曲波，王海琳

（甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療進(jìn)展

曲波，王海琳

（甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州730000）

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是一種可治愈的婦科腫瘤，化療是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的首選治療手段，但耐藥成為治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的第一難題。因此，應(yīng)根據(jù)疾病分型和患者病情，選擇最佳的治療方案，最大限度地降低耐藥性和毒副作用的發(fā)生率，達(dá)到治愈目的?，F(xiàn)通過復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合論述目前妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療進(jìn)展。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；化療；耐藥性；毒副作用

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia，GTN）包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌和胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，常發(fā)生于育齡期婦女，死亡率極高，是一種少見的、高度惡性的婦科腫瘤，也是目前唯一不需要組織病理學(xué)檢驗就可以臨床診斷的惡性腫瘤。GTN的治療原則是以化療為主、手術(shù)和放療為輔的綜合治療［1］?；熓侵斡鶪TN的主要方法，GTN化療后的治愈率高達(dá)80%～90%，成為可通過化療治愈的惡性腫瘤之一。根據(jù)患者年齡、FIGO（國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟）的評分和分期、生育需求以及家庭經(jīng)濟(jì)條件等制訂GTN化療方案，一般給予個體化或者分層治療。近年來，隨著化療藥物的不斷更新升級，GTN的治愈率明顯提高。

1　低危GTN患者的化療

對于低危GTN患者可采用單藥化療，單藥化療的緩解率可達(dá)50%～90%［2-3］，通過化療，幾乎所有的低危GTN患者都能夠治愈。目前單藥化療藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-FU）放線菌素-D（Act-D）等。國外低危GTN患者首選甲氨蝶呤［4］。報道稱甲氨蝶呤單藥化療后有44.8%～81.5%的患者癥狀完全緩解，因此有人提出應(yīng)該根據(jù)第一療程后血清HCG（人絨毛膜促性腺激素）下降程度判斷是否繼續(xù)采用單藥化療。如果單藥化療第一個療程后沒有呈現(xiàn)對數(shù)下降，或者化療后連續(xù)3周血清HCG水平處于上升期或平臺期，均需要繼續(xù)接受單藥化療。吳蕾［5］研究認(rèn)為：FAV方案（氟脲苷+更生霉素+長春新堿）對于低危GTN患者的初始治療較為有效，耐受性好，并且能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。影響初次化療預(yù)后因素的有FIGO預(yù)后評分、血清HCG水平、化療方案。低危GTN患者單藥化療的不足之處是：由于新FIGO預(yù)后評分應(yīng)用于臨床后，低危GTN患者初次化療療效降低，使大部分患者需要行補(bǔ)充化療，從而引起毒副作用進(jìn)一步加大、生活質(zhì)量下降。

2　高危GTN患者的化療

對于有腦、肝等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移及有大出血危險的高?；颊撸瑧?yīng)該立即行聯(lián)合化療，并結(jié)合手術(shù)及其他方法進(jìn)行綜合治療。國外對于高危GTN患者選擇聯(lián)合化療［6］。聯(lián)合化療通常采用EMA-CO、CHAMOCA或MAC方案，也可以選用EMA-CP代替EMA-CO治療有耐藥傾向的患者。目前國內(nèi)外將EMA-CO方案作為治療高危GTN患者的首選方案，初始治療的完全緩解率和生存率在80%以上［7］。Kim等［8］研究報道了不同聯(lián)合化療方案治療高危轉(zhuǎn)移GTN的療效，EMA-CO方案化療后的完全緩解率為90.6%，達(dá)到完全緩解平均需要化療8.5次，而MTX+ Act-D、MAC和CHAMOCA方案的完全緩解率分別為63.3%、67.5%和76.2%。然而，使用EMA-CO方案的副作用是VP-16可誘發(fā)結(jié)腸癌、骨髓細(xì)胞樣白血病、黑色素瘤等并發(fā)癥，因此，EMA-CO方案治療高危GTN僅限于必須應(yīng)用該方案的病例，應(yīng)嚴(yán)格控制適應(yīng)證［9］。

3　復(fù)發(fā)及耐藥GTN患者的化療

對于耐藥和復(fù)發(fā)的GTN患者，化療仍然是重要的治療方法，如5-FU、EMA-CO、FUDR等二聯(lián)化療法，若再次產(chǎn)生耐藥，則以鉑類為主的三聯(lián)化療法為主［10-12］。單藥耐藥后，多應(yīng)用多藥聯(lián)合化療作為二線化療；多藥耐藥后，多改用其他的多藥聯(lián)合化療方案。對于耐藥患者最常使用的二線化療方案為EMA-CO或FAEV，如對該兩種方案再發(fā)生耐藥，則采用三線化療方案?；颊咴诨熯^程中的鞏固化療尤為重要，對于低危GTN患者，在血HCG水平正常后繼續(xù)化療兩個療程；對于高危GTN患者，在血HCG水平正常后繼續(xù)化療3個療程以上，目的都是為了避免化療后的復(fù)發(fā)。呂衛(wèi)國［13］研究認(rèn)為：耐藥時患者血HCG水平可指導(dǎo)補(bǔ)救化療方案的選擇，若血清HCG＜100 U/L，可選擇Act-D單藥化療；若HCG＞100 U/L則需更多選擇聯(lián)合化療，如EMA-CO?；熀髲?fù)發(fā)的患者再次復(fù)發(fā)率明顯增高，且治療困難，而多藥、多途徑聯(lián)合化療仍然是治療復(fù)發(fā)的主要手段。由于復(fù)發(fā)極有可能是隱匿性耐藥病灶繼續(xù)增大的結(jié)果，因此，應(yīng)盡可能選擇與既往化療方案無交叉耐藥的化療藥物。

4　動脈灌注化療

動脈灌注化療是化療藥物直接進(jìn)入腫瘤供血血管，避免藥物經(jīng)過肝、腎等時被破壞、排泄。與全身靜脈化療相比，動脈灌注化療具有半衰期長、血藥濃度高、生物利用度高的優(yōu)勢［14］，是一種可行的、非常適合妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的新療法。王慶國等［15］研究認(rèn)為，介入化療不但能增強(qiáng)高危GTN患者的化療效果、降低化療的耐藥性，還可能縮短治療療程、保留臟器功能，最大限度地降低化療的毒副作用。

5　化療的毒副作用及注意事項

GTN化療過程中的毒副作用是治療的又一大障礙。因此，在治療GTN的過程中不能為了注重療效而過多地增加聯(lián)合化療藥物。在臨床中，GTN患者治療失敗的一個主要原因是化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，使得下一步治療無法繼續(xù)進(jìn)行。應(yīng)用5-FU化療的患者應(yīng)記錄24小時大便次數(shù)，觀察有無腹痛現(xiàn)象，防止偽膜性腸炎的發(fā)生；化療期間每隔兩天檢測血常規(guī)，防止骨髓移植的發(fā)生；應(yīng)用蘇打水漱口，防止口腔霉菌感染的發(fā)生；掌握藥物劑量和輸注速度，避免陽光照射藥物?；熗Ｋ幹刚鳎寒?dāng)臨床癥狀消失、血清HCG正常后，再行兩個療程化療后方可停藥，對于有轉(zhuǎn)移和曾經(jīng)一線化療發(fā)生耐藥的患者，應(yīng)增加化療至4～6個療程為宜。目前ACOG（美國婦產(chǎn)科學(xué)會）推薦的高危GTN患者的停藥指征為血清HCG正常后至少再給予2～3個療程的化療后再停藥。

6　其他治療方法

6.1手術(shù)治療

手術(shù)治療主要與化學(xué)治療相結(jié)合，對于控制急性大出血、治療耐藥和復(fù)發(fā)的GTN、治療確診的胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等方面有一定的療效。對于子宮和腦、肺、肝等其他部位病灶持續(xù)存在的耐藥與復(fù)發(fā)患者，行子宮切除術(shù)或肺、腦以及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，同時聯(lián)合化療，可以進(jìn)一步改善患者的預(yù)后［16-18］。蔣雪霞等［19］對260例患者進(jìn)行臨床研究后認(rèn)為，對無生育要求的耐藥患者采用化療聯(lián)合手術(shù)治療后療效顯著，不僅大大降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且縮短了治療時間。對于GTN手術(shù)治療應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）低危GTN患者行子宮切除術(shù)療效還不確切。（2）有生育要求的中青年GTN患者行子宮切除術(shù)難以開展。Case A M研究認(rèn)為，病灶局部切除加子宮重建是一種可行的治療方法，且報道了1例GTN患者接受此種治療后成功妊娠及分娩兩次，但是此術(shù)式對于中青年婦女來說，可潛在性地破壞子宮，減少卵巢血運(yùn)，進(jìn)而發(fā)生卵巢早衰和影響患者性生活。（3）手術(shù)風(fēng)險大，需要掌握手術(shù)適應(yīng)證，避免發(fā)生大出血及腫瘤栓塞。

6.2放射治療

惡性GTN是一種對放射敏感的腫瘤，放射治療對局部病灶療效顯著，聯(lián)合化療效果更佳。放射治療的適應(yīng)證包括：（1）腦轉(zhuǎn)移瘤；（2）化療后的殘余病灶及耐藥病灶；（3）陰道或?qū)m頸等轉(zhuǎn)移灶大出血。除腦轉(zhuǎn)移瘤外，放射治療應(yīng)該在患者經(jīng)化療病情初步控制后行輔助性局部放射治療，放射治療的劑量以40 G/4 W左右為宜。

6.3選擇性動脈栓塞治療

選擇性動脈栓塞治療是使用動脈栓塞制劑將供應(yīng)腫瘤的動脈血管栓塞阻斷，使腫瘤組織缺血壞死而達(dá)到治療目的的一種非手術(shù)療法，栓塞劑內(nèi)含有抗癌物質(zhì)。動脈栓塞化療的適應(yīng)證包括不能手術(shù)的中晚期病例、不能控制的大出血、術(shù)前輔助治療和復(fù)發(fā)性惡性腫瘤。對于病情危重的急癥GTN患者行選擇性動脈栓塞治療，不但能達(dá)到立即止血的目的，而且創(chuàng)傷小、死亡率低。此法的不足之處是對嚴(yán)重子宮穿孔或廣泛病灶者，由于側(cè)支循環(huán)及大量異生血管的存在，療效欠佳。

綜上所述，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是能夠通過化療治愈的婦科腫瘤，然而，耐藥成為治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的最大障礙。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療應(yīng)根據(jù)疾病分型和患者的具體情況制訂個體化治療方案，最大限度地減少耐藥及毒副作用的發(fā)生。

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