王枝良

高血壓與血管內皮細胞病變的相互影響

王枝良

血管內皮功能損害與高血壓等心血管疾病密切相關，互為因果。本文分別從高血壓水平、高血壓所致血管牽拉應力、高血壓病血清和肺動脈高壓等對血管內皮細胞的作用，還分別從內皮因子、凝血酶等對高血壓形成的影響，綜述了國內外基礎與臨床研究的一些進展，為高血壓與血管內皮細胞相互影響的進一步深入研究以及高血壓的臨床防治提供幫助。

高血壓；血管內皮細胞；肺動脈高壓；內皮因子；凝血酶

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與血管內皮細胞功能障礙密切相關。一方面，血管內皮細胞功能障礙在高血壓發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用；另一方面,高血壓本身又能加重血管內皮細胞功能障礙，從而形成惡性循環(huán)[1]。近年來有關兩者相互作用及其因果關系的研究報道較多，本文就其進展綜述如下。

1 高血壓對血管內皮細胞病變的影響

2005年，美國高血壓學會(ASH)[2]提出了高血壓的新定義，即高血壓是由很多原因引起，并且處于不斷發(fā)展狀態(tài)的心血管綜合征，可以導致心血管功能和結構改變。該定義將高血壓從單純數(shù)字衡量式血壓概念擴大到了與總的心血管危險因素相關的綜合征。會議建議將全身血管床作為整體進行研究，包括危險因素、動脈粥樣硬化、內皮功能損傷、亞臨床表現(xiàn)以及心血管疾病。

1.1 血壓水平與血管內皮細胞功能受損

高血壓致血管內皮功能不全的機制比較復雜，主要可能是一氧化氮(NO)生物利用度降低[3]。在高血壓病理狀態(tài)下，由于血壓升高刺激了血管內皮細胞，從而造成血管內皮細胞功能失調，引起內皮素(ET)合成增多，NO合成減少，導致內皮依賴性收縮作用增強，舒張作用減弱，加之氧化應激增加，血管平滑肌細胞增殖，血壓進一步升高。

黃勤[4]觀察了一組按1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓協(xié)會(WHO/ISH)對高血壓的診斷和血壓分級標準進行分組的高血壓患者，包括高血壓1級、2級和3級患者以及對照組，分別檢測各組血漿內皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)和血清一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)超氧化物歧化酶(SOD)水平。結果顯示三級高血壓患者ET-1、MDA、vWF水平明顯高于對照組；NO、SOD水平明顯低于對照組，且隨著高血壓分級的升高，ET-1、MDA、vWF水平明顯升高，NO、SOD水平明顯降低。此外，常文青等[5]還檢查了高血壓病患者甲襞微循環(huán)、血液流變學指標及血管內皮細胞舒張因子(NO、前列環(huán)素PGI2)和收縮因子(血栓素TXA2、ET)。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)高血壓病患者甲襞微循環(huán)、血流變指標異常，呈血管收縮、血流減慢和血液高粘滯，這些改變可能引起代謝產物蓄積，組織缺血、缺氧，繼而引起血管內皮細胞受損，導致內皮細胞分泌功能異常，使血管舒張和收縮因子水平的動態(tài)平衡破壞，表現(xiàn)為舒張因子PGI2、NO水平明顯降低，收縮因子ET、TXA2水平明顯升高,即微血管收縮增強，血流阻力加大，促使血壓進一步升高。另外，vWF顯著增高標志著內皮細胞受損，其伸展的長絲狀結構的許多血小板膜受體結合點可以與血小板連接，進而誘導血小板活化、黏附和聚集，并激活凝血機制，加重血液流變異常和微循環(huán)障礙，促進高血壓病的發(fā)展。

1級高血壓或高血壓較早階段，血流動力學的改變和心肌局部的缺血缺氧可刺激血管內皮生長因子(VEGF)表達增加，繼而加重高血壓。李艷等[6]選用遺傳性鹽敏感型高血壓大鼠(DahlS)和遺傳性鹽抵抗型高血壓大鼠(DahlR)，在給予食鹽飼料之后，分別于不同時期取材，制作心肌組織切片，并應用免疫組織化學方法觀察VEGF在心肌組織中的表達變化，計算單位面積心肌組織VEGF的陽性細胞數(shù)和血管內皮細胞的陽性表達。結果顯示，VEGF在心肌細胞和心肌細胞間的血管上均有表達，并隨高血壓病程延長呈增多趨勢。表明VEGF表達數(shù)量逐漸增多，可警示高血壓病情的加重。

1.2 高血壓致血管壁牽拉對內皮細胞的影響

高血壓患者血管壁受到的機械性拉伸可以誘導內皮細胞釋放血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，這一過程依賴于細胞內Ca2+的動員；而血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)可能通過減少機械性拉伸誘導的細胞內Ca2+增加，進而減少AngⅡ的釋放。Thomas

等[7]將離體小鼠動脈和人血管進行拉伸后培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其內皮細胞數(shù)量迅速增多，細胞內游離Ca2+濃度也有上升，而加入AngⅠ也可以抑制拉伸依賴性的內皮細胞內鈣動員。表明壁應力(WS)或機械性拉伸的增加均能促進AngⅡ從內皮細胞Weibel-Palade小體釋放。

1.3 高血壓病血清對內皮細胞的影響

高血壓病患者血清中含有內皮細胞損害因素，可導致內皮細胞發(fā)生氧化應激，產生大量氧自由基，損傷細胞的DNA，使血管內皮細胞的功能和作用受到影響。賈會欣等[8]分別用含15%高血壓病患者血清、15%健康人血清、100%細胞培養(yǎng)液(DMEM)等培養(yǎng)基干預人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)48h后，用單細胞凝膠電泳技術(彗星實驗)檢測其DNA損傷程度，用化學比色法檢測細胞上清中MDA含量及SOD活性。結果顯示，與健康組和對照組相比，含高血壓病患者血清培養(yǎng)基干預后的HUVEC DNA 明顯損傷，且MDA升高，SOD活性降低。

高血壓病患者血清還可以降低人臍靜脈內皮細胞株CRL-1730的細胞活性，對細胞的代謝與增殖起抑制作用，胡小勤等[9]也用高血壓病血瘀證患者、非血瘀證患者及健康人血清作用于CRL-1730，用四甲基偶氮唑藍(MTT)法檢測CRL-1730活性。結果顯示，各組血清作用6、24、48h后，血瘀癥血清組的CRL- 1730細胞活性較非血瘀組有降低趨勢。張競之等[10]將培養(yǎng)的HUVEC分別用10%的健康人血清、高血壓病血瘀證患者血清和高血壓病非血瘀證患者血清干預24h后，采用實時熒光定量PCR檢測Toll樣受體4( TLR4)mRNA的表達。結果發(fā)現(xiàn)，高血壓病血瘀證血清組TLR4 mRNA的表達較高血壓病非血瘀證血清組和健康人血清組增高。提示高血壓血瘀證的病理實質可能是TLR-核因子-κB(NF-κB)信號途徑介導的炎癥反應和免疫紊亂。

高血壓病患者血清也對相關信號通路有影響，如TLR-NF-κB信號途徑，其最突出的生物學功能之一就是在內皮細胞參與的炎癥免疫反應中表達并發(fā)揮作用，成為相關疾病的機制之一。

1.4 肺動脈高壓對內皮細胞的影響

有研究表明單獨缺氧并不能刺激肺動脈內皮細胞增殖。Lunyin等[7]觀察慢性缺氧不同時間和肺動脈高壓(PAH)-血管重塑小鼠和大鼠肺動脈內皮細胞增殖和細胞周期進展情況。結果顯示,在慢性缺氧1天和7天的大鼠或小鼠均未見明顯肺動脈內皮細胞增殖和細胞周期進展的變化，而PAH-血管重塑小鼠和大鼠的肺動脈內皮細胞增殖有輕微下降。表明實驗小鼠和大鼠缺氧誘導PAH和血管重塑，并非內皮細胞增殖所致。體外培養(yǎng)的動脈內皮細胞在缺氧條件下，也沒有表現(xiàn)出明顯細胞增殖和周期進展。因而認為單獨缺氧并不能作為體內和體外肺動脈內皮細胞增殖的條件，其在缺氧性PAH和血管重塑過程中可能有尚未明確的新的作用。

PAH患者，其生長分化因子-15(GDF-15)表達上調，主要位于血管內皮細胞和叢狀病變肺組織。Nils等[11]通過實時RT-PCR和免疫組化方法檢測正常肺組織和PAH患者肺組織的GDF-15表達，結果顯示，相比正常肺組織，PAH患者肺組織的GDF-15表達增加。作者還觀察了GDF-15表達對人肺微血管內皮細胞(HPMEC)增殖和凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)GDF-15明顯上調時，HPMEC凋亡減少，而HPMEC細胞增殖程度取決于GDF-15蛋白的濃度。說明GDF-15在PAH患者血管內皮細胞的動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。

近來，循環(huán)內皮細胞(CEC)被認為是血管損傷、重塑以及功能障礙的非侵入性標志物。不同病因的PAH，包括繼發(fā)于先天性心臟疾病的PAH，其外周血CEC計數(shù)都會升高。Marilyne等[12]分別采取患有可逆性PAH和難治性PAH(包括特發(fā)性PAH及繼發(fā)于先天性心臟疾病的PAH)兒童的外周血，用CD146單克隆抗體包被的磁珠對CEC進行定量分析，分別于藥物治療前、治療后、隨訪三階段進行CEC計數(shù)?？赡嫘訮AH兒童，在給予內皮素受體拮抗劑(ERA)和/或5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5)口服治療后，CEC計數(shù)顯著少于治療前。而難治性PAH兒童除給予上述藥物聯(lián)合口服治療，皮下注射曲羅尼爾溶液，在治療的第一個月期間CEC的計數(shù)顯著下降，但在之后的6-36個月，CEC計數(shù)隨時間的延長而上升，提示病情惡化。因而提示,CEC計數(shù)可反映內皮細胞功能障礙，是特發(fā)性PAH和先天性心臟疾病相關PAH的監(jiān)測指標。

2 血管內皮細胞損傷對高血壓形成的影響

2.1 內皮因子對高血壓形成的影響

血管內皮細胞不僅是一種屏障結構，同時與心血管疾病(如高血壓)及慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。不僅可以分泌擴血管物質如NO、PGI2等，而且還可以分泌縮血管物質如ET、AngⅡ、TXA2等，共同調節(jié)血管張力和血管平滑肌細胞增殖狀態(tài)[2]；還是內皮-高血壓-心血管事件鏈的始動因子和載體。當血管內皮損傷，ET大量釋放入血后，血液長期處于高ET水平，對體內各臟器的組織血管平滑肌形成強烈持久的收縮作用，以及內皮生成和釋放TXA2增加，也強烈促使血管收縮，可能破壞血管收縮平衡，引起外周血管阻力增加，誘導高血壓形成；與此同時，血管內皮細胞合成NO障礙，使其降壓作用得不到發(fā)揮，也有利于高血壓的形成和發(fā)展[13]。此外，VEGF和堿性成纖維生長因子通過自分泌或旁分泌的形式作用于靶組織，促進相應組織的細胞生長、發(fā)育和成熟，刺激細胞生長加重內皮纖維化及血管肌層增厚，從而引起高血壓或促進高血壓進展[4]。

2.2 凝血酶對高血壓形成的影響

有研究表明,NO-cGMP途徑和蛋白酶激活受體-1 (PAR-1)介導的負調控與PAH相關，而肺血管內皮細胞中凝血酶的生成和cGMP消耗之間有聯(lián)系。延長凝血酶暴露時間可以對原發(fā)性肺疾病的內皮細胞產生影響而引起高血壓。體外實驗發(fā)現(xiàn)凝血酶對血管內皮細胞的NO-cGMP通路有重要的雙相調節(jié)作用。實驗采用凝血酶急性刺激導致了eNOS的cGMP因子高表達，而將肺血管內皮細胞長期暴露于凝血酶時，表現(xiàn)為NO-cGMP通路中起關鍵性調節(jié)作用物質的差異性表達，即促進cGMP升高的物質水平降低，而水解cGMP的磷酸二酯酶升高。表明長時間的凝血酶刺激能減少cGMP，通過激活PAR-1使血壓升高。Katrin等[14]用選擇性凝血酶抑制劑美拉加群治療野百合引發(fā)的PAH模型大鼠的右心室肥厚得到較好效果。

3 總結與展望

綜上所述，高血壓發(fā)病機制與血管內皮細胞功能之間存在復雜的關系，目前的研究充分肯定了改善內皮功能對于預防心血管事件的重要性。但許多問題尚待進一步研究解決，如高血壓內皮功能障礙的機制尚未完全明確，高血壓與內皮功能不全的因果關系也未完全闡明，內皮功能障礙的嚴重程度是否與病情一致，內皮功能紊亂是否與左心室肥厚一樣,在心血管事件的發(fā)生發(fā)展中具有重要的病理生理意義,均有待深入研究。高血壓與血管內皮細胞相互影響的深入研究，對高血壓病的預防與治療有重要臨床意義。

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本文作者簡介：

王枝良(1958-)，男，漢族，主治醫(yī)師

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本文2014-09-22收到，2014-10-30修回

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1005-1740(2015)01-0064-03