明 蘭，張?zhí)K閩

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京210000;2.南京市中醫(yī)院肛腸中心

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)均屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，它的發(fā)病機(jī)制目前仍不太清楚，但在亞洲的發(fā)病率日益升高。臨床表現(xiàn)以腹瀉、腹痛和黏液膿血便，并可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。UC 主要侵犯黏膜及黏膜下層，病變主要位于大腸，腸穿孔的幾率較少。CD 主要侵犯肌層，病變可累計(jì)全消化道，最常見的并發(fā)癥為肛瘺，IBD 是無法治愈的;伴隨患者一生，且發(fā)病率高，往往需要“重”藥物治療和手術(shù)治療。

1 IBD 治療現(xiàn)狀

IBD 的治療方法非常多，包括藥物、營養(yǎng)支持和外科治療。其中標(biāo)準(zhǔn)療法有5-氨基水楊酸、類固醇、免疫抑制劑等［1］，標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療，部分患者可以得到緩解，然而仍有大部分患者病情無法得到控制或者對這些藥無應(yīng)答，甚至有些長期使用抗生素患者出現(xiàn)艱難梭狀桿菌感染［2］，使患者不得不選擇結(jié)腸切除術(shù)，但是對于術(shù)后的存活率并不樂觀。IBD 發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為自身腸道黏膜免疫失調(diào)是重要的發(fā)病因素之一，腫瘤壞死性因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一種能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化的促炎因子，在IBD 的發(fā)生過程中起重要作用。正常水平的TNF-α 可以參與抵抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲的感染，促進(jìn)組織修復(fù)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡，但是在體內(nèi)過多就會(huì)引起機(jī)體免疫失衡，與其他炎性因子一起產(chǎn)生多種病理性損傷［3］。隨著對生物制劑的研究，其在IBD 的應(yīng)用已經(jīng)積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，由于生物制劑對IBD 產(chǎn)生的誘導(dǎo)和維持黏膜深部(或組織)的愈合，已經(jīng)改變IBD 管理的整體概念，這已成為現(xiàn)代治療的主要方法。實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的生物制劑可以在第一時(shí)間通過減少不可逆的腸損傷，避免手術(shù)導(dǎo)致疾病的自然過程的變化。在診斷后的30 d 內(nèi)引進(jìn)生物治療已被定義為“早期生物干預(yù)”。

2 生物制劑治療IBD

2.1 英芙利昔 最先用于IBD 治療的生物制劑是英芙利昔(Infliximab，IFX)，英芙利昔通過結(jié)合跨膜的TNF，抑制TNF 細(xì)胞的表達(dá)功能，并通過Fc 段介導(dǎo)T細(xì)胞的補(bǔ)體結(jié)合作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒作用。常規(guī)使用劑量為5 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過2 h。誘導(dǎo)緩解階段采用3 劑用藥法，分別于0、2 和6 周注射本品1 次，3 劑無效者不再繼續(xù)使用本品，有效者隨后每隔8 周進(jìn)行1 次維持治療，達(dá)到較好的臨床緩解。國際指南推薦IFX 在誘導(dǎo)和維持緩解激素依賴或激素難治性UC 有重要作用，并減少并發(fā)癥［4-6］，由于IFX 是嵌合抗體(75%的人，25%的鼠)單克隆抗體進(jìn)行靜脈注射，越來越多的臨床使用中也出現(xiàn)了許多輸液反應(yīng)、感染等不良反應(yīng)，甚至無應(yīng)答。有13%對IFX 無應(yīng)答的年度風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告［7］。

2.2 阿達(dá)木(Adalimumab，AZA) 阿達(dá)木單抗(Adalimumab，ADA)是一個(gè)完全人源抗TNF-α 單克隆抗體。ADA 由人的重鏈和輕鏈可變區(qū)和人IgG1 恒定區(qū)組成:它特異性地結(jié)合到TNF-α 并阻斷TNF 受體。對于對IFX 無應(yīng)答的中重度IBD，ADA 已被證明安全地用于誘導(dǎo)和維持緩解［8-10］，回顧性研究已經(jīng)表明，ADA 可以是用于誘導(dǎo)和維持緩解對標(biāo)準(zhǔn)療法無效或?qū)FX 無應(yīng)答的活動(dòng)期UC。兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，ADA 比常規(guī)治療更能維持緩解中度至重度UC 患者，甚至包括類固醇和免疫抑制劑［11］。現(xiàn)在認(rèn)為那些對IFX 無應(yīng)答患者使用ADA 會(huì)有效，同時(shí)能使黏膜愈合，在使用中沒有出現(xiàn)比較嚴(yán)重的并發(fā)癥［12］。具體使用方法為每隔2 周40 mg 皮下注射。

2.3 賽妥珠(certolizumabpeqol，CZP) CZP 是聚乙二醇化的、重組的、完全人源化的抗原結(jié)合，具有較低的免疫原性潛力的TNF 單克隆抗體的片段。CZP 單抗對CD 患者可以快速誘導(dǎo)和維持緩解，提高患者的生活質(zhì)量，而且對英夫利昔單抗失去應(yīng)答或不耐受的患者同樣有效［13］。CZP 單抗對英夫利昔單抗失去應(yīng)答或不耐受的CD 患者同樣有效，可以促進(jìn)瘺管閉合，提高患者的生活質(zhì)量及工作收益。CZP 單抗經(jīng)皮下注射給藥，因此無靜脈輸液反應(yīng)，給藥方便。但尚需更多的隨機(jī)對照研究來證實(shí)其作用。

2.4 其他 此外還有新上市的維多珠單抗(Vedolizumab)，擁有產(chǎn)生阻止淋巴細(xì)胞攻擊腸道a4b7 抗體，目前已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對于活動(dòng)期UC，vedolizumab 至少是安慰劑的2 倍在6 周時(shí)誘導(dǎo)緩解UC。Vedolizumab 比抗TNF-α 劑更慢的起效和較長的半衰期。進(jìn)一步的工作是需要確定的生物干預(yù)在IBD 治療準(zhǔn)確位置。它可以作為一個(gè)二線生物為患者在4 ～8 周的時(shí)間不抗TNF-α 藥物的治療時(shí)選擇。Etrolizumab是一種人源化單克隆抗體，其選擇性結(jié)合的異二聚體整聯(lián)α4β7 和αEβ7 的β7 亞基。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，中重度或者對標(biāo)準(zhǔn)療法無應(yīng)答的UC 患者，Etrolizumab皮下注射比安慰劑組在第4 周、第8 周有更高的緩解率［14］。那他珠單抗是一種重組的，人源化的抗原結(jié)合，它同時(shí)阻斷α-4 整合素B1(VCAM-1)和α-4 整合素的B7(MAdCAM-1)的相互作用;能抑制白細(xì)胞黏附和遷移到炎癥組織中(如腸道)。它已被證明是一種有效的能誘導(dǎo)緩解對抗TNF-α 無應(yīng)答的患者。對美國馬薩諸塞州的6 個(gè)站點(diǎn)69 例用那他珠單抗治療的CD 患者(已經(jīng)對2 個(gè)抗TNF-α 治療無效)結(jié)果顯示，有69%的患者治療后有應(yīng)答［15］。那他珠單抗已被描述對CD 患者更有效［16］，使用那他珠單抗是最大的并發(fā)癥就是進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的發(fā)生。因此，使用這種試劑已被嚴(yán)格限制于那些CD 患者對所有其他生物制劑無應(yīng)答的時(shí)候。

3 總結(jié)

現(xiàn)在越來越多的IBD 患者對標(biāo)準(zhǔn)療法無應(yīng)答，隨著生物制劑的發(fā)展，IBD 患者看到了希望，但是由于生物制劑比較昂貴，加上臨床有部分患者使用后并沒有達(dá)到理想效果，使得許多患者和醫(yī)生望而卻步。所以生物制劑使用適應(yīng)癥和使用時(shí)機(jī)很關(guān)鍵，有臨床研究，對生物制劑初次無應(yīng)答的CD 患者大多有超過2 年的病程，小腸的廣泛病變、吸煙病史等［17-18］。UC 患者大多有年齡大、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性的狀態(tài)等［19］。所以我們在使用生物制劑的時(shí)候，要進(jìn)行嚴(yán)格篩選。了解患者病情的同時(shí)，更要結(jié)合患者的年齡、生活習(xí)慣等。

隨著生物制劑更新的速度，對于選哪種生物制劑并沒有特定的指針。Stidham 等［20］進(jìn)行了系統(tǒng)地回顧IFX、ADA、CZP 與安慰劑比較。沒有證據(jù)表明這些抗TNF-α 藥物中的臨床優(yōu)勢，雖然ADA 可能比CZP 更能誘導(dǎo)緩解。現(xiàn)在觀點(diǎn)更傾向于聯(lián)合療法，也就是在使用生物制劑的同時(shí)加上免疫抑制劑如硫唑嘌呤，效果好于單一使用生物制劑［21］。對于CD 患者，臨床大多患者同時(shí)有肛瘺，在使用生物制劑前，必須首先把肛瘺治好，炎癥消除才能更好地發(fā)揮生物制劑的作用。患有活動(dòng)性感染、結(jié)核病、乙肝、中-重度充血性心臟衰竭等患者不適合使用生物制劑［22］，所以使用之前必須排除這些疾病，才能達(dá)到更好的療效。

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