宋效成,李賜林,黃 斌,周鳳梁(.中國人民解放軍43醫(yī)院內(nèi)科； .舟山警備區(qū)定海干休所衛(wèi)生所,浙江 舟山 36000)

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利拉魯肽治療2型糖尿病的療效

宋效成1,李賜林2,黃 斌1,周鳳梁1(1.中國人民解放軍413醫(yī)院內(nèi)科； 2.舟山警備區(qū)定海干休所衛(wèi)生所,浙江 舟山 316000)

目的 觀察利拉魯肽治療2型糖尿病(T2DM)患者的療效及不良反應。方法 將75例確診為T2DM的患者按隨機數(shù)字表法分為利拉魯肽組(38例)和格列美脲組(37例)。利拉魯肽組給予利拉魯肽1.8 mg·d-1皮下注射，格列美脲組給予格列美脲4 mg·d-1口服。2組均16周為1個療程。觀察2組治療前后的糖化血紅蛋白(HbA1c)、血糖、體質(zhì)量、收縮壓、β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)的變化及不良反應(惡心、腹瀉、低血糖)發(fā)生率。結(jié)果治療后2組FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前明顯下降(均P<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后2組HOMA-β較治療前明顯升高，利拉魯肽組較格列美脲組升高更明顯(均P<0.05)。利拉魯肽組的體質(zhì)量減輕、收縮壓降低與格列美脲組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。利拉魯肽組早期胃腸道反應(惡心、腹瀉)明顯高于格列美脲組(P<0.05)，格列美脲組低血糖事件發(fā)生率明顯高于利拉魯肽組(16.2% 比 0.00%，P<0.05)。結(jié)論 利拉魯肽治療T2DM安全、有效。

2型糖尿?。?胰高血糖素樣肽； 利拉魯肽； 格列美脲

隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變以及人口老齡化等諸多因素，我國糖尿病患病率迅速增長，據(jù)Yang等[1-3]于2010年發(fā)布的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示：目前我國成人糖尿病患病率為9.7%，并且我國糖尿病患者具有胰島β細胞功能受損嚴重、第一時相胰島素分泌缺失明顯、血糖達標率偏低等特征。而胰島β細胞功能是決定2型糖尿病(T2DM)發(fā)生和發(fā)展的首要因素，因此保護胰島β細胞功能才是保證T2DM患者血糖長期穩(wěn)定達標的根本出路。近年來，胰升血糖素樣肽(GLP-1)類似物利拉魯肽對胰島β細胞總量和功能的改善起到了很好的作用， 2013年8月至2014年8月，筆者對38例2型糖尿病患者給予利拉魯肽治療，均取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇在中國人民解放軍413醫(yī)院住院治療的T2DM患者75例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。其中男42例，女33例，年齡26～73(54.3±5.2)歲，病程 2～10(9.7±5.6)年，體質(zhì)指數(shù)(BMI)23.7～38.3(25.3±4.8)kg·m-2。所有患者近3個月接受過一種或多種口服降糖藥(OAD)治療，未使用胰島素治療，就診時糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5%。排除有嚴重并發(fā)癥、感染及心、肝、腎功能不全的患者。將75例患者按隨機數(shù)字表法分為利拉魯肽組(38例)和格列美脲組(37例)，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法及隨訪

所有患者均給予糖尿病教育、飲食控制及適當運動。利拉魯肽組給予利拉魯肽(諾和諾德(中國)制藥有限公司，批號：CD51021)皮下注射治療，從0.6 mg·d-1起始，于2～3周內(nèi)調(diào)整至1.8 mg·d-1；格列美脲組給予格列美脲(賽諾菲制藥有限公司，批號：4JB019)治療，從1 mg·d-1起始，2周內(nèi)完成劑量調(diào)整，最大劑量為4 mg·d-1。

各組劑量調(diào)整結(jié)束后繼續(xù)住院觀察1～2周，出院后繼續(xù)原方案治療，并每周2次電話隨訪，每2周到院隨訪，治療16周為1個療程。

1.3 觀察指標

觀察2組患者治療前后HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、體質(zhì)量及血壓的變化，低血糖事件及胃腸道不良反應(惡心、腹瀉)發(fā)生率。停藥48 h后行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗，計算β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)。HOMA-β=20×空腹胰島素(FINS)/(FPG-3.5)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后HbA1c、FPG、2 hPG及HOMA-β變化的比較

治療后2組FPG、2 hPG、HbA1c均較治療前明顯下降(均P<0.05)；2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后2組HOMA-β較治療前明顯升高，利拉魯肽組較格列美脲組升高更明顯(均P<0.05)。見表1。

組別n時間HbA1c/%FPGc/(mmol·L-1)2hPGc/(mmol·L-1)HOMA-β/%利拉魯肽組38治療前8．6±0．99．8±2．312．4±2．330．7±17．3治療后7．3±0．7*7．9±1．4*9．5±1．8*65．8±19．8*#格列美脲組37治療前8．5±0．89．7±2．712．3±2．529．8±16．7治療后7．2±0．8*7．8±1．5*9．7±1．9*43．5±17．6*

*P<0.05與治療前比較，#P<0.05與格列美脲組比較。

2.2 2組治療前后體質(zhì)量及收縮壓變化的比較

治療后利拉魯肽組患者的體質(zhì)量減輕、收縮壓降低，與格列美脲組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

組別n體質(zhì)量m/kg收縮壓P/mmHg治療前治療后治療前治療后利拉魯肽組3867．8±11．462．9±10．8*125．8±13．9118．2±13．3*格列美脲組3767．6±10．968．9±11．5124．6±14．3127．9±14．9

*P<0.05與格列美脲組比較；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3 2組不良反應發(fā)生率的比較

利拉魯肽組患者早期胃腸道反應(惡心、腹瀉)明顯高于格列美脲組(P<0.05)，但隨著治療的進程胃腸道反應會逐漸減弱。格列美脲組低血糖事件發(fā)生率明顯高于利拉魯肽組(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應發(fā)生率的比較

3 討論

T2DM嚴重影響患者的健康，給患者、家庭乃至社會帶來極大的危害。2010年糖尿病日就提出“治療糖尿病，刻不容緩”。隨著胰島β細胞功能的不斷喪失，二甲雙胍單藥治療不能繼續(xù)控制血糖，則需要加用其他降糖藥物，如胰島素促泌劑、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮(TZDs)等，這些藥物都可有效降低血糖，使HbA1c下降0.5%～1.5%，但都沒有減輕體質(zhì)量的作用[4]。

GLP-1是一種腸道的肽類激素，在食物刺激下由腸道L細胞分泌，通過促進磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，發(fā)揮促進胰島β細胞新生和增殖的作用[5]。GLP-1可增加胰島素mRNA水平，調(diào)解胰島素生物合成，增加轉(zhuǎn)錄因子胰十二指腸同源盒-1(PDX-1)的表達，促進胰島β細胞增殖，誘導胰腺導管細胞向胰島β細胞分化[6]。GLP-1還可以通過cAMP和PI3K信號途徑抑制游離脂肪酸和細胞因子(IL-1β、TNF-α和INF-γ)所致的胰島β細胞凋亡[7]。GLP-1除了保護胰島β細胞數(shù)量和功能外，還可以發(fā)揮葡萄糖依賴性，刺激胰島素分泌、促進胰島素生物合成、葡萄糖依賴性抑制胰升糖素分泌、抑制食欲及延緩胃排空等生物學作用[8]。然而，體內(nèi)天然的GLP-1會被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，因此無法直接應用。

利拉魯肽是一種長效人GLP-1類似物，與天然GLP-1具有97%的同源性[9]，保持了天然GLP-1的各種生物學功能和治療學優(yōu)勢。而且由于其分子結(jié)構(gòu)中第34位賴氨酸被精氨酸取代，并在C-16上附加了一個?；湥虼艘膊灰妆籇PP-4所降解。利拉魯肽對糖尿病的療效與作用(liraglutide effect and action in diabetes，LEAD)系列研究[10-13]顯示：利拉魯肽可以改善血糖控制，降低收縮壓，減輕體質(zhì)量，并可改善T2DM患者胰島β細胞功能,還具有調(diào)解血脂、保護心血管的作用。有效體質(zhì)量管理既有助于血糖的控制，又可降低心血管事件發(fā)生風險，改善微血管病變及其他疾病[14]。類似的研究在我國T2DM的患者中也得到了驗證。由于利拉魯肽降糖作用是葡萄糖依賴性，所以其可顯著減少低血糖風險[15]。

本研究中利拉魯肽組治療后體質(zhì)量減輕、收縮壓降低，與格列美脲組比較差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。且HOMA-β較格列美脲組明顯升高，低血糖事件明顯低于格列美脲組(均P<0.05)。

綜上所述，利拉魯肽可有效地控制血糖，改善胰島β細胞功能，降低收縮壓，減輕體質(zhì)量，并有調(diào)整血脂、保護心血管的作用，而且低血糖發(fā)生率低，治療T2DM安全、有效。

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(責任編輯：周麗萍)

Clinical Effect of Liraglutide on Type 2 Diabetes Mellitus

SONG Xiao-cheng1，LI Ci-lin2,HUANG Bin1,ZHOU Feng-liang1
(1.DepartmentofInternalMedicine,the413thHospitaloftheChinesePeople’sLiberationArmy; 2.HealthCenterofDinghaiCadreSanatoriumofZhoushanGarrisonCommand,Zhoushan316000,China)

Objective To observe the curative and adverse effects of liraglutide on type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods Seventy-five patients with T2DM were randomly assigned to receive either subcutaneous liraglutide injection(1.8 mg·d-1,38 patients) or oral glimepiride(4 mg·d-1,37 patients) for 16 weeks.The glycosylated hemoglobin(HbA1c),blood glucose,body weight,systolic blood pressure(SBP),homeostasis model assessment of β-cell function(HOMA-β) and incidence of adverse events(nausea,diarrhea and hypoglycemia) were observed before and after treatment.Results The levels of fasting plasma glucose,2-hour postprandial blood glucose and HbA1c significantly decreased after treatment in both groups(P<0.05).However,no significant differences in these three indicators were found between the two groups(P>0.05).The HOMA-β index significantly increased after treatment in both groups(P<0.05).Compared with glimepiride group,HOMA-β index and early gastrointestinal reactions(nausea and diarrhea) significantly increased and body weight and SBP significantly decreased in liraglutide group(P<0.05).In addition,the incidence of hypoglycemia in glimepiride group was significantly higher than that in liraglutide group(16.2% vs 0.00%,P<0.05).Conclusion Liraglutide injection is safe and effective for T2DM.

type 2 diabetes mellitus; glicetin; liraglutide; glimepiride

2014-12-13

宋效成(1980—)，男，學士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌臨床醫(yī)學研究。

李賜林，主治醫(yī)師，E-mail：lsh400@126.com。

R587.1

A

1009-8194(2015)06-0012-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.06.004