呂會(huì)來，溫士旺，李 勇，張?jiān)路?，徐延昭，田子?qiáng)

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外五科，河北 石家莊050091）

食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其5年生存率低于20%［1］，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者遠(yuǎn)期生存的主要原因?；熓峭砥谑彻馨┚C合治療的主要手段之一，食管癌的一線化療以鉑劑、氟尿嘧啶類、紫杉類為主，而一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，二線化療整體效果難以滿意，因此二線治療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［2］。我科采用雷替曲塞單藥二線治療晚期食管癌患者32例，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年12月—2013年6月本院收治的晚期食管癌患者32例，男性23例，女性9例，年齡58～69歲，中位年齡63歲。所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)診斷為鱗癌。18例接受過手術(shù)治療，20例曾接受過放療（12例術(shù)后輔助放療，8例根治性放療），所有患者入組前4周內(nèi)未接受過放化療。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，肝臟轉(zhuǎn)移17例，肺轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移1例，有14例同時(shí)有2個(gè)部位以上的轉(zhuǎn)移，均具有客觀可測(cè)量的病灶作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。18例患者既往采用順鉑／紫杉醇類方案化療，14例采用順鉑／氟尿嘧啶方案化療。所有患者無嚴(yán)重的心肺疾病、糖尿病史，ECOG評(píng)分≤2分，肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能、心電圖基本正常。

1.2 治療方法 32例患者均采用雷替曲塞單藥化療，其中雷替曲塞3mg／m2，加入0.9%氯化鈉100 mL靜脈滴注，15min滴完，第1天，每21d為1個(gè)周期。每次化療前30min行常規(guī)止吐處理，化療期間避免接受冷刺激，注意保暖，并常規(guī)補(bǔ)液、保肝治療，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。如有白細(xì)胞或血小板降低，給予粒細(xì)胞集落刺激因子或白細(xì)胞介素1治療。2周期后復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效，如果病灶縮小或穩(wěn)定則繼續(xù)化療，療程直到病情進(jìn)展，最多化療6周期。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照1998年 WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病 穩(wěn) 定 （stable disease，SD）及 疾 病 進(jìn) 展（progressive disease，PD），總 有 效 率 （repetition rate，RR）=（CR＋PR）例數(shù)／患者總數(shù)，臨床獲益率（progression free survival，PFS）= （CR＋PR＋SD）／患者總數(shù)，至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）為化療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間?；煵涣挤磻?yīng)根據(jù) WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)。≥2周后評(píng)價(jià)療效，達(dá)到CR或PR患者4周后復(fù)查確認(rèn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 32例患者共完成140個(gè)周期的化療，其中2例完成2周期，2例完成3周期，19例完成4周期，9例完成6周期。CR 1例（3.1%），PR 9例（28.1%），SD 8例（25.0%），PD 14例（43.8%），總有效率（CR＋PR）為31.2%，臨床獲益率（CR＋PR＋SD）為56.2%，中位TTP 5.9個(gè)月。2.2 不良反應(yīng) 主要不良為骨髓抑制、乏力、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者。血液毒性主要是白細(xì)胞及血小板的下降，發(fā)生率為25.0%（8／32），應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子及白細(xì)胞介素等對(duì)癥治療后，全部患者均能完成化療。非血液毒性主要包括乏力、消化道反應(yīng)、皮疹及轉(zhuǎn)氨酶異常。消化道反應(yīng)以食欲不振，輕度惡心、嘔吐以及腹瀉為主，發(fā)生率為28.1%（9／32），經(jīng)常規(guī)對(duì)癥治療后均可緩解；18.8%（6／32）的患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶異常，9.4%（3／32）的患者出現(xiàn)皮疹，37.5%（12／32）的患者出現(xiàn)乏力，停藥后自動(dòng)恢復(fù)正常。見表1。

表1 雷替曲塞單藥二線治療晚期食管癌的不良反應(yīng)Table 1 Adverse reactions in raltitrexed as second-line treatment of advanced esophageal cancer（例數(shù)）

3 討 論

對(duì)于晚期食管癌，傳統(tǒng)化療采用順鉑和氟尿嘧啶類藥物為主的聯(lián)合方案治療，在此基礎(chǔ)上，國際推薦了紫衫醇和順鉑聯(lián)合方案。這些方案在晚期食管癌一線治療的RR達(dá)到23%～65%。而一線治療結(jié)束后患者一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，二線治療結(jié)果往往不能令人滿意，患者生活質(zhì)量下降，1年生存率大約為20%［3］。二線化療的目的是延長患者生命，改善其生活質(zhì)量，選擇哪種方案進(jìn)行二線化療目前臨床上尚無定論，國際推薦以單藥化療為主的二線治療。

雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，為喹啉葉酸鹽類似物，在體內(nèi)被細(xì)胞主動(dòng)攝取后很快被葉酸基聚谷氨酸合成酶代謝為一系列多聚谷氨酸類化合物，這些代謝物比雷替曲塞具有更強(qiáng)抑制胸苷酸合成酶作用，從而抑制細(xì)胞DNA合成，其血漿消除半衰期長（50～100h），因此能停留在細(xì)胞內(nèi)長時(shí)間發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，21d只需15min靜脈滴注即可［4-6］。當(dāng)前主要用于治療晚期結(jié)直腸癌［6］。但一些基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)表明其具有更為廣闊的抗腫瘤譜，對(duì)食管癌［7］、胃癌［8］、胸膜間皮瘤［9］等亦均具有較好的抗腫瘤作用。

本研究將雷替曲塞單藥二線應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期食管癌患者，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)雷替曲塞的耐受性和依從性良好，絕大多數(shù)能按計(jì)劃完成化療。療效方面，總有效率（CR＋PR）為31.2%，臨床獲益率（CR＋PR＋SD）為56.2%，等同于雷替曲塞單藥在結(jié)直腸癌二線治療中的療效［10］。由于老年食管癌一般病程較長，病情發(fā)展緩慢，SD的患者也有可能獲得生存獲益。說明雷替曲塞單藥在二線治療晚期食管癌方面有一定效果。

有文獻(xiàn)報(bào)道雷替曲塞在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷及心臟毒性方面等不良反應(yīng)發(fā)生率較低［11］。本研究結(jié)果與其基本一致。本研究結(jié)果顯示雷替曲塞二線治療晚期食管癌的主要不良為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、乏力、轉(zhuǎn)氨酶異常等，但程度較輕，經(jīng)積極對(duì)癥治療或停藥后均得到較好控制，不影響化療藥物的繼續(xù)使用，無治療相關(guān)性死亡患者，也無因毒性反應(yīng)而推遲化療者，具有較好的依從性。分析原因：除該單藥本身不良反應(yīng)較輕微以外，給藥途徑方便、用藥時(shí)間短也是其優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，雷替曲塞單藥二線治療晚期食管癌療效肯定，使用方便，減少了靜脈暴露時(shí)間，諸如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，毒性可以耐受，且住院時(shí)間縮短，更易于患者接受，不失為一種二線治療晚期食管癌安全有效的方案，值得進(jìn)一步的臨床研究和推廣。

［1］ 張思維，張敏，李光琳，等.2003～2007年中國食管癌發(fā)病與死亡分析［J］.中國腫瘤，2012，21（4）：241-247.

［2］ 劉晨暉.晚期食管癌二線化療藥物的研究進(jìn)展［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15（8）：928-930.

［3］ 晉穎，陳勇，劉巍.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌治療研究進(jìn)展［J］.中國腫瘤臨床，2007.34（18）：1072-1075.

［4］ Jarmula A.Antifolate inhibitors of thymidylate synthase as anticancer drugs［J］.Mini Rev Med chem，2010，10：1211-1222.

［5］ Khouri C，Guiu B，Cercueil JP.et al，Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer：a retrmpective study［J］.Anticancer Drugs，2010，21（6）：656-658.

［6］ 王佳蕾，李進(jìn)，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶／亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17（1）：6-11.

［7］ Mackay HJ，McInnes A，Paul J，et al.A phaseⅡ study of epirubicin，cisplatin and raltitrexed combination chemotherapy（ECT）in patients with advanced oesophageal and gastric denocarcinoma［J］.Ann Oncol，2001，12（10）：1407-1410.

［8］ Shen J，Wang H，Wei J，et al.Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer［J］.Int J Cancer，2012，131（6）：938-945.

［9］ Surmont VF，van Meerbeeck JP.Raltitrexed in mesothelioma［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2011，11（10）：1481-490.

［10］ 余嘉文.雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌療效觀察［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（4）：18-19.

［11］ Liu Y，Wu W，Hong W，et al.Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2014，38（2）：219-225.