季海波，王卓然

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖科，黑龍江 哈爾濱150001)

育齡期肥胖女性生殖功能與多囊卵巢綜合征的關系及治療的研究進展

季海波，王卓然

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院生殖科，黑龍江 哈爾濱150001)

肥胖與育齡期婦女生育能力的關系極為密切，尤其是以腹型肥胖者更加明顯，此類人群多表現為月經稀發(fā)、雄激素水平增高及排卵障礙。此外，研究表明肥胖人群較正常人群更易發(fā)生多囊卵巢綜合征、高雄激素血癥和代謝功能異常?；A性激素水平紊亂可能是導致不同類型肥胖的關鍵因素之一，并且在大量研究中已證實降低體重可糾正性激素紊亂狀態(tài)，降低雄激素水平，建立規(guī)律月經周期，恢復排卵，進而提高肥胖女性生育能力。以往針對此情況多采用二甲雙胍等藥物，通過改善胰島素抵抗等途徑增強卵巢功能，提供生育能力。近年來減肥藥物因其具有減脂、改善胰島素抵抗等作用，被用于此類患者的治療，本文則對近年來多囊卵巢綜合征與育齡期肥胖婦女生育能力及相關藥物治療進行綜述。

肥胖；卵巢功能；不孕癥；減重；奧利司他

肥胖是人體健康重要的不良影響因素，體內脂肪堆積的部位也與相關疾病有著密切聯系。肥胖所引起基礎性激素分泌方式和代謝途徑發(fā)生改變，使機體內分泌狀態(tài)失調，對靶器官的作用也伴隨發(fā)生變化，尤其對生育功能的影響不容小覷。過去認為肥胖可引發(fā)內分泌紊亂，但近年來發(fā)現肥胖與內分泌紊亂之間已然成為辨證關系，當體內激素水平紊亂時可逆向導致肥胖，并發(fā)展成為不同的表現類型，如腹型肥胖患者。性激素分泌水平的紊亂與肥胖人群生育能力低下關系密切[1]，因此減肥、改善胰島素抵抗等內分泌紊亂對育齡期肥胖女性提高生育能力有重要的作用。

1 肥胖對育齡女性卵巢功能及生育能力的影響

1.1 肥胖導致不孕癥的機制 育齡期肥胖女性由于體重超標和較高的體脂含量使雌激素過度分泌，同時外周血循環(huán)中活性雌激素與非活性雌激素的比率也均較正常人群偏高，而雌激素的增高和過度刺激可導致多種疾病，如子宮肌瘤[2]和子宮內膜癌[3]。此外，肥胖還影響血管和凝血功能。以上的相關因素都能夠對育齡的女性自身生育方面的能力產生消極影響，并且對于PCOS的女性的表現更為突出。絕經前后女性體重和脂肪含量的增減有變，性激素水平也隨之變化。雌、雄激素與其主要載體蛋白-性激素結合球蛋白(SHBG)表達最為突出。SHBG和肥胖程度之間的關系是相反的，其對睪酮和雙氫睪酮有著比較高的親和力，然而與雌激素之間的親和能力較為低一些。身體內部的SHBG含量的多少對性激素在靶細胞之間的作用大小有著較為直接的影響。此外，脂肪分布狀態(tài)也對SHBG濃度有顯著影響。有報道稱，SHBG在腹型肥胖女性和周圍型肥胖女性體內濃度存在顯著差異，相同年齡和體重的腹型肥胖者SHBG濃度明顯低于周圍型肥胖女性。出現這一現象的原因可能是SHBG在肝臟中合成的時候受到了體內較高胰島素水平影響，功能受到抑制。血清中SHBG含量減少，導致甾體激素明顯增加，特別是睪酮、雄烯二酮和雙氫睪酮。然而假使其分泌量增加，能夠充分代償過量甾體激素產生。肥胖同樣能夠利用阻止雄性激素和SHBG相互結合來對代謝的路徑產生作用。實際上，研究總結肥胖病患循環(huán)中脫氫表雄酮和雄烯二酮分泌和代謝程度是同步提升的[4-6]。雄性激素的分泌能力與代謝同身體內部脂肪分布的形式具有巨大的聯系。那些絕經前的肥胖女性的脂肪分布研究發(fā)現腹型肥胖女性的睪酮分泌比率明顯高于周圍型肥胖女性，同時其睪酮和雙氫睪酮代謝率也較周圍型肥胖女性增高。大部分性激素首先在脂肪中溶解，其次在血液中溶解，并且雄激素等脂溶性甾體激素大量存儲于脂肪脂肪中，因此與血液相比，脂肪中的激素水平也較高，這就是為什么與體重正常的女性相比，肥胖女性體內的激素含量顯著偏高。并且，雄性激素的作用位點在脂肪中，以此轉化為具有生殖功能作用的雌性激素，而循環(huán)中雌性激素與雄性激素的互相轉化也與脂肪含量的多少有著十分緊密的聯系。肥胖女性體內SHBG含量大幅度減少，導致傳輸到靶組織中的游離睪酮含量相對升高，并以腹型肥胖女性表現更為顯著。由上我們得知，此類女性體內睪酮和雙氫睪酮的產生速度要比其代謝清除更快。因此，腹型肥胖婦女多呈現一種“相對雄激素過多”狀態(tài)，而高雄激素血癥與卵泡顆粒細胞凋亡增加也存在一定的關系。與肥胖型PCOS女性疾病特征相同的是，雌雄激素失衡和雄性激素的過高狀態(tài)是大多數肥胖女性生育能力下降甚至不孕的重要發(fā)病機制[7-8]。瘦素(Leptin)是影響女性生殖最重要的細胞因子，主要由白色脂肪組織分泌，是大腦中控制脂肪總量、攝取食物及能量平衡的重要信號，同時對機體性腺功能和生殖功能有重要的影響。研究認為高糖脂血癥降調節(jié)卵巢內的JAK2蛋白的表達，誘導小鼠卵巢脂質化和功能障礙；FSH刺激可誘導ERK磷酸化后LDLR的表達增強，緩解小鼠卵巢的脂質化和功能障礙[9]。 Leptin水平升高是肥胖的重要特征，其升高的原因則是中樞性Leptin抵抗，下丘腦中Leptin信號傳導與其他體重調節(jié)因子之間失去平衡。并且與高胰島素血癥相關的血循環(huán)中Leptin抗體及拮抗物大量存在于外周血中。Leptin受體在下丘腦呈高表達狀態(tài)，不僅參與性腺軸功能的調節(jié)，并對GnRh及hCG的分泌有著重要的作用。并且，卵巢中高濃度的Leptin具有調節(jié)卵泡膜細胞、干擾優(yōu)勢卵泡形成和卵母細胞成熟的作用。女性卵巢中的17-羥化酶參與腎上腺甾體激素和卵巢甾體激素合成，Leptin具有明顯增強其活性作用。目前關于過量Leptin對肥胖婦hCG或卵巢甾體激素分泌作用的具體機制仍不明確。Leptin與空腹胰島素水平呈正相關，說明Leptin水平過高同以高胰島素血癥和胰島素抵抗(IR)為特征的PCOS患者有著交叉密切聯系。并且在對肥胖與正常體重女性的調查研究中證實，Leptin在肥胖型PCOS女性中顯著升高，并與雄激素水平正相關，再次證明肥胖女性多存在雄激素過高和瘦素抵抗。

1.2 女性肥胖 女性肥胖多是由于飲食和生活方式改變所導致，許多年輕女性在婚后突然出現不明原因的超重和肥胖，并往往伴隨生殖功能的影響。這類患者中尤以腹型肥胖對女性的影響最為嚴重。超重和肥胖并不是單純的對女性基礎性激素水平產生影響，在此基礎上出現長期月經周期紊亂、排卵障礙，最終導致高不孕發(fā)生率[10]。而且肥胖會影響到妊娠的結局，其妊娠流產風險增加，妊娠并發(fā)癥、分娩期并發(fā)癥及胎兒并發(fā)癥較體重正常孕產婦明顯增加。

1.3 肥胖與多囊卵巢綜合征(PCOS)PCOS是一種卵泡發(fā)育障礙性疾病，育齡女性的發(fā)病率為6%～10%，其典型的表現為月經稀發(fā)、多毛、肥胖、雄激素升高、IR、卵巢發(fā)生多囊樣改變等，是造成不孕的重要原因之一。血清雄激素生成過量和LH異常升高是PCOS的基本病理生理改變，引起卵泡募集、選擇、優(yōu)勢化、排卵等一系列生理過程發(fā)生障礙。雖然相當程度的肥胖女性體內雄激素水平處于正常水平，但以不孕癥和雄激素過多為主要表現的肥胖女性更易罹患PCOS。研究證實肥胖的PCOS患者胰島素抵抗和雄激素過量的情況較非肥胖的PCOS患者更為嚴重，且FBG、FINS、HOMA-IR和睪酮均明顯高于BMI正常的PCOS患者，而內分泌紊亂的情況還會逆向導致腹型肥胖[11]。過量脂肪在內臟堆積，分泌瘦素、脂聯素、IL-6等因子導致IR形成，使機體雄激素分泌過多，皮質醇和腎上腺皮質激素堆積，高雄激素血癥罹患率更高[12]。無論肥胖型還是非肥胖型PCOS患者均有此癥狀，但就目前總結發(fā)現肥胖者更明顯，而且肥胖本身也是導致IR和高胰島素血癥的一個重要原因，可能對于肥胖型PCOS患者這也是其排卵異常的原因[13-14]。

1.4 降低體重對提高生殖能力的影響 研究證實，月經正常的肥胖女性在其體重減輕后體內循環(huán)中SHBG濃度明顯增加，但體內雄激素過高的狀態(tài)能否有所改變則與其重量的降低程度相關[1]。肥胖型PCOS婦女通過合理膳食、低脂飲食降低體重后機體胰島素的敏感性增加，達到改善IR的目的。體內睪酮和雄烯二酮濃度降低，SHBG濃度增加也在一定程度上降低了游離睪酮比率，上述改變則可使月經趨于正常，甚至能恢復排卵功能、提高受孕機率[15]。減重可以顯著改善肥胖無排卵婦女的生殖功能，除飲食調節(jié)、運動、認知教育和減脂手術治療，藥物的應用在肥胖整體管理措施中也發(fā)揮著重要的作用。

2 藥物治療研究進展

2.1 鹽酸西布曲明 西布曲明(Sibutramine)是一類作用于中樞系統的體重調節(jié)口服藥物，作用機制是抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，可以增加飽腹感以減少能量的攝入，并通過生熱作用增加能量消耗。研究表明西布曲明不但可以減輕體重，還能夠減少血中游離脂肪酸水平，緩解高胰島素血癥及改善胰島素抵抗。Lim等[4]應用西布曲明(10 mg/d)治療育齡期肥胖婦女12周后患者體重明顯減輕，且以降低腹部脂肪為主，并且監(jiān)測發(fā)現其血清脂聯素的水平也明顯升高，顯著改善高脂飲食誘導的IR。國外文獻報道肥胖型PCOS育齡女性應用西布曲明周期治療后，血清抗苗勒管激素(AMH)分泌水平降低。AMH最早是由女性胎兒卵巢分泌，嬰幼兒時期血循環(huán)中含量極低，直至青春期略有提高，整個生育期維持低水平，與年齡增長呈負相關，在絕經期女性血清中幾乎不能被檢測到。PCOS女性血清中AMH水平與正常女性相比較高2～3倍，目前推測PCOS顯著增高的AMH可能抑制FSH的作用，使優(yōu)勢卵泡的選擇障礙，而出現卵泡發(fā)育停滯。在較早時間的研究中也發(fā)現PCOS女性血AMH水平同月經周期的紊亂程度具有相關性，對PCOS患者進行陰道超聲檢查多發(fā)現卵泡發(fā)育停滯在2～8 mm階段，由于每一個小竇卵泡都分泌AMH，導致血中及卵泡液中AMH非正常增高，增高的AMH可能抑制始基卵泡的募集，降低卵泡對FSH的反應性，最終影響成熟卵泡的發(fā)育，以致不孕。西布曲明降低PCOS患者的AMH水平，隨著卵泡的生長AMH水平降低，其抑制作用也會發(fā)生轉移。相對于PCOS患者而言，高水平的AMH不能代表其良好的卵巢儲備功能，與正常卵巢功能相比較，其AMH水平稍降低反而具有好的卵巢反應及促排卵效果。雖然在減重方面西布曲明具有明顯的效果，但其藥物安全性尚缺少充足的證據。除其常見不良反應，西部曲明在心血管事件中的影響爭議不斷。在SCOUTs(Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)開展的對10000例尚已存在心血管高危因素的肥胖患者進行西布曲明藥物應用減重及安慰劑治療對照試驗，心血管高危分線增加了16%，并由此推斷其體重下降的作用并未降低心血管疾病的風險。現因其副作用較大，目前已限制其應用[16]。

2.2 奧利司他的應用 臨床上對于肥胖育齡女性采取低能量飲食聯合二甲雙胍等胰島素進行治療，且取得了一定的療效[17-20]。而眾多具有降低體脂、改善胰島素抵抗的藥物在該類患者的治療中應用較少，如消化吸收阻滯劑奧利司他(Orlistat)是目前美國FDA批準的唯一非中樞作用減肥藥。奧利司他的作用機制是通過抑制胰酶和胃腸道中的脂肪酶降低食物中脂肪的分解吸收，減少脂肪的吸收[21-22]，從而使體重下降，效果顯著。不僅如此，奧利司他還可以改善血糖及血脂異常，控制血壓以降低心血管疾病危險因素，并能很好的預防體重反彈，其中有些作用獨立于體重減輕[23]。由于奧利司他只作用在胃腸道中，并直接通過糞便排出體外，所以其成分幾乎不被機體吸收，而且全身不良反應較小，肝腎功能輕度異常者也可以使用該藥物。在對奧利司他的研究中發(fā)現，它能明顯降低肥胖并且伴發(fā)高脂血癥患者的膽固醇和低密度脂蛋白水平；血糖偏高的肥胖患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c水平降低；肥胖患者的高血壓狀態(tài)可以得到調整；并且伴隨體重下降，肥胖患者的IR狀態(tài)也同樣得到改善，肝臟葡萄糖的輸出受到抑制，增加了外周組織中對葡萄糖的利用。奧利司他配合低卡路里飲食對肥胖患者的體重減低具有顯著的效果，并同時降低與肥胖相關疾病的高危因素，而且具有良好的耐受性及安全性[24]。國內也有報道奧利司他能夠明顯抑制肥胖模型大鼠體重和肝重增長，減輕體內脂肪堆積。Panidis等[25]對BMI超標的PCOS女性與BMI及排卵功能正常的女性均給予奧利司他(120 mg tid po)聯合改變生活方式(低卡路里飲食及體能鍛煉)6個月的方法觀察到，PCOS患者的BMI、舒張壓、血清低密度脂蛋白、IR標志物、血清睪酮與游離雄激素均顯著下降，因此得出結論，奧利司他不僅可降低PCOS患者的BMI，同時可改善IR與高雄激素血癥，并且降低此類患者心血管疾病的發(fā)病風險；Vosnakis等[26]同樣將奧利司他(120 mg tid po)聯合改變生活方式(低卡路里飲食及體能鍛煉)的方法應用于PSOS患者，通過24周的觀察發(fā)現，除IR與雄激素血癥得到明顯改善外，PCOS患者的血清抗苗勒氏管(AMH)與促黃體生成素(LH)明顯增加。然而其他研究則表明，PCOS患者體內高水平的AMH可進一步加重高雄激素血癥，并且抑制優(yōu)質卵泡的選擇，使卵泡發(fā)育處于停滯狀態(tài)。該實驗發(fā)現雖然AMH明顯增高，但高雄激素血癥則得到改善，因此AMH與PCOS患者體外受精成功率、胚胎質量之間的關系，以及其在PCOS中的具體作用仍需更多的探索。

2.3 芬氟拉明5-羥色胺受體廣泛分布于中樞神經系統，包括控制情緒反應的高級中樞以及下丘腦和孤束核的食欲調節(jié)區(qū)。針對5-羥色胺能系統的減肥藥物已經有很長的歷史。芬氟拉明以及更有活性的右旋芬氟拉明可以引起神經元和血小板內源性5-羥色胺釋放，于1973年被FDA批準作為肥胖的輔助治療藥物。它們通過促進5-羥色胺釋放并抑制其再攝取，可使患者產生飽腹感從而抑制食欲。芬氟拉明和芬特明的組合在20世紀90年代中期被廣泛應用，這一組合可以非常有效地抑制食欲，進而導致體重下降約10%，但是臨床廣泛應用不久就發(fā)現其易導致心臟瓣膜病變及肺動脈高壓，1997年該藥在美國等國家被禁用。

3 結 論

肥胖女性生育力下降主要是由于肥胖所致基礎性激素紊亂、體內脂代謝異常、胰島素抵抗和瘦素抵抗等，并且大部分女性伴發(fā)PCOS，而PCOS與肥胖之間又是相互影響的關系。同時體內脂肪的分布類型不同對生育能力的影響也不同。通過降低體重可提高肥胖女性的生育能力，一些減肥藥物通過改善胰島素抵抗等途徑也在肥胖女性不孕癥患者的治療中發(fā)揮重要作用，后續(xù)仍需在該領域內進行大量體內外實驗探究肥胖導致不孕癥的具體機制，并尋找更為安全、有效的治療方法。

[1]Bohler H Jr,Mokshagundam S,Winters SJ.Adipose tissue and reproduction in women[J].Fertil Steril,2010,94(3):795-825.

[2]Flake GP,Andersen J,Dixon D.Etio logy and pathogenesis of uterine leiomyom as:A review[J].Environ Health Perspect,2003,111:1037-1054.

[3]Brinton LA,Sakoda LC,Lissowska J,et al.Reproductive risk factor as for endom etrial cancer among Polish women[J].Br J Cancer,2007,96(9):1450-1456.

[4]Lim SS,Norman RJ,Davies MJ,et al.The effect of obesity on polycystic ovary syndrome:a systematic review and meta-analysis[J]. Obes Rev,2012,31(1):1-13.

[5]Samavat J,Facchiano E,Lucchese M,et al.Hypogonadism as an additional indication for bariatric surgery in male morbid obesity?[J]. J Endocrinol,2014,171(5):555-560.

[6]Escobar-Morreale HF,Alvarez-Blasco F,Botella-Carretero JI,et al. The striking similarities in the metabolic associations of female androgen excess and male androgen deficiency[J].Hum Reprod,2014,29(10):2083-2091.

[7]Cassar S,Teede HJ,Moran LJ,et al.Polycystic ovary syndrome and anti-Müllerian hormone:role of insulin resistance,androgens,obesity and gonadotrophins[J].Clin Endocrinol(Oxf),2014,81(6):899-906..

[8]Markova TN,Kichigin VA,Madianov IV,et al.Hormonal aspects of the development of obesity and metabolic syndrome in ethnic groups(by the population of the Chuvash Republic)][J].Ter Arkh,2014,86(5):73-7.

[9]曲軍衛(wèi),張躍輝,吳效科,等.卵巢內瘦素受體缺失對卵巢生殖功能和全身糖脂代謝的影響[J].科技導報,2008,26(19):84-89.

[10]Connoley IP,Liu YL,Frost I,et al.Thermogeniceffectsofsibutramineanditsmetabolites[J].Br J Pharmacol,1999,126(6):1487.

[11]梁 晨,李 威,吳效科.女性腹型肥胖與多囊卵巢綜合征[J].醫(yī)學研究雜志,2010,39(8):113-115.

[12]蒙雨明,周 桂,戴盛明.性激素檢測的分析前影響因素[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2011,32(3):136-138.

[13]何 冰,萬里凱,譚衛(wèi)紅,等.不孕癥非肥胖型與肥胖型多囊卵巢綜合征肥胖指標對比研究[J].實用婦產科雜志,2013,29(10):781-784.

[14]Caserta D,Adducchio G,Picchia S,et al.Metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome:an intriguing overlapping[J].Gynecol Endocrinol,2014,30(6):397-402.

[15]Kim DM,YoonSJ,AhnCW,et al.Sibutramine improves fat distribution and insulinresistance and increases seruma diponectinl evels in Korean obesenon diabet icpremenopausalwomen[J].DiabetesRes ClinPract,2004,66(Suppl1):S139.

[16]James WP,Caterson ID,Coutinho W,et al.Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects[J].N Engl J Med,2010,363(10):905-917.

[17]黃建權,王觀春,由 凱.肥胖和代謝綜合征的藥物治療與研究進展[J].藥品評價,2013,10(9):25-32.

[18]González F,Sia CL,Bearson DM,et al.Hyperandrogenism induces a proinflammatory TNFαresponse to glucose ingestion in a receptor-dependent fashion[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(5): E848-854.

[19]Moro F,Morciano A,Tropea A,et al.CD4(+)CD28(null)T lymphocyte frequency,a new marker of cardiovascular risk:relationship with polycystic ovary syndrome phenotypes[J].Fertil Steril,2012,98(6):1609-1615.

[20]Dokras A.Mood and anxiety disorders in women with PCOS[J]. Steroids,2012,77(4):338-341.

[21]Atabekoglu CS,S?nmezer M,?zmen B,et al.Increased monocyte chemoattractant protein-1 levels indicating early vascular damage inlean young PCOS patients[J].Fertil Steril,2011,95(1):295-2967.

[22]Dixon John B.Weight loss medications—where do they fit in?[J]. Aust Fam Physician,2006,35(8):576-579.

[23]Fako VE,Zhang JT,Liu JY.Mechanism of Orlistat Hydrolysis by the Thioesterase of Human Fatty Acid Synthase[J].ACS Catal,2014,34(10):3444-3453.

[24]Budak E,Fernandez SM,Bellver J,et al.Interactions of the hormones Leptin,ghrelin,adiponectin,resistin,and PYY3-36 with the reproductive system[J].Fertil Steril,2006,85(6):15631-15681.

[25]Panidis D,Tziomalos K,Papadakis E,et al.The role of orlistat combined with lifestyle changes in the management of o verweight and obese patients with polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol(Oxf),2014,80(3):432-438.

[26]Vosnakis C,Georgopoulos NA,Rousso D,et al.Diet,physical exercise and Orlistat administration increase serum anti-Müllerian hormone(AMH)levels in women with polycystic ovary syndrome(PCOS)[J].Gynecol Endocrinol,2013,29(3):242-245.

Research progress in the relationship between polycystic ovary syndrome and reproductive function in obese women of child-bearing age and the therapies.

JI Hai-bo,WANG Zhuo-ran.Department of Reproductive Medicine,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin150001,Heilongjiang,CHINA

The relationship between obesity and fertility in women of childbearing age is very close,especially abdominal obesity.Females with obesity often show oligomenorrhea,increased androgen levels and ovulation obstacle.In addition,studies show that obese people are more likely to have polycystic ovary syndrome,hyperandrogenemia and metabolic abnormalities,compared with normal people.Disorder in sex hormones levels may be one of the key factors causing obesity of different types.Studies have confirmed that reducing of weight can correct sex hormone disorder,reduce androgen levels,establish regular menstrual cycle and restore ovulation,and thus improve the fertility of obese females.Previous experience applied drugs such as metformin to strengthen the function of ovary and promote fertility by improving insulin resistance.In recent years,anti-obesity drugs are used for the treatment because of its functions of reducing fat and improving insulin resistance.This paper reviews the recent progress in polycystic ovary syndrome,fertility of obese women in child-bearing age,and related drug therapies.

Obesity;Ovarian function;Infertility;Weight loss;Orlistat

R711.75

A

1003—6350（2015）20—3041—05

2015-01-18)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1105

王卓然。E-mail：254472156@qq.com