沈鳴之

（上海理工大學(xué)，上海200093）

0 引言

隨著國內(nèi)制藥行業(yè)的發(fā)展，目前用于生產(chǎn)小容量注射劑的立式洗瓶機（以下簡稱為洗瓶機）已大規(guī)模普及。由于目前國內(nèi)的立式洗瓶機是在德國BOSCH公司與B+S公司的回轉(zhuǎn)式洗瓶機的基礎(chǔ)上改制而成，因此目前除沿用最初的清洗安瓿瓶的工藝流程外，已根據(jù)國內(nèi)情況演變出另兩種清洗流程。清洗工藝流程根據(jù)機型運動方式的不同，應(yīng)用于不同的藥品包材，但國內(nèi)存在因商業(yè)宣傳而誤導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)選型的現(xiàn)象，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)在訂立URS時有些盲目。筆者認為，應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)自身的工藝與產(chǎn)品需求，正確地選擇洗瓶機清洗工藝與所適用的機型。

由于國內(nèi)針對洗瓶機清洗工藝的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范較為零散，本文對應(yīng)需滿足的工藝參數(shù)進行了羅列，并說明了洗瓶機在調(diào)試環(huán)節(jié)中的驗證要點，希望設(shè)備生產(chǎn)廠家在此基礎(chǔ)上，不斷提高自身的企業(yè)規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)。

本文還重點介紹了目前國內(nèi)部分廠家正在積極研發(fā)的硅化工藝裝置，研發(fā)此項目需制造硅化工藝實驗平臺，筆者認為需弄清此工藝中所涉及的相關(guān)參數(shù)后，再制造工業(yè)應(yīng)用級別的硅化工藝裝置。

1 洗瓶機現(xiàn)有清洗工藝流程

1.1 BOSCH清洗工藝流程

BOSCH清洗工藝流程（循環(huán)水—循環(huán)水—潔凈壓縮空氣—注射用水—潔凈壓縮空氣—潔凈壓縮空氣），如圖1所示。

（1）超聲波清洗：藥瓶進入超聲波水池后，利用超聲波空化作用將藥瓶上附著的微粒振松；

（2）循環(huán)水內(nèi)外沖洗：對藥瓶內(nèi)外的附著微粒進行第一次粗洗；

（3）循環(huán)水內(nèi)沖洗：對藥瓶內(nèi)附著微粒進行第二次粗洗；

（4）潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗：吹干上一步殘留在藥瓶內(nèi)的循環(huán)水；

（5）注射用水內(nèi)沖洗：對藥瓶內(nèi)附著微粒進行精洗；

（6）潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗：吹干殘留在藥瓶內(nèi)的注射用水；

（7）潔凈壓縮空氣內(nèi)外沖洗：吹干殘留在藥瓶內(nèi)的注射用水。

1.2 A型清洗工藝流程

經(jīng)過演變后的A型清洗工藝流程（循環(huán)水—潔凈壓縮空氣—降級水—潔凈壓縮空氣—注射用水—潔凈壓縮空氣），如圖2所示。

圖1 BOSCH基本清洗工藝流程

（1）超聲波清洗；

（2）循環(huán)水內(nèi)外沖洗；

（3）潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗；

（4）注射用水降級水內(nèi)沖洗；

（5）潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗；

（6）注射用水內(nèi)沖洗；

（7）潔凈壓縮空氣內(nèi)外沖洗。

圖2 A型清洗工藝流程

1.3 B型清洗工藝流程

另一種演變后的B型清洗工藝流程（循環(huán)水—潔凈壓縮空氣—循環(huán)水—潔凈壓縮空氣—注射用水—潔凈壓縮空氣），如圖3所示。

圖3 B型清洗工藝流程

（1）超聲波清洗；

（2）循環(huán)水內(nèi)外沖洗；

（3）注射用水降級水內(nèi)沖洗；

（4）潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗；

（5）注射用水內(nèi)沖洗；

（6）潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗；

（7）潔凈壓縮空氣內(nèi)外沖洗。

1.4 3種清洗工藝流程的來源、適用范圍與理論依據(jù)

經(jīng)相關(guān)資料研究后發(fā)現(xiàn)，A型清洗工藝流程仿照的是德國B+S公司的FAW1120型回轉(zhuǎn)式洗瓶機（圖4），該機型相較BOSCH連續(xù)運動機型的特點是噴針針架間歇性運動，噴針只需進行上下運動，而無需循環(huán)擺動。

在實際生產(chǎn)中若使用此工藝流程搭配連續(xù)運動機型的傳動結(jié)構(gòu)會遇到兩個問題：其一，會發(fā)現(xiàn)安瓿瓶或小口徑的抗生素瓶清洗完成后，瓶內(nèi)的水殘留量很難達標(biāo)，出現(xiàn)這一問題的原因是噴針針架的連續(xù)運動未給予藥瓶內(nèi)的殘留液體足夠的時間流出，且最后只有一道吹氣迫水工藝，更加劇了這一情況的發(fā)生。其二，針架在高速運動過程中，若注射用水回水盤設(shè)計過小，可能造成注射用水收集過少；若注射用水回水盤設(shè)計過大，則可能造成注射用水降級水的混入。

圖4 FAW1120型回轉(zhuǎn)式洗瓶機

根據(jù)以上分析可以得出：A型清洗工藝流程搭配的洗瓶機機型應(yīng)是間歇運動型，適用于處理口徑較大的抗生素瓶等藥瓶容器。

B型清洗工藝流程是為了解決A型清洗工藝流程搭配連續(xù)運動機型后瓶內(nèi)水殘留量很難達標(biāo)這一問題而改進的。清洗工藝流程的最后兩道工序都改為了對藥瓶進行潔凈壓縮空氣內(nèi)沖洗，增強了吹氣迫水的功效。另一問題的解決辦法是在實際生產(chǎn)過程中降低設(shè)備的速度，從而對針架進行減速，避免清洗介質(zhì)混入注射用水回水盤中。據(jù)此得出：B型清洗工藝流程搭配的洗瓶機機型可以是連續(xù)運動型，適用于處理大多數(shù)的安瓿瓶與抗生素瓶。

研發(fā)與應(yīng)用一個新型的工藝流程，無非是因為先前的工藝流程在某些方面不能滿足現(xiàn)有市場中客戶的需求、行業(yè)規(guī)范與國家標(biāo)準(zhǔn)，或者出于規(guī)避侵犯專利的目的等因素。B+S公司設(shè)計A型清洗工藝流程的目的在于：當(dāng)前市場中連續(xù)運動型洗瓶機不能完全滿足清洗所有規(guī)格尺寸的抗生素瓶的需求。當(dāng)清洗容積超過30mL的抗生素瓶時，既要合理減少清洗藥瓶的時間，增加處理藥瓶的產(chǎn)量，又要保證藥瓶的清洗效果。B+S公司便使用了間歇運動型結(jié)構(gòu)的洗瓶機，保證了足夠的時間用于清洗不同容積大小的藥瓶。另外，使用3種潔凈度逐次增加的清洗介質(zhì)（循環(huán)水、注射用水降級水、注射用水）比使用兩種潔凈度逐次增加的清洗介質(zhì)（循環(huán)水、注射用水）更能保證藥瓶的清洗效果。

2 洗瓶機清洗流程應(yīng)滿足的工藝參數(shù)與驗證

2.1 清洗流程應(yīng)滿足的工藝參數(shù)

2.1.1 洗瓶速度符合產(chǎn)量要求

根據(jù)設(shè)備選型的不同與所清洗的包材規(guī)格尺寸的差異，洗瓶速度有非常大的區(qū)別。因此在驗證洗瓶速度時，應(yīng)先確定以上兩個條件，并以擴大20%的實際產(chǎn)量來選型設(shè)備，以預(yù)留部分產(chǎn)能。

2.1.2 藥瓶破損率

抗生素瓶：清洗機在額定速度運轉(zhuǎn)狀態(tài)下，統(tǒng)計15min內(nèi)的破損瓶總數(shù)與進瓶總數(shù)，按下式計算：

破損率（%）=（破損瓶總數(shù)/進瓶總數(shù)）×100%

安瓿瓶：清洗機負載工作時，隨機連續(xù)統(tǒng)計15min內(nèi)的進瓶總數(shù)和出瓶總數(shù)，按下式計算：破瓶率（%）=［（進瓶數(shù)-出瓶數(shù)）/進瓶數(shù)］×100%

2.1.3 可見異物的檢測

安瓿瓶：按《中華人民共和國藥典》（2010版）二部中附錄ⅨH“可見異物檢查法”進行檢定?？股仄浚涸谇逑礄C出瓶口隨機抽取100個樣瓶，向瓶內(nèi)注入注射用水，按《中華人民共和國藥典》（2005版）二部ⅨH“可見異物檢查法”的燈檢法進行檢測。

2.1.4 不溶性微粒

《中華人民共和國藥典》（2010版）二部附錄ⅨC“不溶性微粒檢查法”；《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》（2010版）第249頁“不溶性微粒檢查法”。

2.1.5 滅菌性試驗

符合《中華人民共和國藥典》（2010版）ⅪJ“微生物限度檢查法”要求，作為清洗挑戰(zhàn)性試驗。

2.1.6 殘留水量的檢測

標(biāo)準(zhǔn)：洗瓶機空瓶內(nèi)不掛水珠。

在此需要說明的是，本節(jié)中2.1.2、2.1.3、2.1.4均摘錄自JBT20092—2007抗生素瓶立式超聲波洗瓶機與JB/T20002.2—2011安瓿超聲波清洗機中的條款。根據(jù)無菌生產(chǎn)工藝的流程，第5項檢測放在藥瓶經(jīng)過滅菌烘箱后比較適宜，并以此作為最終標(biāo)準(zhǔn)。若藥瓶生產(chǎn)廠家條件允許，可提高檢測要求。第6項檢測由于缺少能夠進行定量分析的檢測設(shè)備，目前基本采用的是生產(chǎn)現(xiàn)場目測定性檢測。

2.2 洗瓶機調(diào)試時的驗證要點

在設(shè)備生產(chǎn)廠家中，由于缺少標(biāo)準(zhǔn)化的潔凈廠房與所需檢測儀器，造成不能直接檢測熱原或細菌內(nèi)毒素等物化指標(biāo)。因此，改為檢測設(shè)備所能達到的工藝參數(shù)為主?！吨扑幑に囼炞C實施手冊》所列出的洗瓶機驗證（包括但不限于）的項目是：

2.2.1 清洗時間的確認

基于不同的藥瓶規(guī)格，洗瓶機的清洗時間是不同的。在調(diào)試驗證時，一定要驗證隨機主規(guī)格的藥瓶清洗時間。合理的清洗時間能夠保證藥瓶達到預(yù)期的清洗效果，減少可見異物與不溶性微粒，且瓶內(nèi)沒有殘存水。

2.2.2 空氣壓力和水壓力的確認

空氣壓力和水壓力是保證洗瓶機清洗工藝達到預(yù)期的基本參數(shù)。如果壓力達不到標(biāo)準(zhǔn)，噴射的水流不能有效去除藥瓶內(nèi)的可見異物與不溶性微粒，噴射的氣流不能清除瓶內(nèi)的殘存水。配合PLC控制系統(tǒng)的使用，在空氣壓力和水壓力過低或過高時具有報警、停機等功能。

在此過程中所記錄的流體壓力數(shù)據(jù)可與所模擬的數(shù)據(jù)進行對照，完善模擬參數(shù)接近實驗數(shù)據(jù)，或優(yōu)化管路設(shè)備達到理想模擬狀態(tài)。最終，確認管路系統(tǒng)的實際效果達到設(shè)計要求，完成閉環(huán)驗證。

2.2.3 水溫的確認

由于藥廠自身管路的設(shè)置，不同清洗介質(zhì)的水溫是有所差異的。洗瓶機清洗工藝中所使用的軟管能夠承受的溫度不超過80℃，針對溫度過高的注射用水與純化水，藥廠需配備降溫設(shè)備。洗瓶機水槽內(nèi)水溫應(yīng)控制在50～60℃，這一要求針對的是洗瓶機中的循環(huán)水，此水溫可有效配合超聲波的空化效應(yīng)。在調(diào)試階段對水溫的驗證確認，其實質(zhì)是查看在此水溫下，設(shè)備的運行情況，所用零件材質(zhì)是否達到要求，調(diào)節(jié)水溫的控制系統(tǒng)是否運行正常具有報警、停機等功能。

2.2.4 循環(huán)次數(shù)

這里的循環(huán)次數(shù)是指清洗工藝所用到的清洗介質(zhì)與清洗流程是否符合藥廠生產(chǎn)商在URS（用戶需求說明）中提到的要求。

2.2.5 可見異物、不溶性微粒、熱原或細菌內(nèi)毒素的確認

目前，對可見異物、不溶性微粒的檢測，設(shè)備生產(chǎn)廠家使用人眼目測居多。由于缺少標(biāo)準(zhǔn)化的潔凈廠房與所需檢測儀器，即使檢測了這些物化指標(biāo)，也僅能將此類數(shù)據(jù)作為參考。當(dāng)設(shè)備放入藥廠生產(chǎn)商的標(biāo)準(zhǔn)化潔凈廠房后，經(jīng)過消毒除菌，需再次驗證。

3 卡式瓶的硅化

3.1 卡式瓶的硅化站系統(tǒng)

近年來一種新型的包材卡式瓶（筆式注射器用硼硅玻璃套管）在高附加值的藥品領(lǐng)域被用來替代安瓿用作藥液包材。

安瓿瓶清洗工藝流程與卡式瓶清洗工藝流程的區(qū)別在于卡式瓶需使用醫(yī)用硅油對內(nèi)壁做硅化處理，目的是使后續(xù)壓入瓶內(nèi)的膠塞具有良好的滑動性。工業(yè)生產(chǎn)型硅化站（圖5）在立式洗瓶機的模塊化設(shè)計中屬附加裝置，是近期國內(nèi)立式洗瓶機生產(chǎn)廠家更新洗瓶機清洗工藝的一大重點項目。

考慮到目前國內(nèi)的機械制造水平，硅化站系統(tǒng)搭配的洗瓶機機型必須是間歇運動型，藥瓶在硅化工位靜止不動，噴射針架只做上下運動，不跟隨擺動，只有這樣才能保證噴射效果的穩(wěn)定。

目前，已有國外針對卡式瓶硅化工藝的研究，其方式是搭建實驗平臺（圖6）進行比較性實驗，而后選取最好的參數(shù)用于工業(yè)化生產(chǎn)，因此實驗平臺的搭建至關(guān)重要。反觀國內(nèi)主要以整機搭建完成后調(diào)試為主，這一情況必然導(dǎo)致在調(diào)試過程中，針對每一臺機器反復(fù)地摸索實驗參數(shù)，而不是在實驗平臺中搞清這些參數(shù)并根據(jù)卡式瓶規(guī)格的不同將工藝參數(shù)設(shè)置在控制模塊中。

圖5 工業(yè)生產(chǎn)型硅化站

圖6 硅化站實驗平臺

表1 國外硅化站實驗平臺的系統(tǒng)組成

表2 硅化站所涉及的實驗參數(shù)

下面將介紹國外硅化站實驗平臺的系統(tǒng)組成與需要注意的工藝參數(shù)。

國外硅化站實驗平臺的系統(tǒng)組成如表1所示，硅化站所涉及的實驗參數(shù)如表2所示。

值得注意的一點是，在實驗中發(fā)現(xiàn)提高硅油的溫度、減少硅油的使用量后，依然能夠保證硅油涂層的均勻性，這一特點在工業(yè)生產(chǎn)中十分重要。硅油涂層不均勻如圖7所示，硅油涂層均勻如圖8所示。

圖7 硅油涂層不均勻

圖8 硅油涂層均勻

3.2 卡式瓶硅化效果的驗證

當(dāng)完成卡式瓶硅化后，怎樣證明其工藝的有效性將是考驗設(shè)備制造廠商的一大難點。由于國內(nèi)設(shè)備廠商主要關(guān)注整機的制造，而較少顧忌工藝的驗證，因此，很少使用實驗數(shù)據(jù)來證明工藝的有效性，在與國外同類設(shè)備廠商投標(biāo)競爭時便處于下風(fēng)。

卡式瓶的硅化工藝就是一個典型例子?？ㄊ狡康墓杌に囍饕菫榱嗽黾幽z塞在瓶內(nèi)的滑動性，驗證滑動性就等同于驗證硅化工藝。其具體方式是設(shè)計一套推送膠塞進入卡式瓶內(nèi)的力學(xué)測試裝置，該裝置可逐步提高推力，當(dāng)膠塞被推動時便不再施力，所得數(shù)據(jù)自動記錄為“推力-位移”圖。得到一系列圖表后，通過與人工推送同批次實驗品中膠塞的力值比較或是觸覺比較，最終選擇合適的實驗批次并確定工藝參數(shù)，至此才算完成卡式瓶硅化工藝的開發(fā)與驗證。

4 結(jié)語

本文首先總結(jié)了目前國內(nèi)立式洗瓶機清洗工藝的現(xiàn)狀，分析比較了兩種應(yīng)用較廣的清洗工藝流程，明確提出了正確選擇洗瓶機清洗工藝與所適用的機型可以保證藥瓶的潔凈度與清洗效果，尤其對于藥品生產(chǎn)廠家在進行GMP認證時十分重要。

其次，對在設(shè)計環(huán)節(jié)工程師應(yīng)遵守的基本國家標(biāo)準(zhǔn)與行業(yè)規(guī)范中的條款進行了羅列，并介紹了設(shè)備調(diào)試環(huán)節(jié)的驗證要點，把這些運用到實際生產(chǎn)中后，所獲得的測試驗證數(shù)據(jù)將幫助藥機設(shè)備生產(chǎn)廠檢驗設(shè)備功能，制定企業(yè)自身的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。

最后，介紹了未來洗瓶機清洗工藝所涉及到的硅化工藝裝置，目前國內(nèi)部分廠家正在積極研發(fā)，需要注意的是此裝置涉及了機械零件、電氣部件、軟件控制系統(tǒng)與硬件的集成，涉及面較廣，且相關(guān)技術(shù)公開較少。若研發(fā)此項目需制造硅化工藝實驗平臺，弄清此工藝中所涉及的相關(guān)參數(shù)后，再制造工業(yè)應(yīng)用級別的硅化工藝裝置。

[1]JB/T20092—2007 抗生素瓶立式超聲波清洗機[S].

[2]JB/T20002.2—2011 安瓿超聲波清洗機[S].

[3]何國強.制藥工藝驗證實施手冊[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012.

[4]Edwin Chan,Aaron Hubbard,Samir Sane,et al.Syringe Siliconization Process Investigation and Optimization[J].PDA J Pharm Sci Tech,2012（66）.