方鳳凱，湯 華，劉寶姝，莊春林，孫 鵬，張 文（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院海洋藥物研究中心，上海200433）

中國南海群海綿Agelasmauritiana的化學(xué)成分研究

方鳳凱，湯 華，劉寶姝，莊春林，孫 鵬，張 文（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院海洋藥物研究中心，上海200433）

目的對采自南中國海海域的群海綿（Agelasmauritiana）的化學(xué)成分進(jìn)行研究。方法采用硅膠色譜柱、Sephadex LH-20凝膠色譜柱、高效液相色譜等色譜方法，對Agelasmauritiana正丁醇萃取物進(jìn)行分離純化；應(yīng)用現(xiàn)代波譜技術(shù)對化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定；用M TT法對化合物進(jìn)行體外人肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞生長抑制活性測試。結(jié)果共分離得到8個化合物，分別鑒定為：agelasine A（1）、agelasine B（2）、epi-agelasine C（3）、（-）agelasine D（4）、agelasine E（5）、agelasine F（6）、（-）ageloxime D（7）、aurantiamide acetate（8）。體外活性篩選中，這些化合物對A549顯示出不同程度的生長抑制活性，化合物1～3的活性與陽性對照阿霉素相近。結(jié)論化合物1、2、4、5、6、8為首次從該種海綿中分離得到。首次選用A549對化合物1～7的活性進(jìn)行評價，化合物2、3的顯著生長抑制活性為進(jìn)一步深入研究提供了依據(jù)。

群海綿；二萜生物堿；aurantiamide acetate；結(jié)構(gòu)鑒定；腫瘤生長抑制活性

群海綿屬（Agelas）海綿為尋常海綿綱（Demospoginae）、群海綿目（Agelasida）、群綿科（Agelasidae）動物，主要分布在西印度洋、太平洋熱帶及亞熱帶水域，約有12種已經(jīng)得到明確分類學(xué)鑒定［1］。其次生代謝產(chǎn)物主要分為3大類：溴吡咯生物堿、萜類生物堿以及鞘糖脂類［1-4］，體外生物學(xué)活性測試中主要表現(xiàn)為抗污損、抗微生物、細(xì)胞毒性以及抑制Na＋，K＋-ATPase酶促反應(yīng)等活性［5-11］。

群海綿（Agelasmauritiana）的化學(xué)成分研究起始于20世紀(jì)70年代，代謝產(chǎn)物主要包括二萜類生物堿、溴吡咯類生物堿、類胡蘿卜素等，這些化合物在體外篩選中表現(xiàn)出抗污損、細(xì)胞毒性及抗微生物等活性［1，5，7，9］。本研究采用體外細(xì)胞毒活性追蹤分離方法，對采自中國西沙群海綿A.mauritiana的正丁醇萃取部分的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，分離得到8個化合物，包括7個二萜生物堿（1～7）及一個二肽化合物aurantiamide acetate（8）；并運用核磁共振、質(zhì)譜等現(xiàn)代波譜技術(shù)結(jié)合文獻(xiàn)報道對這些化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定（圖1）。

1 材料和方法

1.1樣品 實驗樣品于2011年8月采自我國南海海域，立即冷凍備用。樣本由中國科學(xué)院李錦和研究員鑒定為Agelasmauritiana，樣本保存在第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院海洋藥物研究中心（編號LG-1）。

圖1 化合物1～8的結(jié)構(gòu)圖

1.2儀器與試劑 Bruker Varian Inova-600核磁共振儀（德國布魯克儀器有限公司）；Thermo LCQ Ion trap質(zhì)譜儀（美國賽默飛世爾科技公司）；XT5顯微熔點測定儀（北京科儀電光儀器廠）；SGW-1自動旋光儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Agilent 1200高效液相色譜儀［RID檢測器，XDB-C18柱（250 mm×30 mm，5μm）］；Agilent 1100高效液相色譜儀［RID檢測器；YMC Park-C18柱；（250 mm× 10mm，5μm）］（美國安捷倫科技有限公司）；Sephadex LH-20凝膠由Amersham Pharmacia Biotech生產(chǎn)；TLC薄層板和柱色譜硅膠均由煙臺黃務(wù)硅膠開發(fā)實驗廠提供；開放柱色譜所用的溶劑為分析純；高效液相色譜（HPLC）所用的試劑為色譜純，均由國藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司生產(chǎn)。

1.3化合物的提取分離 樣品濕重質(zhì)量約為712.2 g，粉碎，丙酮超聲提取8次（2 L／次，30 min），合并丙酮提取液，減壓濃縮得粗浸膏13.2 g，用1.5 L的蒸餾水混懸，用乙醚萃取5次（1.5 L／次），減壓濃縮得乙醚浸膏2.1 g。剩余部分用正丁醇萃取5次（1 L／次），減壓濃縮得正丁醇浸膏4.7 g。正丁醇浸膏經(jīng)大孔吸附樹脂梯度洗脫（水∶乙醇＝100∶0至純乙醇）分成9個部分（Fr.1～Fr.9）。Fr.5部分（700 mg）經(jīng)Sephadex LH-20凝膠色譜柱（CH2Cl2∶MeOH＝1∶1）、反相硅膠色譜柱（C18鍵和硅膠，MeOH∶H2 O＝75∶25）、反相高效液相色譜（XDB-C18柱，流動相：35%乙腈-水，流速：18 m l／m in，柱溫：35℃）純化，得到化合物1（19.5 mg，4.3 min）、化合物2（30.5 mg，18.0 min）、化合物3（8.8 mg，20.6 min）、化合物4（18.5 mg，19.3 m in）、化合物5（5.1 mg，23.7 min）、化合物6（5.4 mg，22.5 min）、化合物7（2.0mg，26.3 min），F(xiàn)r.7部分經(jīng)Sephadex LH-20凝膠色譜柱（CH2 Cl2∶MeOH＝2∶1）、正相硅膠色譜柱（400～600目硅膠，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2）、反相高效液相色譜（YMC Park-C18柱，流動相：75%甲醇-水，流速：1.5 m l／min，柱溫：35℃）純化得到化合物8（5.1 mg，23.7 min）。

2 化合物鑒定

2.1化合物1 棕黃色無定形粉末（CHCl3），mp 168.7～176.8℃；［α］20D＝－35.2°（c 0.98，CHCl3）；ESI-MS（m／z）：422.33［M］＋；1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）：10.44（s，1H），8.44（s，1H），7.15（brs，2H），5.57（brs，J＝5.22 Hz，2H），5.41（brs，J＝5.58 Hz，2H），5.14（brs，1H），4.05（s，3H），0.85～2.00（m，14H），1.84（brs，3H），1.56（s，3H），0.96（s，3H），0.75（d，J＝6.7 Hz，3H），0.68（s，3H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3，δ）；17.45（C-1），24.36（C-2），120.30（C-3），144.37（C-4），40.95（C-5），36.24（C-6），27.38（C-7），36.20（C-8），38.11（C-9），46.35（C-10），33.53（C-11），36.72（C-12），147.73（C-13），115.61（C-14），48.63（C-15），19.86（4-CH3），33.07（5-CH3），16.00（8-CH3），17.92（9-CH3），17.27（13-CH3），156.02（C-2′），149.49（C-4′），109.83（C-5′），152.88（C-6′），141.61（C-8′），31.94（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［8］報道的agelasine A一致，確定化合物1為agelasine A。

2.2化合物2 白色無定形粉末（CHCl3），mp 183.8～184.7℃；［α］20D＝－17.1°（c 1.0，

CH3OH）；ESI-MS（m／z）：422.41［M］＋；1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）：10.96（s，1H），8.50（s，1H），6.87（brs，2H），5.73（brs，2H），5.42（brs，1H），5.17（brs，1H），4.09（s，1H），1.14～2.02（m，15H），1.87（s，3H），1.57（s，3H），0.98（s，3H），0.77（s，3H），0.71（s，3H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3，δ）：18.57（C-1），27.13（C-2），120.58（C-3），144.76（C-4），38.41（C-5），37.02（C-6），27.67（C-7），35.52（C-8），38.94（C-9），46.66（C-10），33.36（C-11），36.55（C-12），149.82（C-13），116.12（C-14），49.13（C-15），17.89（4-CH3），20.15（5-CH3），18.57（8-CH3），18.21（9-CH3），16.29（13-CH3），156.22（C-2′），152.53（C-4′），110.22（C-5′），147.95（C-6′），142.51（C-8′），32.35（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［8］報道的agelasine B一致，確定化合物2為agelasine B。

2.3化合物3 白色無定形粉末（CHCl3），mp 123.1～125.3℃；［α］20D＝＋31.06°（c 0.29，CHCl3）；ESI-MS（m／z）：422.40［M］＋；1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）：10.85（s，1H），8.59（s，1H），6.75（brs，2H），5.64（brd，J＝6.60 Hz，2H），5.38（brt，J＝6.66 Hz，1H），5.31（brs，1H），4.07（s，3H），0.77～2.08（m，13H），2.00（s，3H），1.83（s，3H），0.97（s，3H），0.83（s，3H），0.82（brd，J＝3.48 Hz，3H）；13C NMR（150MHz，CDCl3，δ）：116.24（C-1），23.42（C-2），31.51（C-3），31.47（C-4），43.94（C-5），30.28（C-6），31.28（C-7），43.94（C-8），42.30（C-9），145.70（C-10），29.59（C-11），34.18（C-12），148.22（C-13），115.94（C-14），48.87（C-15），28.04（4α-CH3），27.95（4β-CH3），14.66（8-CH3），23.25（9-CH3），16.61（13-CH3），156.37（C-2′），148.22（C-4′），110.15（C-5′），152.55（C-6′），117.70（C-8′），32.13（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［8，9］報道的epi-agelasine C一致，確定化合物3為epi-agelasine C。

2.4化合物4 白色無定形粉末（CHCl3），mp 188.3～190.2℃；［α］20D＝－12.3°（c 1.0，

CH3 OH）；ESI-MS（m／z）：422.44［M］＋；1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）：10.36（s，1H），8.40（s，1H），7.08（brs，2H），5.56（brd，J＝6.48 Hz，2H），5.40（brt，J＝6.48 Hz，1H），4.78（brs，1H），4.43（s，1H），4.06（s，3H），1.86（s，3H），0.69～2.34（m，16H），0.85（s，3H），0.78（s，3H），0.63（s，3H）；13C NMR（150MHz，CDCl3，δ）：38.53（C-1），19.59（C-2），42.36（C-3），39.92（C-4），56.53（C-5），24.64（C-6），38.53（C-7），148.59（C-8），55.75（C-9），33.80（C-10），39.37（C-11），21.79（C-12），147.44（C-13），116.13（C-14），48.79（C-15），21.80（4α-CH3），33.80（4β-CH3），106.60（8-＝CH2），14.72（10-CH3），17.51（13-CH3），156.16（C-2′），149.79（C-4′），110.09（C-5′），151.95（C-6′），116.13（C-8′），32.28（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［8，10］報道的（-）agelasine D一致，確定化合物4為（-）agelasine D。

2.5化合物5 棕黃色無定形粉末（CHCl3），mp 168～172.3℃；［α］20D＝－16.88°（c 0.33，CHCl3）；ESI-MS（m／z）：422.47［M］＋：1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）：10.12（s，1H），8.53（s，1H），6.72（brs，2H），5.43（brd，J＝5.58 Hz，2H），5.07（brs，1H），4.75（brs，1H），4.53（s，1H），4.07（s，3H），0.67～2.17（m，15H），2.12（s，3H），1.59（s，3H），0.90（s，3H），0.86（s，3H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3，δ）：38.35（C-1），23.72（C-2），36.31（C-3），34.90（C-4），53.70（C-5），149.40（C-6），24.84（C-7），32.20（C-8），136.94（C-9），122.58（C-10），26.34（C-11），39.56（C-12），147.73（C-13），115.63（C-14），48.45（C-15），26.06（4α-CH3），28.43（4β-CH3），108.90（6-＝CH2），15.87（9-CH3），17.01（13-CH3），156.27（C-2′），149.40（C-4′），109.03（C-5′），152.47（C-6′），139.70（C-8′），31.98（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［8，11］報道的agelasine E一致，確定化合物5為agelasine E。

2.6化合物6 棕黃色無定形粉末（CHCl3），mp 117.5～120.3℃；［α］20D＝－6.7°（c 2.0，CHCl3）；ESI-MS（m／z）：422.49［M］＋：1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）：10.59（s，1H），8.48（s，1H），6.87（brs，2H），5.63（brd，J＝5.40 Hz，2H），5.45（brs，1H），5.41（brs，1H），5.01（s，1H），4.06（s，3H），0.90～2.00（m，13H），1.86（s，3H），1.59（s，3H），1.56（s，3H），0.85（d，J＝6.42 Hz，3H），0.84（s，3H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3，δ）：25.53（C-1），27.04（C-2），122.42（C-3），139.59（C-4），40.39（C-5），33.22（C-6），34.26（C-7），35.19（C-8），137.15（C-9），124.07（C-10），26.14（C-11），38.30（C-12），146.90（C-13），115.87（C-14），48.65（C-15），19.20（4-CH3），15.86（5-CH3），21.05（6-CH3），16.28（9-CH3），17.36（13-CH3），156.18（C-2′），149.63（C-4′），110.00（C-5′），152.48（C-6′），141.75（C-8′），31.98（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［8，11］報道的agelasine F一致，確定化合物6為agelasine F。

2.7化合物7 棕黃色無定形粉末（CH3 OH），mp 99.5～100.8℃：［α］20D＝－7.029°（c 0.84，CHCl3）；ESI-MS（m／z）：440.60［M＋H］＋：1H NMR（600 MHz，CH3 OD，δ）：8.06（s，1H），7.96（s，1H），5.30（brt，J＝6.58 Hz，2H），4.98（brd，J＝4.68 Hz，1H），4.49（brs，1H），4.25（brs，1H），4.18（brs，1H），2.92（s，3H），0.81～2.10（m，16H），1.60（s，3H），1.53（s，3H），1.04（s，3H），0.75（d，J＝2.82 Hz，3H）；13C NMR（150 MHz，CH3 OD，δ）：40.70（C-1），19.33（C-2），43.31（C-3），40.70（C-4），56.79（C-5），25.60（C-6），39.41（C-7），149.78（C-8），57.69（C-9），34.49（C-10），40.60（C-11），25.60（C-12），146.90（C-13），145.40／144.90（C-14），45.90／41.57（C-15），16.28／16.08（13-CH3），106.92（8-＝CH2），34.07（4α-CH3），20.41（4β-CH3），15.05（10-CH3），157.67／157.32（C-2′），161.48／160.59（C-4′），99.17／97.18（C-5′），161.99／159.65（C-6′），165.91／166.51（C-8′），28.21（9′-NCH3）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［10］報道的（-）ageloxime D一致，確定化合物7為（-）ageloxime D。

2.8化合物8 白色無定形粉末（CHCl3），mp 178.3～179.4℃；［α］20D＝－44.08°（c 0.56，CHCl3）；ESI-MS（m／z）：445.35［M＋H］＋；1H NMR（600 MHz，CDCl3，δ）；7.03～7.72（m，15H，A r-H），6.82（d，J＝8.12 Hz，1H），6.09（d，J＝8.45 Hz，1H），4.77（m，1H），4.32（m，1H），3.93（dd，J＝11.12 Hz，4.37 Hz，1H），3.82（dd，J＝11.06 Hz，4.37 Hz，1H），3.21（dd，J＝13.68 Hz，6.82 Hz，1H），3.06（dd，J＝13.72 Hz，8.34 Hz，1H），2.75（m，2H），2.02（s，3H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3，δ）：20.93（C-1），170.92（C-2），64.73（C-3），49.59（C-4），170.44（C-6），55.11（C-7），167.27（C-9），38.56（C-10），37.57（C-11），133.79（C-1′），124.19（C-2′，6′），128.76（C-3′，5′，3?，5?），132.0（C-4′），136.75（C-1″），128.87（C-2″，6″），129.43（C-3″，5″），127.26（C-4″），136.85（C-1?），129.26（C-2?，6?），126.87（C-4?）。MS、1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［12，13］報道的一致，確定化合物8為aurantiamide acetate。

3 細(xì)胞毒性實驗

實驗選擇人肺癌細(xì)胞株A549作為測試細(xì)胞株，采用四氮唑鹽還原法（M TT法）進(jìn)行活性檢測，以阿霉素作為陽性對照藥物［14］。受試化合物對A549細(xì)胞生長抑制活性見表1。

表1 化合物1～8對A549細(xì)胞株的生長抑制活性

4 討論

從群海綿中共分離得到兩類化合物，包括7個二萜生物堿（1～7）及一個二肽aurantiam ide acetate（8）。除化合物3和7以外，其余化合物均為首次從該種海綿中分離得到。二肽aurantiamide acetate（8）曾從多種中草藥植物中分離得到，在海綿中，僅在Sigmadocia cym iform ls Esper中曾有報道［12，13，15］。本次報道是第二次從海綿中發(fā)現(xiàn)該化合物。有意思的是化合物（-）ageloxime D（7）在氘代甲醇中由于次黃嘌呤上肟基與鄰位氮原子間質(zhì)子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)互變，導(dǎo)致其13C NMR譜圖中部分碳信號會裂分成兩組不同的信號［16］。

在體外細(xì)胞毒性測試中，這些化合物對人肺腺癌細(xì)胞株A549顯示出不同程度的生長抑制活性，化合物2、3的活性與陽性對照阿霉素相近（表1）。這是首次選用A549細(xì)胞株對化合物1～7進(jìn)行生物活性測試。這些化合物對腫瘤細(xì)胞株A549顯著的生長抑制活性為其進(jìn)一步深入研究提供了依據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】

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Study on chem ical constitunts of sponge Agelasmauritiana from the South China Sea

FANG Fengkai，TANG Hua，LIU Baoshu，ZHUANG Chunlin，SUN Peng，ZHANG Wen（Research Center for Marine Drugs，School of Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China）

ObjectiveTo investigate the chem ical constituents of marine sponge Agelasmauritiana collected from the South China Sea.MethodsThe n-butanol extract ofmarine sponge Agelasmauritiana was separated and purified by repeated column chromatography on silica gel，Sephadex LH-20，and reversed-phase high-performance liquid chromatography（RPHPLC）.The chemical structures of those obtained compoundswere determined on the basis of spectroscopic analysis and comparison with reported data.The tumor cell grow th inhibitory activity of these compounds towards human lung carcinoma cells A549 was tested.ResultsEight compounds were isolated，including agelasine A（1），agelasine B（2），epi-agelasine C（3），（-）agelasine D（4），agelasine E（5），agelasine F（6），（-）ageloxime D（7）and aurantiam ide acetate（8）.These compounds displayed different level of tumor cell grow th inhibitory activity towards cell A 549 in vitro.Compounds1-3 showed significantactivity towards cell A 549，being similar to thatof the positive controlof adriamycin.ConclusionCompounds1，2，4，5，6，8 were isolated for the first time from the sponge Agelasmauritiana.Cell A549 was selected for the first time for the activity evaluation of compounds 1～7.Significant inhibition activity of compounds 2、3may hold as a basis for further research.

Agelasmauritiana；diterpene alkaloid；aurantiamide acetate；structure identification；tumor cell grow th inhibitory activity

R284

A

1006-0111（2015）03-0242-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.013

2015-03-05

2015-04-16

［本文編輯］ 顧文華

科技部863項目（2013AA092902），科技部國際合作項目（2014DFG32640），上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計劃（XBR2013111），上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計劃（15XD1504600）

方鳳凱，碩士研究生.Tel：（021）81871259；E-mail：longineslovers＠163.com

張 文，博士，教授，博士生導(dǎo)師.研究方向：海洋活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)及關(guān)鍵技術(shù)研究.Tel：（021）81871257；E-mail：w enzhang1968＠163.com