喬 木，張麗靜，邱銳琴，杜志云，李寶琪，姚文秀

（河北省秦皇島市第一醫(yī)院新生兒科，河北 秦皇島066000）

腸道微生態(tài)系統(tǒng)在維持人體健康中發(fā)揮著重要作用，腸道正常菌群與宿主之間相互依賴，相互制約，共同維持人體腸道的微生態(tài)平衡。新生兒腸道菌群定植是一個復雜的過程，與正常足月兒相比，早產(chǎn)兒胃腸道菌群多態(tài)性更加薄弱，健康菌群定植明顯延遲，導致早產(chǎn)兒致病菌定植增加、免疫功能發(fā)育不健全以及感染增加。本研究從臨床實際工作出發(fā)，對我院住院早產(chǎn)兒早期補充益生菌制劑，觀察其對臨床消化道癥狀改善、調(diào)節(jié)生長發(fā)育及降低院內(nèi)感染的作用，從成本-效益方面綜合入手探討益生菌對早產(chǎn)兒的應用價值，旨在為新生兒科早期預防性應用微生態(tài)制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年7月收入我院新生兒科并具完整病歷資料的住院早產(chǎn)兒為研究對象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患兒家屬均簽屬知情同意書。納入標準：①由本院產(chǎn)科或外院產(chǎn)科出生后未滿3h即轉(zhuǎn)入我院新生兒重癥監(jiān)護病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早產(chǎn)兒；②住院至少7d以上；③胎齡＜37周，體質(zhì)量＜2 500g；④排除嚴重心肺疾病、免疫缺陷、大量應用激素及消化道畸形需長期禁食水者。據(jù)以上標準共納入研究對象150例。其中早破膜63例，妊娠期高血壓疾病63例，其他24例；分娩方式為剖宮產(chǎn)120例，經(jīng)陰道產(chǎn)30例；吸吮方式為自吮120例，鼻飼30例；有靜脈營養(yǎng)33例，無靜脈營養(yǎng)117例；出現(xiàn)黃疸132例，未出現(xiàn)18例。隨機分為治療組75例，男性49例，女性26例，胎齡32～37周，平均（34.27±1.27）周，出生體質(zhì)量1.62～2.50kg，平均（2.06±0.43）kg，開奶時間為生后（6.33±4.13）h，母親年齡25～36歲，平均（30.25±4.88）歲；對照組75例，男性47例，女性28例，胎齡32～37周，平均（34.37±1.42）周，出生體質(zhì)量1.57～2.59kg，平均（2.08±0.50）kg，開奶時間為生后（6.36±3.98）h，母親年齡25～36歲，平均（30.60±4.75）歲。2組胎齡、性別、出生體質(zhì)量、分娩方式、開奶時間、產(chǎn)婦年齡、吸吮方式、早產(chǎn)原因及抗生素應用等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 臨床治療 所有受試對象均按照中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組制定的早產(chǎn)兒管理指南進行管理［1］，根據(jù)原發(fā)病情況進行基礎治療，根據(jù)病情需要選擇性給予靜脈輸注抗生素，有缺氧及呼吸困難患兒給予相應的氧療，如頭罩、經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）及呼吸機輔助通氣，黃疸患兒行藍光照射。2組給予相同品牌低出生體質(zhì)量嬰兒配方奶喂養(yǎng)，早期不能吸吮者給予鼻飼喂養(yǎng)，等吸吮和吞咽反射協(xié)調(diào)后改經(jīng)口喂養(yǎng)。除一般治療外，治療組開奶后即給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（0.5g，3次／d，活菌量約為1.0×107CFU／g），溶于溫開水1mL經(jīng)口或鼻胃管服用，對照組在治療組干預時間點給予等量溫開水。口飼益生菌7d后抽血進行血細菌培養(yǎng)。

1.3 觀察指標 分別記錄2組患兒每次喂奶量、開奶時間和最后全胃腸喂養(yǎng)時間，記錄發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的例數(shù)（出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受時暫停腸道喂養(yǎng)并停止口飼益生菌，再次開奶后同時開始口飼益生菌）。記錄2組患兒住院期間每日大便頻次及性狀，溫鹽水灌腸次數(shù)和腹瀉發(fā)生率以及2組患兒出生體質(zhì)量，每日測體質(zhì)量，計算體質(zhì)量增長速度，記錄體質(zhì)量恢復至出生體質(zhì)量所需時間。記錄2組患兒院內(nèi)感染的發(fā)生率及平均住院時間，運用成本-效益分析法比較2組患兒住院期間的平均費用。

1.4 診斷標準 若出現(xiàn)下列情況之一為喂養(yǎng)不耐受：①胃潴留即胃殘余量≥前次喂養(yǎng)量50%（每3 h）；②頻繁嘔吐（嘔吐≥3次／d）或者腹脹或者兩者皆有；③打亂腸內(nèi)營養(yǎng)計劃包括減少、延遲或停止腸內(nèi)營養(yǎng)）［2］。溫鹽水灌腸次數(shù)：早產(chǎn)兒連續(xù)2d無排便即給予溫鹽水灌腸。院內(nèi)感染參照衛(wèi)生部2001年1月2日頒布的“醫(yī)院感染診斷標準”。成本-效益分析法［3］是比較單個或多個藥物治療方案之間或其他干預所消耗的成本和由此產(chǎn)生的效益的一種方法，要求成本和效益均用貨幣來表示，通常情況下只有效益不低于成本的方案才是可行方案。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組消化道情況比較 治療組喂養(yǎng)不耐受、腹瀉的例數(shù)均明顯少于對照組（P＜0.05）；治療組達全胃喂養(yǎng)時間和溫鹽水灌腸次數(shù)也均明顯少于對照組（P＜0.05）；2組需靜脈營養(yǎng)的例數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 2組生長發(fā)育和院內(nèi)感染情況比較 治療組恢復出生體質(zhì)量時間少于對照組（P＜0.05），體質(zhì)量增長速度快于對照組（P＜0.05）；對照組發(fā)生院內(nèi)感染8例（呼吸機相關性肺炎3例，敗血癥1例，上呼吸道感染1例，鵝口瘡2例，尿路感染1例），治療組發(fā)生院內(nèi)感染2例（呼吸機相關性肺炎1例，上呼吸道感染1例），治療組院感發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 血細菌培養(yǎng)結(jié)果 治療組血細菌培養(yǎng)均未見長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌及嗜熱鏈球菌生長。

2.4 成本-效益分析 2組住院日及費用比較：以對照組患兒住院期間平均住院費用為常規(guī)治療成本，以治療組患兒住院期間平均住院費用為干預成本。常規(guī)治療成本=（10 287.41±5 015.74）元，干預成本=（8 926.29±3 101.93）元，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（0.5g×24片／盒，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司制藥）價格參照我院以24.23元／盒計算。投入成本=住院期間治療組較對照組多支付的雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片費用=24.23／24×3×11.97=36.25元，效益=干預成本較常規(guī)治療成本節(jié)約費用=10 287.41-8 926.29=1 361.12元，效益／投入成本=1 361.12／36.25=37.55∶1。治療組平均住院時間和住院費用少于對照組（P＜0.05）。見表3。

表1 2組消化道情況比較Table 1 Comparison of gastrointestinal function between two groups（n=75）

表2 2組恢復出生體質(zhì)量時間、體質(zhì)量增長速度和院內(nèi)感染率比較Table 2 Comparison of birth body mass recovery time，body mass growth and incidence of hospital infection between two groups（n=75）

表3 2組住院時間和住院費用比較Table 3 Comparison of hospitalization time and costs between two groups（n=75±s）

表3 2組住院時間和住院費用比較Table 3 Comparison of hospitalization time and costs between two groups（n=75±s）

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3 討 論

隨著微生態(tài)學的發(fā)展，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在臨床上的應用日益廣泛。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是在微生態(tài)學理論指導下，調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增進健康的益生菌及其代謝物和生長促進物質(zhì)的制品。益生菌是在改善腸道菌群平衡的基礎上有利于宿主健康的活菌，目前已開始應用于新生兒臨床。新近發(fā)表的多個益生菌在新生兒應用的隨機對照試驗的Meta分析顯示補充益生菌可以預防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生［4-6］，促進全身免疫成熟［7］，降低新生兒病死率［8］，在變應性疾病的預防中亦發(fā)揮一定的作用［9-10］。金雙歧是國內(nèi)主要益生菌制劑之一，為長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片，每片含長雙歧桿菌活菌量不低于0.5×107CFU，保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌均應不低于0.5×106CFU，這3種細菌為健康人腸道正常菌群，經(jīng)口給藥后可以分別定植在腸道的上、中、下部位，上部嗜熱鏈球菌為需氧菌，繁殖速度最快，12h內(nèi)達高峰，中部乳桿菌為兼性厭氧菌，24h進入生長穩(wěn)定期，下部雙歧桿菌為厭氧菌，48h進入生長穩(wěn)定期。這樣就組成了一個在不同條件下都能生長，作用快而持久的聯(lián)合菌群，在整個腸道黏膜表面形成一道生物屏障。

新生兒出生時胃腸道是無菌的，生后數(shù)小時便有細菌從周圍環(huán)境中進入新生兒的胃腸道。早產(chǎn)兒尤其是NICU住院者多因經(jīng)剖官產(chǎn)出生、無法母乳喂養(yǎng)、接受抗生素治療以及受到監(jiān)護單元嚴格限菌環(huán)境等的不利影響，使健康菌群定植明顯延遲，出生后腸道微生態(tài)系統(tǒng)不能正常建立，早產(chǎn)兒腸道定植的細菌種類和數(shù)量與足月兒和成年人明顯不同，其微生態(tài)的改變至2歲時才接近成年人。且因為早產(chǎn)兒腸管約為身長的8倍，腸道黏膜下組織薄弱，表面黏液分泌少，彈力纖維不發(fā)達，肌層薄，導致其消化功能低下、胃腸動力不足，極易發(fā)生便秘及喂養(yǎng)不耐受，延長胃腸外營養(yǎng)時間，增加晚發(fā)型感染和膽汁瘀積的發(fā)生。因此，早產(chǎn)兒的消化道問題一直是新生兒科治療的重點。本研究結(jié)果表明，口服金雙歧可減少早產(chǎn)兒嘔吐、腹脹和胃潴留的消化道癥狀，避免胃腸不耐受的發(fā)生，減少溫鹽水灌腸次數(shù)，縮短恢復至出生時體質(zhì)量的時間及達到全胃腸營養(yǎng)的時間。提示口服金雙歧可以避免早產(chǎn)兒消化道正常細菌定植延遲，改善胃腸動力，促進早產(chǎn)兒胃腸道蠕動，促進早產(chǎn)兒的生長發(fā)育。

早產(chǎn)兒極易感染，且臨床表現(xiàn)不典型，目前尚缺乏及時、特異、敏感的實驗室指標，使得早產(chǎn)兒感染不易早期發(fā)現(xiàn)，病死率高達10%～20%，因此臨床上對于早產(chǎn)兒的治療存在大量預防性應用抗生素以及缺乏明確感染證據(jù)過度應用抗生素的情況。這對于感染性疾病的治療發(fā)揮了一定的積極作用，但由于抗生素的應用破壞了腸道正常菌群及屏障功能，導致院內(nèi)感染的發(fā)生率出現(xiàn)隨抗菌素聯(lián)合應用的種類增多而增加的趨勢，據(jù)統(tǒng)計目前早產(chǎn)兒院內(nèi)感染發(fā)生率約為17%～25%，國內(nèi)外實驗證實，益生菌可通過加強腸內(nèi)細胞連接、增強黏膜抵抗細菌易位及其毒素的屏障功能，修飾宿主對微生物產(chǎn)物的應答，增強免疫球蛋白A的黏膜應答，促進腸內(nèi)營養(yǎng)，抑制病原體的生長，以及對潛在病原體的競爭性排異，從而保護宿主免受胃腸道和尿道等部位的嚴重感染［11-12］。本組研究結(jié)果顯示治療組院內(nèi)感染的發(fā)生率低于對照組，考慮早期應用金雙歧可以恢復或提供腸道發(fā)育成熟及維持穩(wěn)態(tài)所需要的細菌株，建立完整的腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，減少內(nèi)源性感染，從而對預防新生兒院內(nèi)感染起到一定的臨床效果。

成本-效益分析法是通過對衛(wèi)生經(jīng)濟評價方案的全部預期成本和全部預期效益比較來分析和評價方案的可行性，采用貨幣化的方法轉(zhuǎn)化評價方案的投入與產(chǎn)出。當效益大于成本時，方案具有經(jīng)濟性和可行性［13］。在本研究中，以住院期間治療組較對照組多支付的金雙歧藥費為投入成本，治療組較對照組出院時節(jié)省費用為效益，結(jié)果顯示效益成本比率為37.55∶1，尚不包括患兒家長因探視患兒所產(chǎn)生的誤工費、交通費用，以及因減少住院時間、提前出院給患兒其他家庭成員減少的痛苦及無形成本。故微生態(tài)制劑金雙歧早期干預較常規(guī)治療有明確的經(jīng)濟學意義，可減少患兒家長的經(jīng)濟負擔。

益生菌使用的安全性一直是我們所關注的，益生菌使用中最重要的問題之一是感染和菌血癥。對于有先天性免疫缺陷的患兒、器官移植或癌癥患兒益生菌要慎重使用，本研究中所有患兒對口服或鼻飼金雙歧均耐受良好，血細菌培養(yǎng)均未見有益生菌生長。

總之，對早產(chǎn)兒早期給予口服微生態(tài)制劑金雙歧，臨床療效顯著，不但可減少胃腸道反應、避免喂養(yǎng)不耐受、促進早產(chǎn)兒生長發(fā)育，還可以降低院內(nèi)感染發(fā)生，同時還具有較大的經(jīng)濟學意義，可減輕患兒家長的經(jīng)濟負擔和并發(fā)癥發(fā)生率低，無不良反應發(fā)生。金雙歧口感好，臨床依從性好，值得推廣。

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