李　靜　姜相君

青島大學醫(yī)學院附屬青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科(266000)

Toll樣受體及其基因多態(tài)性與胃黏膜疾病相關性的研究進展

李靜*姜相君#

青島大學醫(yī)學院附屬青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科(266000)

Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)是存在于生物體內(nèi)的一類非常重要的模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)，在機體天然免疫中發(fā)揮重要作用。此外，TLRs還是連接天然免疫與獲得性免疫的橋梁，其可通過識別 病原體的特異性保守序列——病原體相關分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)引發(fā)信號轉(zhuǎn)導，對天然免疫和獲得性免疫進行調(diào)控，從而維持機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[1]。存在PRRs缺陷的個體對相應病原體高度易感，并發(fā)生免疫調(diào)控系統(tǒng)功能障礙，導致感染性、變態(tài)反應性、自身免疫性疾病發(fā)生。

胃黏膜疾病的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的多因素、多機制過程，不同個體對胃黏膜疾病的遺傳易感性有一定差異。近年眾多研究發(fā)現(xiàn)，TLRs作為一類重要的PRRs，與多種胃黏膜疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。本文就TLRs及其基因多態(tài)性與胃黏膜疾病的相關性作一綜述。

一、TLRs的種類、分布、結(jié)構(gòu)、配體及其信號轉(zhuǎn)導途徑

1. TLRs的種類和分布：Toll蛋白最初是在研究果蠅胚胎發(fā)育時被發(fā)現(xiàn)的，是果蠅背腹軸形成過程中的一個重要受體[2]，隨后發(fā)現(xiàn)其在成年果蠅的抗真菌、抗革蘭陽性菌天然免疫應答中亦發(fā)揮重要作用。1997年，Medzhitov等[1]首次在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)與果蠅Toll蛋白同源的蛋白，命名為“Toll樣受體”。目前在哺乳動物體內(nèi)已相繼發(fā)現(xiàn)13種不同TLRs，人和小鼠體內(nèi)均存在TLR1-9，TLR10只存在于人體內(nèi)，TLR11-13則僅存在于小鼠體內(nèi)。根據(jù)亞細胞定位，TLRs可分為兩類：一類位于細胞膜，如TLR1、2、4、5、6、10，主要針對細菌識別其表面結(jié)構(gòu)，如肽聚糖、脂蛋白、脂多糖(LPS)等；另一類位于胞內(nèi)細胞器，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等，包括TLR3、7、8、9，主要功能為識別病毒和核酸，有利于機體區(qū)分異體與自身DNA[3]。

TLRs分布廣泛，可表達于多種不同組織和細胞。大部分TLRs表達于造血干細胞來源的細胞，如白細胞、樹突細胞、巨噬細胞等；同時選擇性表達于非造血干細胞源性細胞，如上皮細胞、內(nèi)皮細胞等，在機體局部免疫中發(fā)揮防御作用。

2. TLRs的結(jié)構(gòu)：TLRs屬于Ⅰ型跨膜受體，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。胞外結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復基序(leucine-rich repeats, LRRs)，稱為LRR結(jié)構(gòu)域，呈馬蹄形結(jié)構(gòu)，其凹面被認為與病原體的識別直接相關，該區(qū)域結(jié)構(gòu)變異較大，可能與病原體PAMPs存在變異有關；跨膜區(qū)富含半胱氨酸；胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與哺乳動物白細胞介素-1受體(IL-1R)家族的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域高度相似，稱為Toll/IL-1R(TIR)結(jié)構(gòu)域[4]，是由約200個氨基酸殘基組成的保守區(qū)域，負責募集MyD88、TRIF、TIRAP和(或)TRAM等銜接蛋白，向下游轉(zhuǎn)導信號[5]。

3. TLRs的配體：TLRs能單獨或與其他TLRs或其他分子協(xié)同識別不同病原體的特異性PAMPs，TLR1可識別熱休克蛋白(HSP)；TLR2識別的PAMPs種類較多，可與TLR1、6、10或非TLRs分子形成異二聚體，識別革蘭陽性菌的肽聚糖、脂肽和脂蛋白，支原體的脂肽以及真菌的酵母聚糖等多種PAMPs[3]；TLR3可識別病毒和寄生蟲的雙鏈DNA；TLR4主要識別革蘭陰性菌的LPS；TLR5、TLR6分別識別細菌的鞭毛蛋白和支原體的雙?；模籘LR7可識別咪唑喹啉等化合物，TLR7、TLR8可識別病毒單鏈RNA；TLR9則以識別病毒或細菌的非甲基化CpG-DNA序列和宿主核染質(zhì)-IgG復合物為主[6]。此外，TLRs還能識別來自受損細胞的內(nèi)源性信號，以及內(nèi)源性大分子降解產(chǎn)物如硫酸肝素等[7]。

4. TLRs介導的信號轉(zhuǎn)導途徑：TLRs為先天免疫應答的傳感器，可通過識別PAMPs引起下游目的基因活化，誘導免疫應答發(fā)生。根據(jù)與TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合的銜接蛋白種類，TLRs介導的信號轉(zhuǎn)導途徑可分為MyD88依賴性和非依賴性途徑，后者系通過TRIF途徑進行信號轉(zhuǎn)導，TLR1、2、6、7、9介導的信號轉(zhuǎn)導途徑屬于MyD88依賴性，TLR3屬于非MyD88依賴性，TLR4則既可為MyD88依賴性，亦可為非MyD88依賴性[8-9]。

①MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導途徑：髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)是TLRs信號轉(zhuǎn)導途徑中重要的銜接蛋白，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個氨基端死亡結(jié)構(gòu)域和一個羧基端TIR結(jié)構(gòu)域，后者與TLRs的TIR結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，前者與IL-1R相關激酶(IL-1R associated kinase, IRAK)的死亡結(jié)構(gòu)域相互作用，募集IRAK至受體復合物。微生物病原體突破宿主免疫防御屏障時，機體上皮細胞和免疫細胞上的TLRs識別并結(jié)合其PAMPs，其本身發(fā)生二聚化，誘導胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變，募集并與MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域相互作用以激活MyD88，活化后的MyD88通過IRAK發(fā)生自身磷酸化，與腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)相互作用，誘導轉(zhuǎn)錄因子AP-1激活和(或)使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 易位至細胞核內(nèi)，從而啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，介導機體免疫炎癥應答。

②非MyD88依賴性/TRIF信號轉(zhuǎn)導途徑：MyD88同源蛋白的發(fā)現(xiàn)以及MyD88缺失但TLR4不缺失的小鼠樹突細胞的成熟均提示非MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導途徑的存在。目前已發(fā)現(xiàn)5種MyD88同源蛋白，最早被發(fā)現(xiàn)的是MyD88，這些同源蛋白均為含TIR 結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白(TIR domain-containing adapter protein, TIRAP)，又名MyD88銜接樣蛋白(MyD88-adapter-like, Mal)。另4個結(jié)構(gòu)與MyD88類似、含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白TIRAP、TRIF、TRAM、SARM可能在TLRs介導的非MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導途徑中起重要作用[10]，目前研究較多的是TRIF通路。TLR3、TLR4可通過TRIF通路引發(fā)天然免疫應答。其中，TLR3可直接激活TRIF通路，TLR4則需與TRAM協(xié)同作用。TRIF募集腫瘤壞死因子β激活激酶1(tumor necrosis factor-beta activated kinase 1, TAK1)和TANK結(jié)合激酶-1(TANK-binding kinase 1, TBK1)，進而激活NF-κB或干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulating factor-3, IRF-3)，誘導炎癥相關基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生促炎細胞因子和Ⅰ型干擾素(IFN)，如TNF-α、IL-6、IL-12、IFN-α 等[11]。

綜上，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)具有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白在TLRs介導的信號轉(zhuǎn)導途徑中起重要作用，無論是通過MyD88依賴性還是非依賴性途徑。

二、TLRs基因多態(tài)性與胃黏膜疾病

TLRs基因多態(tài)性可使其編碼蛋白或相關信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)生改變，使個體對某些胃黏膜疾病呈現(xiàn)出不同的易感性，從而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展和臨床結(jié)局。以下主要概述TLRs基因多態(tài)性與幽門螺桿菌(Hp)感染相關胃黏膜疾病、胃潰瘍和胃癌的關系。

1. TLRs基因多態(tài)性與Hp感染相關胃黏膜疾病的關系：Hp感染是人類最常見的慢性感染之一，也是公認的引起人類慢性胃炎的重要病因。然而，Hp感染者中僅小部分發(fā)展成為慢性胃炎，此現(xiàn)象除與感染細菌的數(shù)量、菌株毒力以及環(huán)境因素有關外，還可能與免疫、種族、遺傳等宿主因素有關。TLRs基因多態(tài)性可影響機體的天然免疫和獲得性免疫應答，進而影響機體對Hp感染的易感性和疾病結(jié)局。國內(nèi)王正強等[12]的研究證實，TLR1 rs4833095位點多態(tài)性可影響機體對Hp的易感性，AA基因型攜帶者Hp感染風險顯著增加。

TLR4可介導Hp的LPS激活NF-κB，在機體抗感染免疫應答中發(fā)揮啟動和調(diào)節(jié)作用。華開羅等[13]的病例對照研究對中國湖北地區(qū)115例慢性非萎縮性胃炎患者和264例健康體檢者行TLR4 Asp299Gly位點多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)Hp感染相關慢性胃炎組與正常對照組所有個體均為AA純合子，未檢出突變基因型，兩組間基因型頻率、等位基因頻率以及攜帶者頻率均無明顯差異，表明該位點多態(tài)性與Hp相關慢性胃炎無明顯相關性。Achyut等[14]的研究納入印度北部130例Hp感染非潰瘍性消化不良患者和200例無癥狀對照者，亦未發(fā)現(xiàn)Asp299Gly位點多態(tài)性與Hp相關胃炎和胃癌前病變有關，但該研究發(fā)現(xiàn)TLR4 Thr399Ileu位點多態(tài)性是Hp相關胃炎和胃癌前病變的危險因素，399Ileu等位基因頻率和Asp299-Ileu399單倍型頻率與胃炎風險相關，399Ileu等位基因攜帶者胃黏膜漿細胞浸潤、萎縮和腸上皮化生風險增高。Bagheri等[15]對伊朗195例Hp感染者和241例非感染者的病例對照研究則發(fā)現(xiàn)，Hp感染相關慢性胃炎患者的TLR4 Asp299Gly位點G等位基因和DG基因型頻率顯著高于慢性活動性胃炎患者，DG基因型攜帶者胃黏膜單核細胞浸潤顯著增多，表明G等位基因置換可能改變Hp感染者的胃黏膜免疫應答模式，最終發(fā)展為慢性胃炎。上述研究中TLR4 Asp299Gly位點多態(tài)性的差異可能與研究對象的種族差異和樣本數(shù)量有關，有待進一步研究。

2. TLRs基因多態(tài)性與胃潰瘍的關系：林李淼等[16]對118例浙江漢族消化性潰瘍患者和210名健康對照者行TLR4 Asp299G1y位點多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)所有個體Asp299Gly均為AA純合子，未見突變基因型AG和GG，表明Asp299Gly多態(tài)性與該地區(qū)人群的Hp相關消化性潰瘍無相關性。該研究進一步比較了中國浙江漢族健康人群與其他國家人群的TLR4 Asp299Gly多態(tài)性分布特點，結(jié)果顯示中國浙江漢族人群與荷蘭高加索人群、英國人群和德國人群之間的Asp299Gly等位基因頻率和基因型頻率存在顯著差異，與日本人群相比則未見明顯差異，且均未發(fā)現(xiàn)突變基因型。這一發(fā)現(xiàn)提示，歐亞人種的種族差異可能導致TLR4 Asp299Gly等位基因和基因型的分布差異，進而影響其在消化性潰瘍病遺傳機制中的作用。

3. TLRs基因多態(tài)性與胃癌的關系：胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生機制尚不明確，目前觀點認為環(huán)境因素與飲食因素、Hp感染、遺傳因素等共同參與了胃癌的發(fā)生，其中Hp感染可能起先導作用。Hp的LPS通過活化單核細胞和胃上皮細胞誘導促炎因子分泌，引發(fā)胃黏膜慢性炎癥。而目前普遍認為，慢性炎癥可導致多種腫瘤尤其是消化道腫瘤發(fā)生。TLRs基因的功能性結(jié)構(gòu)改變可能影響相關基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，進而影響胃黏膜炎癥反應程度，可能與胃癌發(fā)生有關。

Huang等[17]的病例對照研究對中國1 053例胃癌患者和1 100名對照者行TLR4 rs1927914 T>C、rs10759932 T>C位點基因分型，發(fā)現(xiàn)與野生型純合子TT基因型相比，rs10759932位點C等位基因攜帶者胃癌風險顯著降低，且此保護作用與Hp感染狀態(tài)無關。張麗等[18]的研究納入296例胃癌患者和160例胃炎患者，分析了多個單核苷酸多態(tài)性位點與中國漢族人群胃癌發(fā)生的相關性，結(jié)果顯示TLR4 rs2149356位點雜合子基因型和rs7873784位點隱性基因型(CC對CG+GG)均顯著增加胃癌發(fā)生風險。Santini等[19]在171例意大利散發(fā)性胃癌患者和151名對照者中評價了TLR4 Asp299Gly、Thr399Ile位點多態(tài)性是否為胃癌發(fā)生的危險因素，結(jié)果顯示Thr399Ile位點多態(tài)性與胃癌尤其是腸型胃癌的易感性增加相關。de Oliveira等[20]對巴西208例慢性胃炎患者、174例胃癌患者和225名對照者行TLR4 rs4986790(+896A/G)、rs4986791(+1196C/T)位點基因分型，結(jié)果顯示胃癌組TLR4+896AG基因型頻率顯著高于對照組，TLR4+896A/G+1196C/T GC單倍型多態(tài)性亦與胃癌易感性相關。Kupcinskas等[21]對高加索人群的研究則顯示TLR4基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生無關。該研究檢測了114例胃癌患者、222例萎縮性胃炎患者和238名對照者的TLR4 rs11536889(3725G>C)位點多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)其與胃癌、萎縮性胃炎以及Hp感染均無關。

另一些研究評價了其他TLRs與胃癌之間的聯(lián)系。de Oliveira等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，TLR2基因片段中的-196~-174 del(ins/del+del/del)可增加巴西人群的胃癌發(fā)生風險。曾紅梅等[22]在我國胃癌高發(fā)地區(qū)山東省臨朐縣選取248例胃癌患者和496例胃炎對照者，對其TLR2 rs3804099、TLR9 rs187084位點行基因型分析，發(fā)現(xiàn)rs3804099 TC+CC基因型攜帶者胃癌發(fā)生風險明顯降低，合并Hp感染的TT基因型攜帶者胃癌發(fā)生風險明顯增加，rs187084位點多態(tài)性與胃癌發(fā)生無明顯關聯(lián)。該作者以上述檢測人群為基礎，進一步選擇350例胃黏膜異型增生患者和496例腸上皮化生患者，分析了TLR2、TLR5基因多態(tài)性與胃癌及其癌前病變的關系，與在巴西人群中進行的病例對照研究[20]結(jié)果不同，該研究發(fā)現(xiàn)TLR2基因片段-196~-174 del攜帶者胃癌發(fā)生風險顯著降低，而TLR5 rs5744174 C等位基因攜帶者(TC+CC)胃癌發(fā)生風險增加，如患者合并Hp感染，此種風險將進一步增加，表明rs5744174多態(tài)性與Hp感染之間存在交互作用[23]。Yang等[24]對德國人群的研究發(fā)現(xiàn)，TLR1純合子602S等位基因攜帶者由TLR2/1激動劑引發(fā)的IFN-γ應答減弱，突變型純合子602S/S基因型可降低Hp相關胃病如胃癌和胃潰瘍的發(fā)生風險。在高加索人群中，研究[25]未發(fā)現(xiàn)TLR9-1237 T/C啟動子基因多態(tài)性與胃癌風險增加有關。

綜上，某些TLRs基因單核苷酸位點多態(tài)性在某些人群中可增加胃癌發(fā)生風險，其機制可能為減弱機體對Hp的免疫應答，如TLR4 Asp299Gly位點多態(tài)性可能通過改變TLR4胞外區(qū)結(jié)構(gòu)，影響TLR4轉(zhuǎn)運至胞膜或與配體結(jié)合，從而減弱胃黏膜屏障對Hp產(chǎn)生的LPS的反應性，導致對Hp致癌性的抑制作用減弱。

三、結(jié)語

TLRs是機體免疫系統(tǒng)重要的天然受體，與胃黏膜疾病之間有著密切的聯(lián)系。近年來，TLRs的生物學特點已基本明確，關于其在天然免疫和獲得性免疫中作用的研究亦已取得一定進展，但對TLRs基因單核苷酸位點多態(tài)性的功能、意義以及各多態(tài)性位點之間的相互作用仍未能完全闡明?，F(xiàn)有研究提示某些TLRs基因位點多態(tài)性與胃黏膜疾病的遺傳易感性有一定聯(lián)系，但更多位點多態(tài)性與胃黏膜疾病的相關性仍需進一步研究、探討。隨著對TLRs及其基因多態(tài)性研究的不斷深入，可能為各種胃黏膜疾病的臨床防治、預后判斷等提供新的靶點和思路。

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(2014-11-17收稿；2014-12-20修回)

摘要胃黏膜疾病的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的多因素、多機制過程，不同個體對胃黏膜疾病的遺傳易感性有一定差異。眾多研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體(TLRs)作為一類重要的模式識別受體，與多種胃黏膜疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。TLRs基因多態(tài)性可使其編碼蛋白或相關信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)生改變，使個體對某些胃黏膜疾病呈現(xiàn)出不同的易感性，從而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展和臨床結(jié)局。本文就TLRs及其基因多態(tài)性與胃黏膜疾病的相關性作一綜述。

關鍵詞Toll樣受體；多態(tài)性，單核苷酸；胃黏膜；幽門螺桿菌

Advances in Study on Toll-like Receptors and its Gene Polymorphisms in Gastric Mucosal DiseasesLIJing,JIANGXiangjun.DepartmentofGastroenterologyⅡ,QingdaoMunicipalHospital,QingdaoUniversityMedicalCollege,Qingdao,ShandongProvince(266000)

Correspondence to: JIANG Xiangjun, Email: drjxj@163.com

AbstractThe development and progress of gastric mucosal diseases is a complex process associated with multiple factors and underlying mechanisms, and individuals may present different genetic susceptibilities to gastric mucosal diseases. Various studies have demonstrated a strong link between Toll-like receptors (TLRs), as pattern recognition receptors, and the development and progress of gastric mucosal diseases. The gene polymorphisms of TLRs may change its encoded proteins or related signaling pathways, which results in different susceptibilities to gastric mucosal diseases; this might affect the development, progress and clinical outcome of the disease. In this review article, the advances in study on TLRs and its gene polymorphisms in gastric mucosal diseases were summarized.

Key wordsToll-Like Receptors;Polymorphism, Single Nucleotide;Gastric Mucosa;Helicobacter pylori

通信作者#本文，Email: drjxj@163.com

DOI:*Email: 775616401@qq.com