谷志華，王 力，李 偉，杜占源

（石家莊國康中醫(yī)風(fēng)濕骨病醫(yī)院風(fēng)濕骨病科，河北 石家莊050071）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種高度致殘的免疫系統(tǒng)疾病，病理表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。膝關(guān)節(jié)是全身關(guān)節(jié)中滑膜最大的關(guān)節(jié)，故滑膜炎以膝關(guān)節(jié)多見。近年來廣泛應(yīng)用甲氨蝶呤關(guān)節(jié)腔注射，對于改善RA疼痛、抑制滑膜腫脹取得了成功經(jīng)驗，但對軟骨損傷的保護，尚不理想。我們以甲氨蝶呤聯(lián)合5%甘露醇亞甲藍注射液關(guān)節(jié)腔沖洗術(shù)治療RA，對RA的癥狀、體征和實驗室炎性指標的改善，取得了滿意療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月—2013年10月本院收治的RA患者52例，診斷均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年RA分類標準。隨機分為治療組27例，男性13例，女性14例，年齡22～65歲，平均（48.0±8.2）歲，病程2～15年，其中2～9年16例，10～15年11例。對照組25例，男性10例，女性15例，年齡24～63歲，平均（44.0±10.1）歲，病程2～15年，其中2～9年15例，10～15年10例。2組患者在性別、年齡、影像學(xué)表現(xiàn)、膝關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）升高、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準為年齡18～65歲，男女不限；在入選前4周患者未服過除氨甲喋呤以外的其他抗風(fēng)濕性藥物（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）；服用糖皮質(zhì)激素（相當于潑尼松的劑量）必須穩(wěn)定在10mg／d或至少4周未服用，服用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的劑量至少穩(wěn)定4周或至少已于1周未服用；篩選時疾病處于活動期，需同時滿足以下4條，即隨訪當日晨僵持續(xù)時間60min，≥3個關(guān)節(jié)腫脹，≥8個關(guān)節(jié)觸痛，ESR≥28mm／1h或CRP）≥正常上限的1.5倍。排除標準為殘疾、臥床、依靠輪椅等生活不能自理者；患者全身性炎癥疾病患者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等其他風(fēng)濕性疾病；曾有或現(xiàn)患惡性腫瘤；有慢性感染病史、近2個月有嚴重感染病史或近6個月內(nèi)有過機會感染；當前患有活動性肝炎或有丙型肝炎病史者；人類免疫缺陷疾病及病毒感染者；有淋巴瘤等淋巴增殖性疾病病史者；有多發(fā)性硬化或其他中樞性脫髓鞘疾病者；曾有或現(xiàn)患充血性心力衰竭者；有嚴重、進行性、未控制的肝、腎、血液、胃腸道、內(nèi)分泌、心、肺、神經(jīng)和腦等疾??；結(jié)核純蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）皮試陽性和（或）胸部X線片顯示肺部有感染征象或與結(jié)核病患者有密切接觸者；篩選前4周內(nèi)使用過肌內(nèi)注射或靜脈滴注皮質(zhì)激素；近期應(yīng)用過生物制劑者。所有患者均自愿參與實驗并簽署知情同意書。

1.3 輔助檢查 2組分別用X線攝片檢查關(guān)節(jié)腔隙；彩色B型超聲波檢查［1］膝關(guān)節(jié)積液和滑膜增厚情況；同時檢測CRP、ESR、類風(fēng)濕因子、血清抗鏈O、尿酸，并進行關(guān)節(jié)液的細菌培養(yǎng)。

1.4 治療方法

1.4.1 治療組 患膝行局麻下行雙膝關(guān)節(jié)腔沖洗術(shù)，患者取仰臥位，下肢自然放松，常規(guī)碘伏術(shù)區(qū)皮膚消毒，鋪無菌巾，暴露膝關(guān)節(jié)，2%鹽酸利多卡因注射液100mg＋生理鹽水5mL，取髕骨內(nèi)外上角外上2cm作為穿刺點，行局部浸潤麻醉。選擇髕骨內(nèi)側(cè)穿刺點，局麻后用18號穿刺針刺入關(guān)節(jié)腔，待有落空感后即到位，拔出內(nèi)芯，見有關(guān)節(jié)液流出，接通輸血器管，沖洗液為5%甘露醇亞甲藍注射液4 000mL，流量應(yīng)在60mL／min，任由5%甘露醇注射液充盈被沖洗的關(guān)節(jié)腔，待關(guān)節(jié)腔充盈后，選擇外側(cè)定點處，依前法置入另一穿刺針，見有液體流出即進入關(guān)節(jié)腔，即刻接通另一輸血器管引流。引流成功后，可見絮狀物或小顆粒狀液體流出，起初較黏稠，色黃或色紅，稍后流出液即清亮，將4 000mL液體沖洗完畢后，擠出關(guān)節(jié)腔內(nèi)殘留積液，拔出外側(cè)穿刺針，將注射用甲氨蝶呤15mg從內(nèi)側(cè)穿刺針注射入關(guān)節(jié)腔［2］，并拔出內(nèi)側(cè)穿刺針。75%酒精棉球覆蓋針孔，無菌紗布外敷，彈力繃帶加壓包扎。術(shù)畢限制活動6h。每周沖洗1次，連續(xù)治療3周。

1.4.2 對照組 不應(yīng)用關(guān)節(jié)腔沖洗術(shù)，僅將注射用甲氨蝶呤15mg從內(nèi)側(cè)穿刺針注射入關(guān)節(jié)腔，操作方法同上。每周注射1次，連續(xù)治療3周。

1.5 療效標準［3］治愈，膝關(guān)節(jié)腫脹及疼痛消失，行立無妨礙，連續(xù)6個月無復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)，膝關(guān)節(jié)疼痛消失，腫脹減輕，浮髕試驗陰性，行立基本正常，6個月以內(nèi)腫脹（浮髕試驗陽性）再度出現(xiàn)1次，但無疼痛，行立狀況比治療前好轉(zhuǎn)，經(jīng)原發(fā)治療后腫脹消失；無效，腫脹疼痛依然，行立狀況無變化，或雖經(jīng)治療有效，但隨訪觀察中病情反復(fù)，關(guān)節(jié)腫脹出現(xiàn)。2組均于第3周術(shù)后連續(xù)跟蹤隨訪12周。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用PEMS 3.1統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Uc＝3.674，P＜0.01），見表1。

表1 2組臨床療效比較 （例數(shù)，%）

3 討 論

RA是以全身對稱性多關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主的自身免疫性疾病。膝關(guān)節(jié)是RA最常累計的大關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)的病變會明顯影響患者的生活、生存質(zhì)量。RA的病變特點為滑膜炎，以及由此造成的關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。RA的主要病理改變?yōu)榛ぱ?，表現(xiàn)為滑膜增生和炎性細胞浸潤。RA的滑膜改變可分為炎癥期、血管翳形成期和纖維化期。血管翳形成是RA滑膜的重要病理特征，在RA軟骨和骨破壞過程中發(fā)揮重要作用。

甘露醇注射液是高滲制劑（脫水劑），通過高滲性脫水產(chǎn)生直接的藥理作用，減輕組織水腫，但較大濃度的甘露醇注射液外滲可致組織水腫、皮膚壞死等不良反應(yīng)［4］，故應(yīng)用生理鹽水稀釋后的5%甘露醇注射液沖洗關(guān)節(jié)腔，5%甘露醇對關(guān)節(jié)軟骨具有保護作用［5］，可以防止蛋白多糖的丟失。可有效、迅速減輕組織水腫，減輕關(guān)節(jié)腔內(nèi)的壓力，有利于改善局部血液循環(huán)，稀釋白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子等炎性介質(zhì)，并用大量的液體將關(guān)節(jié)內(nèi)的小顆粒物質(zhì)及關(guān)節(jié)積液從關(guān)節(jié)腔里沖出來，切斷炎癥致痛、痛致炎癥的惡性循環(huán)，迅速消除關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛癥狀，促進組織修復(fù)，恢復(fù)因疼痛所致的關(guān)節(jié)功能障礙，取得立竿見影的效果。甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，可降低免疫球蛋白，抑制IgM型及IgA型類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生，抑制CD3＋、CD4＋及人類白細胞抗原DR4基因陽性細胞的增殖及其在滑膜內(nèi)的浸潤，通過抑制5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶下調(diào)炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素2、白細胞介素8及干擾素α的分泌，抑制中性粒細胞對內(nèi)皮細胞的黏附及在炎癥部位的聚積而發(fā)揮抗炎作用［6］，減少基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)和生成，從而減輕和緩解對軟骨的破壞。有報道稱，甲氨蝶呤聯(lián)合鹽酸曲安奈德注射液關(guān)節(jié)腔注射能直接作用于增生的滑膜細胞，對止痛、改善癥狀和改善功能有好的效果［7］。

亞甲藍注射液臨床多用于肛腸手術(shù)后鎮(zhèn)痛［8］，而對于是否安全、有效應(yīng)用于改善RA疼痛，筆者應(yīng)用不同劑量分別進行了探索性研究，發(fā)現(xiàn)亞甲藍在0.01%濃度與0.02%濃度時發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用（于亞洲教授等應(yīng)用局部止痛，使用亞甲藍的濃度為0.05%～0.1%［9］），適于輕中度關(guān)節(jié)疼痛患者，可明顯改善其靜息痛及活動痛，且無不適反應(yīng)。而增加藥物濃度至0.03%以上時，適于嚴重關(guān)節(jié)疼痛，且近遠期療效兩者無明顯區(qū)別。但0.03%濃度以上時，患者則出現(xiàn)約4～6h下肢憋脹及煩躁不安的不適癥狀，可用鹽酸地西泮注射液10mg肌內(nèi)注射改善不適癥狀。實驗證明，應(yīng)用亞甲藍注射液確有良好的鎮(zhèn)痛作用，可有效改善RA的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、乏力，對于活動受限作用差，需結(jié)合康復(fù)鍛煉等輔助治療。亞甲藍較傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物，具有長效、不良反應(yīng)小、經(jīng)濟的優(yōu)點，且可防止NSAIDs抑制中樞前列腺素的合成，但存在潛在的心血管和消化道出血風(fēng)險［10］。本研究結(jié)果顯示，亞甲藍鎮(zhèn)痛作用明顯，術(shù)后隨訪，26例患者關(guān)節(jié)腔積液未再生成及關(guān)節(jié)疼痛復(fù)發(fā)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合5%甘露醇亞甲藍注射液關(guān)節(jié)腔沖洗術(shù)可有效減輕RA疼痛、腫脹、活動受限及晨僵，最有價值的是其在RA軟骨和骨破壞過程中發(fā)揮的保護作用及對遠期療效的維持，且避免了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素加劇關(guān)節(jié)軟骨損傷的不良反應(yīng)，值得進一步探索。

［1］ 萬鑫.彩色多普勒超聲診斷膝關(guān)節(jié)滑膜炎的臨床價值［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2012，22（1）：128-129.

［2］ 錢慧玲，吳銳.關(guān)節(jié)腔注射治療關(guān)節(jié)滑膜炎的藥物研究進展［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2009，35（5）：325-327.

［3］ 孫傳興.臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準［M］.2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2006：400.

［4］ 李玲，曹立新，裴學(xué)英，等.甘露醇外滲致局部皮膚壞死的教訓(xùn)［J］.臨床誤診誤治，2001，14（2）：149.

［5］ 殷勝春，曹國龍，張金輝.林格氏液、5%甘露醇、透明質(zhì)酸鈉在關(guān)節(jié)開放性手術(shù)中對兔關(guān)節(jié)軟骨損傷保護作用的實驗研究［J］.中外醫(yī)療，2008，27（32）：79-82.

［6］ 施桂英，栗占國.關(guān)節(jié)炎診斷與治療［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：202-216，418，474.

［7］ 郭春霞，王平樂，王旭剛.甲氨蝶呤＋曲安奈德在關(guān)節(jié)腔注射治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2011，43（12）：1498-1499.

［8］ 傅士羅.淺談亞甲藍注射液的四種應(yīng)用及機制［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)論壇，2010，14（35）：1120.

［9］ 于亞洲.植物神經(jīng)治療學(xué) ［M］.長春：吉林人民出版社，2006：1917.

［10］ 季閩春，耿曉芳，殷民德.非甾體抗炎藥物與ACE抑制劑的相互作用［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2003，19（4）：310-314.