高曉慧，田 新，楊春會，殷海斌(1.大理學院臨床醫(yī)學院a.2013級； b.2012級，云南 大理 671000； 2.昆明醫(yī)科大學a.附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，昆明 650000； b.臨床醫(yī)學院2013級，昆明 650500)

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急性早幼粒白血病的治療進展

高曉慧1a，田 新2a，楊春會1b，殷海斌2b(1.大理學院臨床醫(yī)學院a.2013級； b.2012級，云南 大理 671000； 2.昆明醫(yī)科大學a.附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，昆明 650000； b.臨床醫(yī)學院2013級，昆明 650500)

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocyticleukemia，APL)是臨床上較為特殊的一類髓細胞白血病的一種亞型，該疾病具有骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，出血傾向較重，常導致早期死亡等的特點，約占急性髓細胞白血病的15%，以往預后較差。但近年隨著醫(yī)療技術的發(fā)展、進步，該病的治療取得了較好的進展，科學的誘導方案的出現(xiàn)以及積極的治療措施已經(jīng)使該病成為可以治愈的疾病之一。該文就APL發(fā)病機制及治療進展進行綜述。

急性早幼粒細胞白血??； 發(fā)病機制； 誘導緩解； 維持治療

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocyticleukemia，APL)是髓細胞白血病的一種特殊亞型，具有特異性細胞遺傳學異常即15號和17號染色體分別斷裂并發(fā)生易位t(15；17)。15號染色體上的早幼粒細胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因和17號染色體上的維甲酸受體a(retinoc acid receptor-a。RARa)基因融合形成PML-RARa融合基因，其翻譯產(chǎn)物PML-RARa蛋白可以阻滯粒細胞分化和成熟，同時異常早幼粒細胞凋亡不足，從而骨髓中堆積大量的異常早幼粒細胞，這就是APL發(fā)病的主要分子機制[1-2]，隨著APL發(fā)病機制研究的不斷深入、治療方法的不斷更新以及新藥的不斷涌現(xiàn)，對于提高APL的治療療效及改善患者的預后具有重要的意義。本文就APL治療進展作一綜述。

1 APL發(fā)病與治療的分子學基礎

與其他腫瘤不同，APL的發(fā)病率并不隨年齡的增長而增加，表明其發(fā)病受制于基因水平[3]。在APL細胞中PML-RARa是唯一穩(wěn)定且最常被檢測的基因異常，其他異常如NRAS突變，MYC過表達以及FLT3活化都增加此病的發(fā)生或加速其進程，但在基因突變的層面始終無法像PML-RARa一樣占主導地位[4]。

95%以上的APL具有t(15；17)(q22；q12)染色體易位，15號染色體上的PML基因(Promyelocytic LeukemiaGene，PML)與17號染色體上的維A酸受體α基因(retinoic acid receptor alpha，RARα)交互易位，產(chǎn)生PML-RARα融合基因并編碼PML-RARα融合蛋白[5]。PML-RARa的表達被認為對其親本蛋白發(fā)揮雙重顯性負調控作用，不適當?shù)囊种苹蚣せ钕嚓P靶基因，從而影響了一系列包括分化凋亡在內的正常細胞進程[6]。因此PML-RARa的降解是APL治療的關鍵[7-8]。

ATO(亞砷酸)通過結合PML和PML-RAR 中aRBCC(RING-B BOX-COILED coil)區(qū)域的C3HC4鋅指結構，誘導其同聚化和多聚化，進而促進后續(xù)異構、泛素化和蛋白酶體降解。ATRA則結合PML-RARa的RARa部分，并與ATO協(xié)同去除白血病啟動細胞(LIC)[6]。在體內外試驗中已證實維甲酸和低劑量ATO能促進APL細胞分化[9]。

2 治療進展

近年隨著對APL發(fā)病機制的深入研究，在臨床上該病的治療取得了突破性的進展。其中誘導APL細胞分化與凋亡的藥物主要有全反式維甲酸(ATRA)和亞砷酸(ATO)，隨著它們在臨床上的廣泛應用大大改善了APL的預后。另一方面，也有臨床資料顯示ATRA治療APL具有白細胞增多癥、維甲酸綜合征和維甲酸耐藥等弊端。

2.1 誘導分化治療

2.1.1 全反式維甲酸(ATRA)

ATRA是維生素A的衍生物，它靶向降解PML-RARα融合蛋白，恢復野生型RARα和PML基因功能，解除了基因的轉錄抑制，最終重新誘導髓系分化，使得早幼粒細胞階段的白血病細胞分化成熟。因此，ATRA治療前APL診斷必須具備遺傳學或分子學依據(jù)。目前已達成共識是：一旦APL診斷成立，以ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物為主的化療是目前初診APL誘導治療的標準方案[10]，可使得完全緩解率(CR)達到90%～95%，并使70%～75% 的患者得到治愈。歐洲研究組[11]將白細胞≤5×109L-1的初發(fā)APL患者隨機分為2組：一組在使用ATRA達到完全緩解再化療，方案為柔紅霉素60 mg·m-2×3 d+阿糖胞苷200 mg·m-2×7 d(ATRA→化療)；另一組在使用ATRA的第3天加用化療，方案為柔紅霉素60 mg·m-2×3 d+阿糖胞苷200 mg·m-2×7 d(ATRA+化療)。結果顯示完全緩解率相似，但ATRA+化療組的2年復發(fā)率較ATRA→化療組低” 。如AIRA單藥誘導，其一般劑量為45 mg·m-2·d-1分次口服，90%以上的患者可在4～5周內獲得血液學緩解，通常在數(shù)月后復發(fā)，再用ATRA無效。

2.1.2 三氧化二砷(As2O3)

As2O3又稱砒霜，它能快速降解PML-RARα融合蛋白和野生型PML蛋白，對APL細胞發(fā)揮劑量依賴的雙重效應，低濃度(約0.5 μmol ·L-1)誘導細胞分化，高濃度(約2 μmol·L-1)誘導細胞凋亡。在中國首先報道三氧化二砷(ATO)治療APL患者超過80%CR率和高分子學緩解率后，研究者設計了多項以ATO作為一線治療的臨床試驗，其中有結果顯示，在誘導初診APL患者中，無論單用ATRA或ATO還是兩藥聯(lián)合，都有很高的CR率(≥90%)[12-13]。但兩藥聯(lián)合達到CR所需時間明顯縮短，分子生物學檢測減低腫瘤負荷效果更好。盡管如此，由于還沒有標準誘導方案和以ATO為主作為一線治療方案的隨機對照研究結果，ATO只適用于+療禁忌的APL患者。

目前歐洲專家組對ATO在治療中使用的建議：在誘導治療中用于對化療藥有禁忌證(如高齡，心功能不全，不能耐受蒽環(huán)類)或拒絕化療或臨床試驗的患者。值得注意的是ATO為基礎的治療與標準ATRA+化療藥在有效、安全性上已被證實，前者在經(jīng)濟上更能減輕患者負擔，在保證療效控制下，ATO為基礎的誘導方案將會成為另一種選擇[14]。因此，未來的臨床研究致力于進一步明確最佳治療方案，例如在低危患者中減少或去除化療藥并限制砷劑的療程數(shù)，對高?；蚍磻畹幕颊哌m當加用化療藥[15]。

2.2 緩解后治療

2.2.1 鞏固治療

鞏固治療目的是為達到形態(tài)學和分子學持續(xù)緩解狀態(tài)。誘導緩解后，依誘導方案不同，仍有50%～85%患者存在t(15；17)陽性克隆，這就意味著需要進行鞏固治療。不同的研究組有著不同的方案，達成共識的方法諸如：1)2～3個療程蒽環(huán)類為基礎的化療同時加入ATRA，可提高療效；2)鞏固治療完成后，及時使用RT-PCR等技術監(jiān)測分子學緩解與否；3)對于60歲以下、白細胞大于10×109L-1的高危患者，鞏固治療應包括至少1個療程的中劑量或大劑量阿糖胞苷(Ara-C)；4)少數(shù)患者持續(xù)分子學未緩解(2次)，患者一般情況可，考慮行自體或異基因造血干細胞移植，或使用ATO或新藥GO(gemt uzumab ozogamicin)[16]。

2.2.2 維持治療

維持治療對于提高APL治愈率有非常重要的作用。誘導方案中ATRA的應用對CR和長期生存是必要的，特別是對于初診白細胞數(shù)<10×109L-1的APL患者，ATRA持續(xù)用至CR是必要的；與此同時，尤其是對于老年或初診時伴高白細胞數(shù)的患者采取含ATRA的維持治療將有助于減少復發(fā)和延長生存。目前推薦的維持治療的方案為ATRA 45 mg·m-2·d-1，每3個月用15 d，加6～MP 50 mg·m-2·d-1和MTX 15 mg·m-2·周-1，共2年[17]。

2.3 新型藥物

抗CD33單抗與復方青黛片是目前針對急性早幼粒細胞自血病的治療的新型藥物，抗CD33單克隆抗體對于急性早幼粒細胞白血病的治療具有靶向作用，安全性與有效性均較高，能夠作為含化療方案的替代治療方案。而復方青黛片由青黛、太子參、雄黃以及丹參等中藥材制成，也具有多靶點作用。該藥物療效確切，且副作用小，價格便宜，患者耐受強，因此在患者獲得完全緩解后進行鞏固治療的過程中，可以建議使用。

2.4 造血干細胞移植

造血干細胞移植不推薦為APL患者的首次完全緩解后的常規(guī)治療。大部分初治的APL患者使用ATRA和化療都能有滿意的療效，同時不斷有新藥被研發(fā)用于對復發(fā)難治的APL的治療。但對于那些首次復發(fā)或誘導鞏固強化治療復發(fā)的APL患者，或者有復發(fā)高風險患者，干細胞移植被公認為是一種有效的治療手段。

3 小結

綜上所述，APL作為一類特殊類型的白血病，目前對APL的發(fā)病機制以及治療的研究已取得了極大的進展。急性早幼粒細胞白血病的治療在如今已有了革命性的進展，采取全反式維甲酸聯(lián)合葸環(huán)類藥物對該病進行誘導治療是目前臨床上的標準治療方案。而目前認為，為獲得5年DFS率，首先采用全反式維甲酸聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進行誘導治療，再加以蒽環(huán)類藥物為主的鞏固治療，最后使用低劑量化療聯(lián)合全反式維甲酸的維持治療。對于復發(fā)患者或誘導失敗患者，可建議使用砷劑、造血于細胞移植等方法，或采用抗CD33單抗或復方青黛等新藥進行治療。除上述總結外，預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、控制高白細胞計數(shù)患者的白細胞，均是緩解該病的有效治療方法。

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(責任編輯：況榮華)

2014-12-11

田新，主任醫(yī)師，E-mail:tianxin999@aliyun.com。

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1009-8194(2015)06-0098-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.06.038