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糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療進(jìn)展*

2015-03-19 18:35:21鄭騰飛鄧衛(wèi)東
關(guān)鍵詞:玻璃體內(nèi)皮細(xì)胞視網(wǎng)膜

鄭騰飛,鄧衛(wèi)東,李 岱

(湖北科技學(xué)院五官醫(yī)學(xué)院,湖北 咸寧 437100)

2l 世紀(jì),糖尿病在全球呈流行趨勢(shì)。2011 年全世界糖尿病患病人數(shù)已達(dá)3.66 億,我國(guó)糖尿病患者9240 萬,居全球第一位[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥,已成為致盲的主要因素之一。DR 根據(jù)有無新生血管的形成可分為非增殖(nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR)(單純型或背景型)和增殖型(proliferative diabetic retinopathy,PDR)。DR 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全闡明,與視網(wǎng)膜的微血管和神經(jīng)細(xì)胞的病變密不可分,主要與以下幾方面相關(guān):多元醇途徑亢進(jìn)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)激活、終末糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)積累、氨基己糖通路激活、氧化應(yīng)激增加、慢性炎性反應(yīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、脂類代謝紊亂以及相關(guān)因子和激素的異常變化等,且各個(gè)因素相互影響、相互作用,共同參與DR 的發(fā)生、發(fā)展?,F(xiàn)將DR 的治療進(jìn)展綜述如下。

1 基礎(chǔ)治療

1.1 血糖控制 有研究表明,DR 的發(fā)生、發(fā)展與高血糖有密不可分的關(guān)系,高血糖癥及其引起組織缺氧是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié),故治療DR 的前提條件是控制好血糖。有研究結(jié)果表明[2],空腹血糖>11.1mmol/L 較空腹血糖<7.0mmol/L 時(shí)發(fā)生DR 的危險(xiǎn)度增加了374 倍。Chiassio 分別對(duì)3 867例患者和1148例患者的研究顯示[3],對(duì)新診斷的2 型糖尿病強(qiáng)化血糖控制可使微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)下降25%。

1.2 控制血壓 有相當(dāng)多的證據(jù)表明,高血壓是DR 的一個(gè)危險(xiǎn)因素。歷時(shí)五年的研究調(diào)查結(jié)果表明[4]:ACEI(依那普利)和ARB(氯沙坦)與安慰劑組比較,分別減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展為65%和70%。UKPDS[5]對(duì)1148例高血壓合并2型糖尿病患者進(jìn)行嚴(yán)格控制血壓(<150/85 mm-Hg)和390例患者非嚴(yán)格控制控制血壓(<180/105mmHg)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或β-受體阻滯劑阿替洛爾的患者,經(jīng)過9 年隨訪,嚴(yán)格的血壓控制使DR 進(jìn)展速度降低了34%。

1.3 降脂 糖尿病患者通常伴有血脂異常,特別是2 型糖尿病患者更常見。黃斑水腫的一個(gè)重要特點(diǎn)是有脂蛋白的硬性滲出物,這是慢性水腫的體征。長(zhǎng)期高血脂不但是促進(jìn)DR 發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一,還獨(dú)立于血糖控制[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7],調(diào)脂藥可以保護(hù)血視網(wǎng)膜屏障,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,減輕視網(wǎng)膜血管滲漏,減輕炎癥反應(yīng),進(jìn)而延緩DR 的進(jìn)程。

2 特殊治療

2.1 改善微循環(huán)藥物 此類藥物目前臨床應(yīng)用最廣泛,相對(duì)較為成熟,其代表藥物是導(dǎo)升明(2,5-二羥基苯磺酸鈣),本品通過調(diào)節(jié)微血管的生理功能,降低血漿粘稠度,減少血小板聚集,減少血清內(nèi)皮素-1 和C 反應(yīng)蛋白水平,改善血管內(nèi)皮功能,減輕炎癥反應(yīng)[8]。

2.2 皮質(zhì)醇類 越來越多的證據(jù)顯示炎癥過程在DR 的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用,已有研究表明在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和黃斑水腫(DME)中,玻璃體內(nèi)注射曲安奈德具有強(qiáng)有力的抗炎作用[9],并因其具有抗血管生成的效應(yīng),對(duì)于增生性DR 的治療,玻璃體內(nèi)注射曲安奈德也是一項(xiàng)有價(jià)值的選擇。

2.3 非甾體類抗炎藥 早在20 世紀(jì)60 年代就發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期大量服用阿司匹林的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者患有嚴(yán)重的糖尿病視網(wǎng)膜病變減少。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥,具有抗炎抗血小板聚集的作用。有證據(jù)表明,單獨(dú)或聯(lián)合使用阿司匹林可延緩早期DR 發(fā)展,臨床前研究顯示,阿司匹林局部給藥同樣可降低DR 的癥狀,同時(shí)還可減少全身給藥引起的副作用,所以其治療效果有待進(jìn)一步研究[10]。

2.4 其它藥物

2.4.1 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑 DPP-IV抑制劑是以體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為基礎(chǔ)的治療2 型糖尿病的新型手段。GLP-1 是由小腸遠(yuǎn)端L-細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素激素,通過血糖依賴性胰島素釋放控制血糖。DPP-IV 抑制劑能增強(qiáng)胰高血糖樣肽-1(GLP-1)的活性和降低2 型糖尿病患者的高血糖的同時(shí),不增加體重,降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

2.4.2 AGEs 抑制劑 終末糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)即葡萄糖等其它糖類通過非酶糖化與大分子物質(zhì)形成的不可逆性交聯(lián)共價(jià)產(chǎn)物,正常情況下不會(huì)聚積在視網(wǎng)膜組織中。此類藥物包括四氫噻唑衍生物OPB-9195、氨基胍、吡哆胺等。氨基胍能有效減少DR 過程中的內(nèi)皮細(xì)胞增生,周細(xì)胞丟失、微動(dòng)脈瘤生成等重要的病理過程,從而阻礙DR 的發(fā)展[12]。

2.4.3 醛糖還原酶抑制劑(aldose reductase inhibitor,ARI) 多元醇及肌醇代謝異常被認(rèn)為是DR 發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要原因。研究證實(shí),醛糖還原酶促使葡萄糖向山梨醇轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致山梨醇在細(xì)胞內(nèi)聚集,與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的破壞,視網(wǎng)膜新生血管的形成密切相關(guān)[13]。醛糖還原酶抑制劑可阻止高糖誘導(dǎo)的周細(xì)胞凋亡,延緩毛細(xì)血管病變的發(fā)生,如匹馬吉定可阻止1 型糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展,非達(dá)司他可改善黃斑水腫[14]。

2.4.4 抗氧化劑 維生素E、維生素C 等抗氧化劑可抑制DR 患者體內(nèi)過度的氧化應(yīng)激[15]。其機(jī)制可能主要通過清除自由基,減少過氧化物的產(chǎn)生,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞起保護(hù)作用。自由基清除劑如SOD 可減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞,但是治療作用有限。

2.4.5 DAG-PKC 抑制劑 蛋白激酶C(protein kinase C.PKC)家族由一組酶組成,有12 個(gè)異構(gòu)體,二酯酰甘油DAG 是此組酶的激活劑。高血糖引起的一系列代謝變化,導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生,包括DR,糖尿病腎病。在一項(xiàng)隨機(jī),雙盲,平行組研究中,141 名患者接受安慰劑或PKC 抑制劑(PKC412)長(zhǎng)達(dá)3 個(gè)月[16](50,100,或150mg/d)。最高劑量組即服用PKC 抑制劑150mg/d 的患者,3 個(gè)月后視力得到改善。

2.4.6 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)相關(guān)藥物VEGF 是目前所知最強(qiáng)的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性促有絲分裂原,能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)新生血管形成。眼內(nèi)的代謝異常促使VEGF 產(chǎn)生,新生血管的異常增生。目前抗新生血管形成的藥物主要是抗VEGF,從而達(dá)到抑制NV 形成的目的,這類藥物主要有哌加他尼鈉(Pegaptanib),蘭尼單抗(Ranibizumab),貝伐單抗(Bevacizumab),RNA 干擾類藥物[17],關(guān)于VEGF 抑制劑使用的安全性一直存在著爭(zhēng)議,局部應(yīng)用最明顯的并發(fā)癥包括眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障和葡萄膜炎。

2.4.7 生長(zhǎng)抑素 通過抑制多種促血管形成因子如VEGF 的生成、釋放,從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞的遷移。生長(zhǎng)抑素有抵抗視網(wǎng)膜新生血管形成、保護(hù)神經(jīng)和防止血管滲漏的作用,目前玻璃體腔注射生長(zhǎng)抑素類似物SSTA(Somatostatin analogue,SSTA)的局部治療方法,成為DR 治療的一個(gè)新靶點(diǎn)[18]。

2.5 激光光凝術(shù) 在20 世紀(jì)50 年代和20 世紀(jì)60 年代發(fā)展的激光光凝仍然是目前治療DR 嚴(yán)重階段的一個(gè)重要手段。目前為止,較為滿意的治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物尚未發(fā)現(xiàn),而激光光凝作為治療DR 的一種重要有效的手段,顯著降低了致盲率[19]。激光治療DR 的機(jī)制可能與改善視網(wǎng)膜的血循環(huán),防止新生血管形成,降低毛細(xì)血管的通透性,減輕視網(wǎng)膜水腫等有關(guān),但激光治療也有明顯的副作用,例如外周和夜間視力減退、中央凹燒傷和黃斑水腫。也有報(bào)道脈絡(luò)膜新生血管的形成是病灶處激光治療的副作用。如果激光光凝術(shù)失敗或玻璃體出血,則僅剩的唯一治療方法就是玻璃體切割術(shù)。

2.6 玻璃體切割手術(shù)治療晚期PDR 玻璃體切割手術(shù)是PDR 的主要治療方法。隨著20 世紀(jì)70年代玻璃體手術(shù)開展,糖尿病視網(wǎng)膜病變不再是難以攻克的難題[20]。玻璃體切割術(shù)能增加視力,對(duì)積血和纖維斑塊,牽拉性視網(wǎng)膜分離,活動(dòng)進(jìn)行性PDR[21]都有作用。雖然激光光凝和玻璃體切割術(shù)可顯著降低嚴(yán)重的視力喪失的風(fēng)險(xiǎn),但在糖尿病患者中,仍然存在著固有的局限性。玻璃體切割術(shù)可伴有復(fù)發(fā)性玻璃體出血,虹膜發(fā)紅,白內(nèi)障,視網(wǎng)膜脫離,視網(wǎng)膜裂孔等。

2.7 中藥治療 近年來,中醫(yī)藥治療DR 的研究取得了一定的進(jìn)展,初步顯示了中醫(yī)藥在防治DR方面的優(yōu)勢(shì)。葛花總黃酮可降低糖尿病小鼠血糖,改善糖尿病小鼠體重的下降,增強(qiáng)糖尿病小鼠視網(wǎng)膜的抗氧化能力,減輕視網(wǎng)膜的氧化損傷[22]。姜黃素(Curcumin or Difesuloylmethane,Cur)是從姜科、天南星科等植物中提取的一類化合物,為植物界很少有的二酮類色素?,F(xiàn)代的研究表明姜黃素具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、降血糖的作用,同時(shí)可防止心血管疾病,如動(dòng)脈硬化、心肌梗死和心力衰竭等[23]。參白術(shù)散可以利濕健脾,消除水腫,對(duì)視網(wǎng)膜硬性滲出,棉絮斑有一定的療效[24]。

3 總結(jié)

總之,DR 雖然難以完全治愈,但其導(dǎo)致的失明是可以預(yù)防的,需要醫(yī)生及DR 患者通力合作和密切配合。有效地控制血糖、血壓、血脂等危險(xiǎn)因素;定期檢查眼底,嚴(yán)密觀察和定期隨訪;適時(shí)實(shí)施激光治療,必要時(shí)手術(shù),共同防止DR 引起的失明,是至關(guān)重要的。隨著基因工程和分子生物學(xué)技術(shù)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展,臨床治療DR 在不遠(yuǎn)的將來一定會(huì)取得新的突破。

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