戴晨光綜述 李學(xué)奇審校

維生素D與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

戴晨光綜述 李學(xué)奇*審校

維生素D可通過多種途徑發(fā)揮與心血管疾病相關(guān)的非骨骼效應(yīng)。本文綜述維生素D如何參與炎癥反應(yīng)和血栓形成、如何影響內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能、如何調(diào)控腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-Angiotensin System, RAS)、如何鈣化血管進(jìn)而引發(fā)心血管疾病的研究進(jìn)展，為臨床心血管疾病的防治研究提供資料。

維生素D；心血管疾病；維生素D受體

維生素D與心血管疾病的關(guān)系近年來備受關(guān)注。人體內(nèi)維生素D缺乏不僅會(huì)導(dǎo)致佝僂病、骨質(zhì)疏松及骨軟化癥[1],而且與心血管疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)等非骨骼疾病存在一定的關(guān)系，如心血管疾病人群中，維生素D缺乏癥的罹患率就較高[2]；Scragg等[3]和Motiwala等[4]的流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，心血管事件多發(fā)生于冬季和/或高緯度缺乏陽光照射的地區(qū)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)心血管疾病與小鼠血清中維生素D含量存在關(guān)聯(lián)[5]。本文綜述維生素D水平與心血管疾病之間的相關(guān)性及其作用機(jī)制，為心血管疾病的防治研究提供參考資料。

1 維生素D的生理代謝機(jī)制

維生素D是一種脂溶性的類固醇激素，在自然界中主要以維生素D2及維生素D3形式存在，其本身不會(huì)發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)，但當(dāng)其在人體內(nèi)羥基化后即具有生物活性。1,25二羥基維生素D[1,25(OH)2D]是活性最強(qiáng)的維生素D代謝產(chǎn)物 ,通過與維生素D受體(Vitamin D Receptor,VDR) 結(jié)合方式發(fā)揮作用。

維生素D的攝取有兩種途徑：一是從食物中攝入；二是經(jīng)陽光照射后由皮膚合成。人體皮膚經(jīng)紫外線照射后，其內(nèi)的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)椴痪呋钚缘木S生素D前體，再在肝臟中4種細(xì)胞色素P450酶(主要為CYP2R1)的作用下，經(jīng)25-羥基化生成通常作為維生素D生物標(biāo)記物的25-(OH)D； 25-(OH)D受腎內(nèi)另一種細(xì)胞色素P450酶(CYP27B1)的作用，發(fā)生1α-羥基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈呋钚缘?,25(OH)2D。這種腎內(nèi)反應(yīng)機(jī)制受甲狀旁腺激素和成纖維細(xì)胞生長因子23的調(diào)節(jié)。最后1,25(OH)2D進(jìn)入靶器官或組織，與組織細(xì)胞中的VDR結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)[6]。此外，腎外組織細(xì)胞中也含有CYP27B1，這些組織細(xì)胞在CYP27B1的作用下也能生成具有活性的1,25(OH)2D。

2 VDR

VDR是核受體超家族成員，屬于配體依賴性核轉(zhuǎn)錄因子，人類的VDR基因定位于12號染色體長臂1區(qū)3帶上，基因全長75kb,含有11個(gè)外顯子，存在多個(gè)限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)。它所參與的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制與心血管疾病相關(guān)，其中包括了細(xì)胞增殖、細(xì)胞分裂、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、基質(zhì)穩(wěn)態(tài)、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、組織礦化及細(xì)胞黏附[7]。研究證實(shí)，VDR幾乎存在于所有心血管組織細(xì)胞中，如血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)、血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、心肌細(xì)胞以及大部分免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、激活的T淋巴細(xì)胞，另外血小板也存在VDR。

3 維生素D在心血管疾病中的作用

3.1 維生素D與炎癥反應(yīng)和血栓形成

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的形成本質(zhì)上是一種慢性免疫炎癥反應(yīng)過程，其與血栓形成、不穩(wěn)定斑塊破裂等密切相關(guān)，而免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞在包括AS在內(nèi)的各種心血管疾病中都起到了關(guān)鍵性作用[8]。維生素D通過廣泛存在于機(jī)體各種細(xì)胞的VDR作用于相關(guān)免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞，調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)和血栓形成。早期炎癥反應(yīng)依賴于各種炎性因子的釋放，形成負(fù)反饋回路，1,25(OH)2D通常在其中起抗炎作用。1,25(OH)2D水平與促炎因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、IL-23、腫瘤壞死因子α((TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈負(fù)相關(guān)，而與抗炎因子IL-4、IL-10水平呈正相關(guān)[9]。淋巴細(xì)胞的增殖和分化也可分泌較多促炎因子，維生素D可以通過抑制淋巴細(xì)胞增殖分化途徑減少炎性反應(yīng)因子的分泌。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)廣泛存在于人體細(xì)胞中，可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。Suzuki 等[10]在體外培養(yǎng)心血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，維生素D可抑制NF-κB的激活及細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、TNF-α)的釋放。Jablonski 等[11]的研究也證實(shí)維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致NF-κB表達(dá)上調(diào)。所以，維生素D缺乏可能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)及血栓形成從而加重AS及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 維生素D與EC和VSMC功能障礙

EC和VSMC功能障礙與促炎癥反應(yīng)、血栓形成以及AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。1,25(OH)2D可通過多種途徑保護(hù)EC功能,如抑制巨噬細(xì)胞吞噬氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)以降低泡沫細(xì)胞生成，從而使細(xì)胞內(nèi)的膽固醇脂類沉積減少[12]。其機(jī)制可能為AS時(shí)，乙?；疞DL的增加,引起巨噬細(xì)胞VDR表達(dá)下降，1,25(OH)2D的介入即可從轉(zhuǎn)錄、翻譯水平上上調(diào)VDR的表達(dá)，修復(fù)VDR信號傳導(dǎo)的生物學(xué)功能[13]。此外，維生素D也可抑制VSMC的遷移、增殖和凋亡，減少其分泌炎癥因子、生長因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，從而起到抗AS的作用。

3.3 維生素D與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)

最新研究[14]顯示，維生素D抗AS、心肌肥大、纖維化的作用與抑制RAS系統(tǒng)有關(guān)，是體內(nèi)RAS系統(tǒng)的負(fù)調(diào)控因子。RAS系統(tǒng)可刺激血管組織膠原生成及基質(zhì)重構(gòu)、減少彈力蛋白合成、抑制血管內(nèi)部一氧化氮(NO)信號通路傳導(dǎo)。VDR結(jié)合配體后可與轉(zhuǎn)錄因子CREB(cAMP-response Element-binding Protein)結(jié)合，阻斷CREB與腎素啟動(dòng)子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而抑制腎素基因的轉(zhuǎn)錄。Gattullo 等[15]研究表明，發(fā)生粥樣硬化的動(dòng)脈，其血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)表達(dá)增加，局部的血管緊張素II(Angiotensin II,AngII)生成增多。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用VDR激動(dòng)劑可抑制AngII生成，起到抑制AS形成及相關(guān)基因，包括心房鈉尿肽(ANP)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶調(diào)節(jié)蛋白1(Myocyte-enriched Calcineurin-interacting Protein 1,MCIP1)、前膠原1、3基因表達(dá)上調(diào)的作用。而AngII可以促進(jìn)VSMC增殖、誘發(fā)炎癥、增加氧自由基、促進(jìn)黏附分子表達(dá)等，導(dǎo)致AS發(fā)生發(fā)展。另有研究[17]表明,VDR和1α-羥化酶基因敲除小鼠心臟腎素mRNA、AngII、ANP釋放增加，出現(xiàn)明顯的AS、心肌肥厚及纖維化，應(yīng)用ACE抑制劑(ACEI)可顯著改善AS和心肌肥厚。

3.4 維生素D與血管鈣化

血管鈣化即血管壁上出現(xiàn)鈣鹽沉積，可發(fā)生于大動(dòng)脈和中動(dòng)脈管壁的內(nèi)膜、中膜，造成血管動(dòng)脈硬化、狹窄、順應(yīng)性降低、脈壓增大等，是心血管疾病的重要機(jī)制，這些心血管病患者主要表現(xiàn)為血管鈣化、心肌鈣化及瓣膜鈣化，如冠心病、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、心室肥厚及心律失常等，嚴(yán)重者可引發(fā)心肌梗死甚至猝死。血管鈣化的特征是VSMC轉(zhuǎn)化為成骨樣細(xì)胞。已有研究[18]證實(shí),1,25(OH)2D可阻斷VSMC的生長和增殖，防止血管鈣化。

4 結(jié)語

綜上，人體內(nèi)維生素D水平降低與心血管疾病之間存在相關(guān)性，基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，適量補(bǔ)充維生素D能對心血管疾病起到防治作用。但維生素D對心血管疾病患者的治療劑量尚不確切，需要進(jìn)一步摸索。此外，一般人的維生素D攝入量也需要進(jìn)一步論證，因?yàn)檫^量也會(huì)引起有關(guān)疾病，如腎結(jié)石、腎功能損害，惡性腫瘤及心血管疾病等[19]。所以如何針對不同人群給予適量的維生素D補(bǔ)充，以及如何定義其血清維生素D水平的最佳目標(biāo)值尚需大規(guī)模臨床觀察及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究的支持。

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本文作者簡介：

戴晨光(1986—)，女，漢族，碩士，研究方向?yàn)樾难芗膊?/p>

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哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，哈爾濱 150001；*

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本文2014-11-11收到，2015-01-20修回

R541.4

A

1005-1740(2015)01-0062-03