喬雪婷　劉維軍

摘要：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是心血管系統(tǒng)常見疾病。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶可能參與CHD的發(fā)生發(fā)展。目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)多集中于基因G894T、T786C與27bpVNTR，而又以G894T最為重視。故本文就近些年內(nèi)皮型一氧化氮合酶G894T基因多態(tài)性與CHD的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)，為CHD的基因研究及治療提供新的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；一氧化氮合酶；G894T基因

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）作為心血管系統(tǒng)的常見病正逐步成為重要的危險因素參與心腦血管事件的發(fā)生。目前研究表明內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致內(nèi)源性一氧化氮（NO）合成減少或過量與冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生有顯著關(guān)系，因而內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）作為心肌梗死的候選基因受到世界各國學(xué)者的廣泛關(guān)注。故本文對內(nèi)皮型一氧化氮合酶G894T基因多態(tài)性影響CHD的相關(guān)性最新研究進(jìn)展作一綜述。

1內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）與G894T基因

一氧化氮合成酶（NOS）按其細(xì)胞和組織來源可分為三種亞型：即存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的eNOS，神經(jīng)細(xì)胞中的nNOS，以及存在于血小板、巨噬細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞中的可誘導(dǎo)型iNOS。人類編碼eNOS基因位于第7染色體上（7q35-36），長21 kb，由26個外顯子和25個內(nèi)含子構(gòu)成，編碼含有4052個核苷酸的mRNA，翻譯生成1203個氨基酸蛋白產(chǎn)物。而生物體內(nèi)的eNOS的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，298位谷氨酸位于一個a-螺旋的中央，編碼eNOS基因第7外顯子核苷酸894位堿基G變異成T，使第298位密碼子序列由GAG變?yōu)镚AT，故導(dǎo)致其基因的多態(tài)性的是密碼子298處谷氨酸（Glu）被天冬氨酸（Asp）替代（Glu298Asp變異），這則改變螺旋走向折疊，致使eNOS蛋白構(gòu)型變?yōu)榫o密圈形[1]。盡管298位Glu-Asp變異突變位點(diǎn)不在酶的功能序列，但突變時三維結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，由此可能影響所編碼的eNOS活性，進(jìn)而影響NO的合成，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。體內(nèi)的eNOS受遺傳和環(huán)境因素調(diào)節(jié)，很多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程都與其基因的表達(dá)發(fā)生改變，打破了NOS/NO系統(tǒng)的平衡有關(guān)。目前有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)了eNOS的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，并且可以通過調(diào)控eNOS基因表達(dá)水平和蛋白水平而改變其下游信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)心血管的功能[2]，為心血管疾病治療提供的新的方法和途徑。

2 G894T基因與冠心病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）的發(fā)病過程與環(huán)境，多基因協(xié)同，基因和環(huán)境之間的相互作用相關(guān)，是遺傳和環(huán)境因素共同作用的具有遺傳易感性的復(fù)雜疾病。eNOS基因第7外顯子中的G894T突變近年來被越來越多的學(xué)者證實(shí)和CHD的發(fā)病有相關(guān)性，可能與eNOS催化生成的內(nèi)皮依賴性NO參與冠脈血流的調(diào)節(jié)、抗血小板的聚集、LDL-C的氧化修飾、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和清除超氧自由基、白細(xì)胞的趨化激活等功能的改變或降低有關(guān)。但是隨著研究的深入，卻發(fā)現(xiàn)即使是對同一地區(qū)和民族的群體所作研究的報道結(jié)果亦不一致。2002年Veldman等[3]發(fā)現(xiàn)生物體攜帶等位基因T患者的基礎(chǔ)NO生成減少，考慮基礎(chǔ)NO生成的減少與G894T基因多態(tài)性相關(guān)，這可能促使動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致了CHD的發(fā)生。Colombo等[4]對意大利人進(jìn)行了抽樣研究，結(jié)果顯示在抽樣的意大利人群中G894T多態(tài)性與CHD的發(fā)生發(fā)展、病變范圍和嚴(yán)重程度均相關(guān)。在我國王紅雷等[5]對洛陽地區(qū)患者的研究表明eNOS基因894位點(diǎn)G→T突變與洛陽地區(qū)漢族人群CHD的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，但與其嚴(yán)重程度間無關(guān)聯(lián)，且CHD組eNOS基因型分布在單支與多支病變組間亦未發(fā)現(xiàn)明顯差異。黃德珍等[6]人的研究也表明eNOS894位點(diǎn)G→T突變與東鄉(xiāng)族人群CHD的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，但與其嚴(yán)重程度間無關(guān)聯(lián)。江雪萍等[7]、馮秀麗等[8]、于薇[9]、陳春麗等[10]通過抽樣研究后亦均認(rèn)為G894T多態(tài)性與中國人群CHD的發(fā)生有相關(guān)性。且李曉明等[11]認(rèn)為吸煙是冠狀動脈病變的獨(dú)立危險因素，eNOS基因G894T多態(tài)性、高血脂、吸煙共同參與冠狀動脈病變的發(fā)生。魏丹宏等[12]、夏輝等[13]發(fā)現(xiàn)eNOS基因G894T突變可能是中國人CHD遺傳易感性的基因標(biāo)志之一。而夏輝等[13]同時還得出eNOS基因G894T突變合并低鎂血癥可能可影響冠心病患者血管病變支數(shù)。因CHD是多基因協(xié)同，多病因共同影響的復(fù)雜疾病，而受樣本量不足，生活飲食習(xí)慣不同及eNOS基因G894T的多態(tài)性可能存在種族的差異等因素的影響，所以研究結(jié)果有所差異，Vasilakou等[14]對希臘人群進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性的基因頻率在病例組和對照組的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而Rossi等[15]對抽樣的意大利人研究也證明eNOS基因G894T變異CHD無關(guān)。我國學(xué)者姜大鈞等[16]、梁茜等[17]同樣得出中國漢族人群eNOS基因多態(tài)性與CHD無關(guān)的結(jié)論。eNOS基因G894T變異是否對內(nèi)皮有損傷而致使CHD的發(fā)病，目前結(jié)論也不盡相同，Golser等[18]于2003年對Glu298Asp突變對純化重組eNOS在酵母中表達(dá)功能的影響，結(jié)果表明Glu298Asp未對eNOS的功能造成影響，因此無法判定內(nèi)皮功能失調(diào)與G894T多態(tài)性有關(guān)。我國學(xué)者潘云祥等[19]則得出T等位基因是合并糖尿病時血管內(nèi)皮舒張功能損傷的獨(dú)立危險因素。

3結(jié)論與展望

CHD作為受環(huán)境和遺傳等諸多因素影響的復(fù)雜的心血管系統(tǒng)疾病，發(fā)病率高，患者基數(shù)大，故研究樣本數(shù)不足及個體差異大，均會導(dǎo)致結(jié)果的差異性。而CHD是多基因疾病致病的復(fù)雜疾病，僅對單個基因進(jìn)行研究分析可能也會導(dǎo)致結(jié)果的不準(zhǔn)確，應(yīng)進(jìn)行多基因聯(lián)合分析才能提高CHD病因研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此我們應(yīng)在不同地區(qū)進(jìn)行不同種族的多中心大樣本研究，將進(jìn)一步指導(dǎo)CHD的防治，減輕患者身體及精神上的負(fù)擔(dān)。

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編輯/張燕