周德華（綜述），施寶民（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065

膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的診治進(jìn)展

周德華（綜述），施寶民（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065

膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤是一種較為罕見(jiàn)的膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤，近年報(bào)道逐漸增多。其主要的表現(xiàn)是由黏液瘤分泌過(guò)量的黏液蛋白引起的阻塞性黃疸，CT及磁共振胰膽管造影（MRCP）可見(jiàn)膽道擴(kuò)張、膽道占位、充盈缺損，膽道鏡檢查發(fā)現(xiàn)大量黏液樣膽汁，病理組織活檢可證實(shí)。該病良性居多，但也有癌變或惡性者。局限性病灶多采用手術(shù)進(jìn)行根治性切除，預(yù)后較好。無(wú)法耐受手術(shù)患者可采取非手術(shù)治療，但效果有限。預(yù)后尚需進(jìn)一步研究。

膽管乳頭狀黏液性腫瘤；病理分型；診療進(jìn)展

膽管乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct，IPMN-B）相對(duì)于胰管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN-P）是一種較為罕見(jiàn)的疾病，大部分都是散在病例，大宗報(bào)道極少。既往報(bào)道，缺乏統(tǒng)一命名，如膽管內(nèi)乳頭狀黏液性瘤樣變（biliary intraductal papillary）、進(jìn)行性黏液生成的膽管腫瘤（mucin-producing bile duct tumor）[1]、膽管內(nèi)高分泌腫瘤（intraductalmucin-hypersecreting tumor）、黏液進(jìn)行性分泌的膽管癌（mucinproducing cholangiocarcinoma）、黏液高分泌癌（mucinhypersecreting carcinoma）、膽管內(nèi)黏液性囊狀腺樣癌（ductectaticmucinous cystadenocarci-noma）、膽管內(nèi)膽管樹(shù)黏液樣變伴擴(kuò)張（mucinous ductal ectasia of the biliary tree）和 黏 液 性 贅 生 物（mucinous neoplasm）。IPMN-B最早由Caroli提出，他在1959年報(bào)道了1例由乳頭狀樣病變演變?yōu)槿轭^狀黏液性惡性腺癌[2]，隨后在20世紀(jì)90年代，具有類似病理特征的腫瘤在肝臟膽管內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)閮煞N腫瘤都是起源于類似擴(kuò)張的膽管系統(tǒng)，而且表現(xiàn)出相似的膽管內(nèi)乳頭狀生長(zhǎng)以及過(guò)量的黏液蛋白分泌的特征，因此當(dāng)時(shí)并稱為膽管內(nèi)乳頭狀黏液樣病變（biliary mucinous papillomatosis）[3]。近年，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的加深和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)的病例日漸增多。

·綜 述·

1 流行病學(xué)

在21世紀(jì)初期，IPMN-B的發(fā)病被認(rèn)為主要與華支睪吸蟲(chóng)感染、長(zhǎng)期慢性膽管囊腫[4]、膽道阻塞造成的膽道擴(kuò)張（擴(kuò)張的形式主要表現(xiàn)為液狀、片狀或囊狀3種形式[5]）以及有膽管結(jié)石病史有關(guān)。也有個(gè)別報(bào)道認(rèn)為，其發(fā)病是由于基因突變導(dǎo)致的先天性膽管擴(kuò)張從而演變?yōu)槟懝軆?nèi)乳頭狀黏液瘤[3]。

近年報(bào)道增多，IPMN-B似乎與膽管結(jié)石關(guān)系不大。2011年Zen等[6]報(bào)道29例中無(wú)1例有膽管內(nèi)結(jié)石病史。同年，Yang等[7]的52例報(bào)道中主要是中老年患者，其腫瘤惡變程度與年齡呈正相關(guān)。最近有報(bào)道，膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤和胰管內(nèi)乳頭狀黏液瘤共發(fā)的病例[8-11]，提示兩者在疾病發(fā)生上存在相關(guān)性或同源性；也有報(bào)道膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤和膽管細(xì)胞型肝癌在基因表型上的明顯相似性[3]。因而推斷，IPMN-B、IPMN-P以及膽管細(xì)胞型肝癌之間可能存在某種相關(guān)性，但具體機(jī)制尚待證實(shí)。

2 臨床表現(xiàn)

膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的早期臨床表現(xiàn)沒(méi)有很強(qiáng)的特異性，最常見(jiàn)的表現(xiàn)主要是由于乳頭狀黏液瘤的生長(zhǎng)以及黏液瘤過(guò)量的黏液分泌引起膽管阻塞，從而導(dǎo)致右上腹疼痛（發(fā)生率近50％[12]）以及較為明顯的阻塞性黃疸，其余早期癥狀偶見(jiàn)眩暈、惡心、嘔吐、逐漸消瘦以及食欲下降等，但不具特異性。因此這些早期臨床表現(xiàn)對(duì)診斷IPMN-B幫助不大，IPMNB的診斷主要依靠影像學(xué)檢查[13-16]。

3 病理特點(diǎn)及分型

在Jung等（國(guó)外93例）、Yang等（國(guó)內(nèi)52例）于2011年總結(jié)的病例中，IPMN-B與IPMN-P因形態(tài)類似在病理上都分為腸型、胃型、胰腺膽管型和嗜酸細(xì)胞瘤型4型；Jung的報(bào)道還表明，對(duì)黏液瘤分泌的黏液蛋白進(jìn)行免疫組化分析得到的黏液蛋白核心蛋白表型有對(duì)應(yīng)的病理分型特異性。這4種分型包括：1）腸型：細(xì)胞以多層高柱狀細(xì)胞伴分散高腳杯細(xì)胞以及絨毛狀乳頭突起為特征；其胞質(zhì)嗜酸性大于嗜堿性，MUC2通常在此表達(dá)；2）胃型：細(xì)胞以柱狀細(xì)胞伴豐富的胞漿內(nèi)黏液為特征，其胞質(zhì)嗜酸性大于嗜堿性；MUC5A通常在此表達(dá)；3）胰腺膽管型：細(xì)胞是以立方形短柱狀上皮細(xì)胞，伴輕微嗜酸性、兩嗜性細(xì)胞質(zhì)以及圓形的細(xì)胞核為特征，呈細(xì)枝樣乳頭狀突起，MUC1在此表達(dá)；通常高分泌MUC1腫瘤具有豐富的胞漿內(nèi)黏液蛋白以及伴周圍神經(jīng)侵襲現(xiàn)象；4）嗜酸細(xì)胞瘤型：細(xì)胞以豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)伴擴(kuò)大的圓形細(xì)胞核為特征，在細(xì)胞腔內(nèi)呈粗枝樣的乳頭狀突起，MUC6通常在此表達(dá)[17]（注：在囊壁內(nèi)未發(fā)現(xiàn)卵巢樣基質(zhì)）。

國(guó)內(nèi)根據(jù)大體標(biāo)本肉眼觀分為如下4型：1）顯著的膽管內(nèi)乳頭狀腫塊＞5mm；2）顯著的膽管內(nèi)乳頭狀腫塊，在腫塊附近伴顆粒狀和微小乳頭樣破壞；3）僅有顆粒狀黏膜＜5mm；4）囊狀擴(kuò)張，又根據(jù)有無(wú)肉眼或鏡下可見(jiàn)的黏液蛋白分為2個(gè)亞型[3，7，12，17]。

另外，罕見(jiàn)的情況是膽管、胰腺導(dǎo)管同時(shí)出現(xiàn)乳頭狀黏液瘤。當(dāng)膽胰管同時(shí)并發(fā)乳頭狀黏液瘤時(shí)，其病理特征主要是因黏液大量分泌和過(guò)量聚集而導(dǎo)致的膽胰管（囊狀）擴(kuò)張，并在纖維血管中心有乳頭狀組織增生[8]。

4 影像學(xué)輔助診斷

IPMN-B影像學(xué)診斷包括B型超聲、CT、磁共振胰膽管造影（MRCP），經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）以及術(shù)中膽道鏡檢查。由于B型超聲中膽胰壺腹區(qū)病變易受腸內(nèi)氣體干擾而出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性，故上腹部CT平掃為該疾病的首選檢查[7，17]。然而，在普通平掃CT上，膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤很容易與膽管內(nèi)結(jié)石混淆[18]。因此，對(duì)難以確診的病灶可進(jìn)一步進(jìn)行MRCP、增強(qiáng)CT檢查。MRCP可清晰地顯示囊樣擴(kuò)張的肝內(nèi)外膽道，若輔以術(shù)中膽道鏡，可在相應(yīng)的膽道上區(qū)或下區(qū)發(fā)現(xiàn)堆積的黏液蛋白[13，19]。但臨床上仍存在漏診可能，需進(jìn)行病理組織活檢以確診[7]。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

對(duì)于IPMN-B目前尚缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。常用的標(biāo)志物有CEA、CA19-9等。20世紀(jì)80年代初認(rèn)為，CA19-9與其他肝膽內(nèi)腫瘤一樣呈升高趨勢(shì)，2012年Valente[20]報(bào)道CA19-9明顯升高的黏液瘤惡性趨勢(shì)明顯；但同年有報(bào)道稱存在CA19-9正常的患者。CA19-9對(duì)膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的診斷價(jià)值仍值得進(jìn)一步探討。

2014年Fuks[21]在進(jìn)行兩組病例的比較中，單純性囊腫患者的CEA明顯高于乳頭狀囊腫。因而認(rèn)為CEA升高可能僅提示單純性囊腫，對(duì)IPMN-B沒(méi)有診斷價(jià)值?？傊珻EA、CA19-9、CA50、AFP都可能升高，但與膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤沒(méi)有絕對(duì)關(guān)聯(lián)，僅能作為輔助診斷參考。

最近的研究表明，TAG-72具有很高的診斷價(jià)值，通常黏液瘤中TAG-72呈高濃度，而單純性囊腫TAG-72相對(duì)表達(dá)較低，故具有鑒別診斷意義[21]。

6 治療策略

6.1手術(shù)治療

根治性手術(shù)切除仍是IPMN-B的首選治療方法，由于該病常是多部位病變同時(shí)發(fā)生，手術(shù)應(yīng)根治性切除包括病灶所在的膽管本身以及膽管所在的肝段、肝葉[16]，并對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查以確定黏液瘤細(xì)胞分型。理論上說(shuō)，肝移植是現(xiàn)在根治該病的唯一方法。有文獻(xiàn)報(bào)道行肝移植治療的患者6例[22-28]，但隨訪期限很短，其有效性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。也有報(bào)道，對(duì)病理學(xué)檢查證實(shí)的膽管乳頭狀瘤在膽道探查+T管引流術(shù)后6～8周行膽道鏡下高頻電刀燒灼術(shù)[29]。

關(guān)于手術(shù)預(yù)后，2006年Zen等[16]報(bào)道9例除1例術(shù)后30 d死亡外，其余3～156個(gè)月隨訪其內(nèi)均未出現(xiàn)腫瘤再?gòu)?fù)發(fā)導(dǎo)致的癥狀，預(yù)后良好；2011 年Lim等[13]報(bào)道了12例患者，2例肝左葉切除患者存活5年以上；若膽管內(nèi)黏液性乳頭狀瘤未侵犯膽管壁深層，預(yù)后較好。若膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤切除不徹底，有可能誘發(fā)肝門周圍侵襲性肝內(nèi)膽管癌[30]。

6.2非手術(shù)治療

非手術(shù)治療并不常用。Valente[20]2012年報(bào)道，膽管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的非手術(shù)治療主要適應(yīng)證為：①初期無(wú)明顯癥狀；②實(shí)驗(yàn)室檢查CA19-9、CEA、生化檢查正常患者；③患者主觀拒絕手術(shù)或耐受手術(shù)能力較差。

可選擇的非手術(shù)治療有ERCP、膽道鏡對(duì)癥治療。ERCP治療主要用于手術(shù)耐受能力差或拒絕手術(shù)者，如行ERCP腫瘤刮除，十二指腸乳頭切開(kāi)鼻膽管引流，幫助膽汁引流，緩解癥狀，惡性者安置支架引流等對(duì)癥治療[21]。近期報(bào)道，在膽道鏡下施行各類新型治療手段，如腫瘤電凝灼燒治療+T管內(nèi)灌注5-FU治療、激光腫瘤切除術(shù)、氬等離子束凝固術(shù)、管內(nèi)iridium-192放療加電凝療法[31-32]，但因病例數(shù)較少，療效有待進(jìn)一步確認(rèn)。對(duì)癥治療行經(jīng)皮經(jīng)肝膽汁引流，以緩解由膽汁淤積所致的梗阻性黃疸及腹痛[33]。

盡管IPMN-B相對(duì)少見(jiàn)，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，但結(jié)合多種影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查手段，基本可以明確診斷。經(jīng)早期診斷和合理治療，仍能獲得相對(duì)較好的治療效果。對(duì)其致病因素、發(fā)病機(jī)制、非手術(shù)治療、與IPMN-P和肝膽管細(xì)胞癌的相關(guān)性等將有良好的研究前景。

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Progressof diagnosisand treatm entof intraductalpapillarymucionous neop lasm of thebile duct

ZHOU Dehua，SHIBaomin
DepartmentofGeneral Surgery，TongjiHospital，TongjiUniversity SchoolofMedicine，Shanghai 200065，China

Intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct is a rare kind of papillary neoplasm of the bile duct.In the recent years.The reports concernedhave been increasing.Themain clinicalmanifestation is the obstructive jaundice caused by mucinous proteins secreted by themucinous neoplasms.W ith thehelp of computed tomography and magnetic resonance cholangio-pancreatography，the bile dilation，the bile occupation and filling-defect can be observed.Through the choledochoscope large amountsofmucous-like gall can be seen.And pathological tissue biopsy can confirm the diagnosis.This disease is mostly benign but some malignant.The lim ited lesions are mostly treated by radical excision and the prognosis is good，while the diffused lesions prefer the chemotherapy but the effect is poor and the prognosis isnotgood.

Intraductal papillary mucinous neoplasm of the bile duct；Pathological type；Advance of diagnose and therapy

R735.8

A

2095-378X（2015）01-0040-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2015.01.013

周德華（1991—），男，研究生，從事肝膽外科

施寶民，電子信箱：baom insph@163.com