1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 （廣東 深圳518036）

2.衛(wèi)生人口計(jì)劃生育委員會(huì) （廣東 深圳518036）

3.清華大學(xué)深圳研究生院 （廣東 深圳518055）

楊紅杰1 肖 平1 羅樂宣2 賈少微1 王 彤3

原子序數(shù)大于質(zhì)子的正離子稱之為重離子。重離子治療是一種能在體外精確定位的新穎的放療技術(shù)，對(duì)于常規(guī)放療不敏感的惡性腫瘤是較為有前景的治療方法。相比于常規(guī)的放療，重離子惡性腫瘤治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，本文就重離子治療惡性腫瘤的劑量分布優(yōu)勢(shì)及相應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述。

1 重離子的劑量分布優(yōu)勢(shì)

1.1 深度劑量分布特征 由于重離子的帶電性，其在貫穿靶物質(zhì)時(shí)主要通過與靶原子核外電子的碰撞損失能量。隨著離子束進(jìn)入組織中深度的增加，離子的速度減慢，其與局部組織的相互作用時(shí)間變長(zhǎng)，將會(huì)有較多的能量被轉(zhuǎn)移至組織內(nèi)。因此，離子的大部分初始動(dòng)能是在接近其射程末端時(shí)損失的，在射程末端形成一個(gè)高劑量的能量損失峰，即布拉格峰(Bragg peak)，在布拉格峰之后僅有很少的能量損失，這即是重離子束相對(duì)于常規(guī)輻射特有的倒置深度劑量分布[1]。布格拉峰很窄，僅幾毫米的范圍就占離子束總能量的80%，此現(xiàn)象由William Henry Bragg在1903年發(fā)現(xiàn)，因此，將其命名為布拉格峰。由于常規(guī)輻射(X射線、γ射線、電子束、中子束)均呈指數(shù)衰減型劑量分布，無法將其大部分劑量調(diào)整到惡性腫瘤上，結(jié)果造成對(duì)于通過單一通道照射的深度惡性腫瘤，其前方組織所接受到的能量遠(yuǎn)大于腫瘤區(qū)。因此，在常規(guī)輻射治療時(shí)淺層表皮總是受到最大損傷，且較深處的健康組織也會(huì)受到較大的傷害。通過改變重離子束的入射能量可以調(diào)節(jié)離子束布拉格峰位的深度，從而在治療時(shí)可精確地將布拉格峰位調(diào)整在惡性腫瘤靶區(qū)上。另外，相對(duì)于僅幾厘米大小的普通惡性腫瘤來說，布拉格峰較窄，因此，在治療時(shí)，需根據(jù)惡性腫瘤的前后徑來擴(kuò)展布拉格峰(spread-out Bragg Peak,SOBP)，通常采用調(diào)整射線的能量或“補(bǔ)償濾片法”來達(dá)到SOBP。由于重離子的帶電性，還可以應(yīng)用柵網(wǎng)掃描技術(shù)引導(dǎo)束流對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行精確斷層掃描的“適形治療”[2]。

1.2 橫向散射優(yōu)勢(shì) 重離子在入射時(shí)由于其與靶原子核之間的庫倫作用而發(fā)生橫向散射。相比于質(zhì)子和電子，重離子的質(zhì)量及慣性較大，因此，在前進(jìn)時(shí)其橫向散射較小。據(jù)計(jì)算，初始直徑為4mm的質(zhì)子束與碳離子束的束流半高寬隨著貫穿深度的增加而增加，貫穿深度達(dá)到20cm時(shí)，質(zhì)子束的橫向散射為初始的170%，而碳離子則僅為25%。對(duì)于深度為15cm左右的惡性腫瘤，質(zhì)子束的劑量范圍控制精度為5mm，常規(guī)輻射無法控制，而重離子束的劑量范圍控制精度可為1mm[3]。

目前治療早期癌癥的主要方法即是手術(shù)切除，但是一些患者因不能耐受手術(shù)而不適合手術(shù)治療，尤其是顱底腫瘤，由于常常鄰近重要功能區(qū)而難以手術(shù)。雖然目前已經(jīng)證實(shí)質(zhì)子和立體定位放療的療效，但在治療過程中患者受照面積較大，易導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。碳離子由于具有獨(dú)特的深度劑量分布特征，通過改變其離子束的入射能量調(diào)節(jié)離子束布拉格峰位的深度，在治療時(shí)可精確地將布拉格峰位調(diào)整在惡性腫瘤靶區(qū)上。Miyamoto[4]等對(duì)50例早期非小細(xì)胞肺癌患者行碳離子照射治療，結(jié)果顯示局部腫瘤控制率高達(dá)94.7%，5年生存率高達(dá)50.0%，并且周圍正常肺組織未見明顯的放療不良反應(yīng)。劉銳鋒[5]等對(duì)7例肝癌患者行碳離子治療，結(jié)果顯示所有患者均未出現(xiàn)放射性肝炎或肝功能異常等不良反應(yīng)，其治療后3月內(nèi)的疾病控制率高達(dá)100%，客觀緩解率為57.1%，碳離子在殺滅肝癌細(xì)胞的同時(shí)又能保證周圍正常的肝功能，這進(jìn)一步證實(shí)了碳離子治療的優(yōu)勢(shì)。據(jù)報(bào)道，由于碳離子治療對(duì)周圍正常組織影響較小且對(duì)局部腫瘤的控制率較高，顱底腫瘤患者可以在4周內(nèi)接受總劑量達(dá)64Gy劑量的碳離子治療[6]。Mizoe[7]等研究發(fā)現(xiàn)，碳離子治療顱底脊索瘤的5年局部控制率高達(dá)100%，且周圍正常組織僅有輕度的不良反應(yīng)，沒有對(duì)任何重要器官造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2 重離子治療的生物效應(yīng)

2.1 相對(duì)生物效應(yīng)高 相對(duì)生物效應(yīng)(relative biological effectiveness,RBE)是指達(dá)到相同的最終生物效應(yīng)時(shí)，用標(biāo)準(zhǔn)X射線(200～250keV)治療所需的劑量值Dx與用該離子所需用的治療劑量值Dh之比(RBE=Dx/Dh)，此值越大表示生物效應(yīng)越好。大多數(shù)情況下，是使用細(xì)胞生存率作為終點(diǎn)生物效應(yīng)，因此，通常用細(xì)胞生存率來理解RBE的含義[3]。根據(jù)劑量及所觀察的生物效應(yīng)終點(diǎn)的不同，碳離子的RBE值一般在1.5～4.5之間。線性能量傳遞(linear energy transfer,LET)是指當(dāng)粒子穿過物質(zhì)時(shí)，每單位射程中粒子的能量損失。能量沉淀是表示粒子在穿透物質(zhì)時(shí)的物理性能的一個(gè)物理參數(shù)，其通常用LET值來表述。重離子進(jìn)入人體后，在射程末端其速度接近于零時(shí)，局部能量沉積變得更大，這種高能量沉積具有高度殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的能力，因此，RBE值往往在布拉格峰末端處達(dá)到最高，然后，隨著布拉格峰的急劇下降，RBE值也急劇下降到零[8,9]。

當(dāng)達(dá)到生存率為10的生物效應(yīng)時(shí)，崔[10]等對(duì)體外結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行碳離子照射，結(jié)果顯示碳離子束的RBE值為2.05～2.28；Oonishi[11]等對(duì)胰腺腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)行碳離子照射時(shí)碳離子的RBE值為1.85～2.10，與上述結(jié)果基本一致，這提示碳離子更具有潛力破壞腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞。Karger[12]等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大鼠前列腺癌的控制率達(dá)到50%，所需碳離子和質(zhì)子的劑量分別為43.7±2.3Gy和116.6±3.0Gy，相當(dāng)于碳離子的RBE約為2.67±0.15。結(jié)合重離子高RBE及高LET的特點(diǎn)，在腫瘤靶區(qū)內(nèi)集中大劑量的重離子束，能夠最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞。

2.2 氧增比小 氧增比(oxygen enhancement ratio,OER)是指某種輻射照射乏氧細(xì)胞和有氧細(xì)胞達(dá)到相同生物學(xué)效應(yīng)終點(diǎn)(例如，10%的存活率)時(shí)所需要的劑量比值。LET較低的射線作用于惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)，先與細(xì)胞內(nèi)的水等相互作用，產(chǎn)生的游離原子或分子間接作用于DNA，但在氧不充分的情況下不能大量損害靶分子DNA，低LET射線對(duì)氧含量依賴性大，不能有效殺死乏氧的惡性腫瘤細(xì)胞。但是重離子射線幾乎不受氧濃度的影響，直接作用于DNA，故可顯著降低氧增比值，有效地殺死乏氧惡性腫瘤細(xì)胞[3,9,13]。

2.3 對(duì)細(xì)胞的損傷沒有周期依賴性 低LET射線的輻射敏感性隨著細(xì)胞周期的不同而不同，細(xì)胞在M期時(shí)輻射敏感性最強(qiáng)，而在S期時(shí)輻射抗性較強(qiáng)。但高LET的重離子射線，其輻射敏感性隨細(xì)胞周期各時(shí)相的變化波動(dòng)很小，其對(duì)細(xì)胞的致死效應(yīng)幾乎不受細(xì)胞周期的影響。重離子輻射治療不僅導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞更易阻滯于G2和M期，并且對(duì)那些低LET射線抵抗的處于平臺(tái)期和S期的惡性腫瘤細(xì)胞也較為敏感[14,2]。Matsumoto[15]等研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)在重離子照射后明顯下調(diào)，使得更多的細(xì)胞阻滯于G2和M期，從而能夠使放射線的殺傷效果更明顯。Suzuki[16]等的研究結(jié)果也顯示，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子P27的表達(dá)水平在接受重離子照射后顯著低于光子線照射，使細(xì)胞再增殖明顯受到抑制。

3 重離子治療使癌細(xì)胞死亡的原因

3.1 DNA損傷與修復(fù) DNA雙鏈斷裂(DNA doublestrand break,DSB)是引起癌細(xì)胞死亡的主要原因。與常規(guī)射線相比，重離子的高RBE值可產(chǎn)生大比例的無法修復(fù)的DNA鏈斷裂，并且可能對(duì)DNA位點(diǎn)造成多重?fù)p傷。這些復(fù)雜的DNA損傷摧毀了細(xì)胞的修復(fù)系統(tǒng)，細(xì)胞在經(jīng)歷過多次的嘗試性修復(fù)后最終凋亡，這同樣適用于具有強(qiáng)大修復(fù)能力對(duì)放射不敏感的細(xì)胞。重離子射線誘導(dǎo)的DSB片段長(zhǎng)度隨著LET的增加而減少，同時(shí)RBE值增大[17]。研究發(fā)現(xiàn)，重離子誘導(dǎo)的DSB修復(fù)速度明顯慢于X或γ射線誘導(dǎo)的DSB修復(fù)[18]。γH2AX片段的數(shù)量與放療后未修復(fù)的DSB量直接相關(guān)，Grosser[19]等報(bào)道，高LET離子照射產(chǎn)生的γH2AX片段持續(xù)存在至少72小時(shí)，而γ射線誘導(dǎo)產(chǎn)生的γH2AX片段僅存在22小時(shí)，這可能與高LET離子所造成的多為復(fù)雜性DNA損傷有關(guān)。

3.2 重離子致DNA雙鏈斷裂機(jī)理 根據(jù)電子遷移理論，放射線進(jìn)入人體后，帶電粒子與組織細(xì)胞的原子碰撞，入射粒子的能量轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)射電子的動(dòng)能，這些帶動(dòng)能的發(fā)射電子和入射帶電粒子共同決定生物效應(yīng)。當(dāng)重離子接近布拉格峰時(shí)，電子在前后兩次碰撞間的平均自由行程距離與DNA分子兩個(gè)基因鏈間的距離剛好相同，故能夠直接切斷DNA雙鏈，使得DNA無法修復(fù)，這即是重離子能有效治療輻射抗拒型和乏氧型惡性腫瘤細(xì)胞的主要原因。但應(yīng)用X射線、電子和質(zhì)子治療時(shí)，由于其對(duì)應(yīng)的平均自由行程遠(yuǎn)大于DNA鏈的尺寸，其僅能切斷DNA單鏈，不能直接破壞DNA中的雙鏈。由于DNA本身具有很強(qiáng)的修復(fù)能力，如果不能在此切斷的單鏈DNA復(fù)原之前再切斷另一根鏈，則癌細(xì)胞就不能殺死。X射線、電子和質(zhì)子的這種只有間接殺死癌細(xì)胞的功能也是其不能有效治療輻射抗拒型和乏氧型惡性腫瘤細(xì)胞的主要原因[8,14]。

4 中國重離子治療腫瘤

蘭州中國科學(xué)院近代物理研究所與德國重離子治療中心合作，于2005年建成“重離子束淺層腫瘤(深度小于2.5cm)治療裝置”。在2006年11月到2009年3月期間，利用該裝置共治療了103例淺層腫瘤(大部分是常規(guī)放療及其他方法治療無效或易復(fù)發(fā)的腫瘤，在整個(gè)治療過程中沒采用任何輔助藥物)患者，在治療結(jié)束2～3月后，大部分患者腫瘤消失，治療1～1.5年后，腫瘤控制率達(dá)到90%以上，療效顯著。2007年甘肅省腫瘤醫(yī)院和蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)承擔(dān)臨床試驗(yàn)，通過治療150多例惡性腫瘤患者，證實(shí)重離子是一種非常有效的治療技術(shù)，不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好。這標(biāo)志中國繼美國、德國、日本后，成為世界上第4個(gè)利用重離子束治療腫瘤的國家。2008年，該中心建成了重離子束治療深部腫瘤的終端，并于2009年4月完成了第一批深層腫瘤治療臨床試驗(yàn)研究[14]。2009年，上海開始全套引進(jìn)西門子技術(shù)建造重離子腫瘤醫(yī)院，目前已竣工并將于2014年5月正式運(yùn)營(yíng)。

5 結(jié)語

重離子具有獨(dú)特的物理性能和對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞強(qiáng)殺傷作用，其對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞增殖周期、細(xì)胞內(nèi)氧濃度及惡性腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)依賴性很低，能夠有效殺死各種類型的惡性腫瘤細(xì)胞，重離子對(duì)惡性腫瘤的治療在國內(nèi)外臨床上均取得了很好的效果，是目前非常有前景的治療惡性腫瘤的技術(shù)。

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