邵 芳，郁建鋒，張燕萍，顧志良

（1.南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院 腫瘤研究所，江蘇 常州 213003；2.常熟理工學院 生物與食品工程學院，江蘇 常熟 215500）

動物體內脂肪組織數(shù)量反映了體內能量分配、貯存和消耗的狀態(tài).脂肪組織的生長是通過脂肪細胞數(shù)目的增加和脂肪細胞體積的增大來進行的.肝臟是動物能量、脂類代謝的重要場所，在脂類的消化、吸收、合成、分解和轉運等過程中起重要作用.肝臟是調控脂類代謝包括脂肪酸β氧化、脂生成、脂蛋白生成和分泌以及對營養(yǎng)狀態(tài)和激素信號反應等重要方面的場所，對于維持體內系統(tǒng)能量平衡至關重要.SIRT1是Sirtuin家族的一個成員，一種NAD+-依賴性蛋白去乙酰化酶，在調控不同代謝過程中起著重要的作用.在對哺乳動物的研究中表明，SIRT1是脂類穩(wěn)態(tài)的一個重要調節(jié)因子，并且對脂肪酸的氧化也起作用.本文將對SIRT1基因的表達調控和對脂類代謝功能研究進行綜述.

1 Sirtuin家族的組成

沉默信息調節(jié)因子（Silent Information Regulator 2，SIR2）是新發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙?；?，對酵母衰老的研究發(fā)現(xiàn)SIR2參與了酵母交配型基因、端粒區(qū)基因和rDNA沉默，并抑制rDNA的重組，增加1個拷貝的SIR2基因可延長酵母的壽命，延緩其衰老[1].迄今為止在研究的所有物種中，除極少數(shù)原核生物外，都發(fā)現(xiàn)了SIR2的同源基因，且這些基因具有高度的保守性[2-3].SIR2蛋白和它的同源物Sirtuin是一類依賴于NAD+、核心區(qū)域高度保守的蛋白去乙?；福ɑ颍〢DP核糖基轉移酶[4-6]，可被煙酰胺（Nicotinamide）、Sirtinol、Splitomi?cin等抑制，這類酶及其相關蛋白統(tǒng)一命名為Sirtuin[1-2，7-8].Sirtuin具有依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶活性，將組蛋白去乙酰化，NAD+作為反應底物，產生煙酰胺和O-乙?；?ADP核糖，后者作為一種信號因子，攜帶從組蛋白上脫下來的乙酰基[9].Sirtuin的催化核心由NAD+結合域和小亞結構域組成，NAD+結合域由Ross?mann折疊構成，小亞結構域由一個螺旋構件和一個鋅結合（zinc-binding）構件組成.大小結構域之間形成了一個大溝，為NAD+提供結合位點，乙酰化肽在這個裂縫里結合形成酶-底物的折疊結構而發(fā)生催化反應[10].Sir?tuin蛋白家族參與了糖脂代謝、壽命調控、應激反應、炎癥反應、腫瘤形成等一系列生理病理過程[11-12].哺乳動物Sirtuin蛋白家族有7個成員（SIRT1～SIRT7），它們都具有高度保守的NAD+結合域和催化功能域[2，4]，不同的N端和C端可使它們能夠結合不同的底物.SIRT1是Sirtuin蛋白家族成員之一，SIRT1通過與p53[13]、Ku70[14]、FOXOs[15-17]、PGC-1A[18]、p300[16，19]和 H1、H3、H4等不同的非組蛋白和組蛋白相互作用來發(fā)揮不同的功能.

2 SIRT1基因與脂類代謝

SIRT1是Sirtuin家族中研究最多的一個成員，它除了可以使組蛋白去乙?；?，還可以對很多重要的轉錄因子和調節(jié)蛋白去乙?；?，從而調控多種生物學過程，其中研究較多的是SIRT1基因調控肝臟、脂肪、肌肉、胰島和腦等器官中的糖脂代謝.

肝臟是響應營養(yǎng)物質和激素信號的主要糖脂代謝器官之一.近來的研究顯示，SIRT1廣泛地參與了肝臟的糖脂代謝.在短期禁食時，SIRT1可以抑制糖異生關鍵因子TORC2，從而抑制糖異生，降低血糖濃度.而在長期饑餓的條件下，SIRT1去乙?；⒓せ頟GC1-α和PPARα，促進脂肪酸的氧化并改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)[18，20].在長期絕食狀態(tài)下，SIRT1還可以使FOXO1、STAT3等去乙?；龠M糖異生并抑制糖酵解[21-22].肝細胞中SIRT1還參與胰島素敏感性的調控[20，23].在肝臟中利用腺病毒過表達SIRT1能夠緩解肥胖小鼠的內質網應激，改善胰島素敏感性，同時還能緩解脂肪肝[24].此外，SIRT1還可以通過使CREB去乙酰化，從而調節(jié)糖脂代謝[25].利用腺病毒干擾SIRT1載體降低小鼠肝臟中SIRT1的表達，會導致饑餓狀態(tài)時脂肪酸氧化相關基因的表達降低.特異性地在小鼠肝臟中敲除SIRT1基因的第4個外顯子會導致小鼠肝臟表達一種酶活性缺失的SIRT1蛋白，這種小鼠在用高脂飲食誘導肥胖時肝臟的脂肪酸氧化能力變弱，更容易出現(xiàn)高脂飲食誘導的異常脂蛋白血癥、脂肪肝、炎癥反應和內質網應激[20]，敲除小鼠肝臟中SIRT1基因的第5和第6個外顯子則導致小鼠在正常飲食的狀態(tài)下就會出現(xiàn)脂肪肝[26-27].SIRT1還可以調節(jié)LXR（Liver X receptor）、FXR（Farne?soid X receptor）和SREBP等轉錄因子進而調節(jié)脂類和膽固醇代謝[27-29].LXR和FXR是膽固醇和膽酸的重要感受器，它們都能被SIRT1去乙?；せ?SREBP是脂質和膽固醇合成的關鍵調節(jié)蛋白，它們同樣也能被SIRT1去乙酰化[29-30].小分子化合物白藜蘆醇（RES）是一種多酚類物質，它可以上調SIRT1的酶活性，用RES處理小鼠能夠抵抗高脂飲食引起的肥胖和代謝綜合征[31-33].盡管RES是直接激活SIRT1，還是通過其他信號通路來間接激活SIRT1還存在爭議[34]，但是這些研究都顯示SIRT1可以調節(jié)脂質代謝.RES能夠增加SIRT1的酶活力，體內和體外實驗都表明，這些化合物能夠抑制SREBP下游基因的表達.

肌肉中的SIRT1參與糖脂代謝，也可通過去乙?；瘉砘罨疨GC1-α，從而促進線粒體中的脂肪酸氧化[35].PGC1-α和線粒體中的OXPHOS基因在胰島素抵抗或者II型糖尿病患者的骨骼肌中的表達是下降的，SIRT1對PGC1-α等的激活可能參與了胰島素敏感性的改善[36].PTP1B是一種蛋白酪氨酸磷酸酯酶，是胰島素信號通路的負調節(jié)蛋白，PTP1B缺失的小鼠的胰島素敏感性要高于野生型，并且對于高脂誘導的肥胖有抵抗作用[37].在肌肉細胞中，SIRT1可以通過抑制PTP1B的轉錄和表達而增強胰島素敏感性[23].此外，肌肉組織中的SIRT1可以通過使STAT3去乙酰化，增強PI3K信號通路，從而增強胰島素敏感性[38].

白色脂肪組織是儲存脂肪和分泌脂肪因子的主要場所，脂肪細胞分泌的瘦素（leptin）和脂聯(lián)素（adipo?nectin）調控著能量平衡、葡萄糖和脂肪酸的代謝.在很多與脂肪細胞分化相關的因子中，核受體PPARγ在調節(jié)脂肪酸的儲存和葡萄糖代謝中扮演著重要的角色[39]，SIRT1可以抑制PPARγ活性，從而減少脂質儲存[40].

3 SIRT1基因的表達調控

作為一個重要的細胞內調控蛋白，SIRT1自身的表達和活性也受到精細的調控，包括在SIRT1基因的轉錄水平、轉錄后水平、SIRT1核-漿穿梭變化以及翻譯后水平的表達和活性都是受到調控的.p53是細胞中重要的腫瘤抑制因子，當機體處在不同應激條件下，具有廣泛的抗增殖效應，包括生長停滯、凋亡和細胞衰老.p53可以負性調節(jié)SIRT1轉錄，研究發(fā)現(xiàn)，在p53-/-小鼠脂肪組織細胞中，SIRT1 mRNA的表達量增高.在其他多種組織細胞和p53-/-腫瘤細胞系中，同樣發(fā)現(xiàn)SIRT1轉錄水平增加的現(xiàn)象.然而，在過夜禁食的p53-/-小鼠模型中，肝臟、骨骼肌等組織中的SIRT1 mRNA水平并沒有明顯增加[41].這提示在營養(yǎng)正常條件下，p53對SIRT1的轉錄起到的是抑制性作用.在饑餓條件下，SIRT1的表達量本應增加，而在p53缺失情況下，這種表達增加受到抑制[41]，這與p53和FOXO3a之間的相互作用有關.進一步研究發(fā)現(xiàn)，p53對SIRT1轉錄水平的抑制作用是通過其結合到SIRT1啟動子上兩個反應元件產生的，并且受到啟動子上3個25 bp的串聯(lián)拷貝的控制[41].SIRT1與p53的相互作用還存在著一條反饋通路，SIRT1可以使p53賴氨酸382位去乙?；筽53活性降低、穩(wěn)定性下降，抑制p53在DNA損傷或氧化應激時的作用，導致依賴于p53的CDKN1A和BAX的轉錄受到抑制，同時由于p53功能下調，其對SIRT1轉錄的抑制作用將減弱[13，42].FOXO3a對SIRT1轉錄水平的調節(jié)主要通過其與p53分子的相互作用.FOXO3a與p53具有許多相同的轉錄靶點，并存在相互交叉的作用，共同參與對SIRT1的調節(jié)[15].FOXO3a上調SIRT1表達對其自身的功能也有影響.SIRT1可以催化FOXO3a去乙?；蛊鋬A向于促進細胞周期調控相關的下游靶基因p27kip和DNA修復相關的下游靶基因GADD45表達，而抑制凋亡相關的下游靶基因Bim、Fas配體的表達[16].HIC1可以通過其氨基末端的POZ結構域與SIRT1發(fā)生相互作用，并和CtBP（C terminal binding protein）共同構成轉錄抑制復合物，三者共同結合在SIRT1基因的上游啟動子元件，抑制SIRT1的轉錄，這樣就形成了一條由SIRT1自身參與的轉錄抑制調控通路[43].HIC1-CtBP復合物對于細胞內的氧化還原狀態(tài)敏感度高，當2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解途徑時，CtBP和SIRT1與HIC1分離，此時SIRT1轉錄水平增加，而低氧狀態(tài)則會導致SIRT1的轉錄水平下降[44].HIC1與SIRT1之間還存在著反饋抑制作用，SIRT1可以對HIC1的314位賴氨酸去乙?；M而促進314位賴氨酸的SUMO化，而這一修飾恰恰使HIC1復合物的功能抑制，進而減弱HIC1抑制SIRT1轉錄的作用[45].

在SIRT1基因的啟動子區(qū)有兩個E2F1結合位點，E2F1與這兩個位點結合對SIRT1基因轉錄起正向調節(jié)作用.當細胞發(fā)生DNA損傷時，E2F1的穩(wěn)定性增加，SIRT1在E2F1的誘導作用下表達量增加.在該過程中，ATM（Ataxia telangiectasia mutated）對E2F1的磷酸化作用是必不可少的[46]，但通常情況下，E2F1介導的SIRT1轉錄水平增高是短暫的.隨著SIRT1的進一步積累，E2F1也會成為SIRT1的底物發(fā)生去乙?；D錄活性得到抑制.不僅E2F1對SIRT1的激活是短暫的，目前發(fā)現(xiàn)在應激條件下，對于SIRT1的絕大多數(shù)激活過程都是非常短暫的.多數(shù)學者認為，E2F1對SIRT1的短暫激活可以使細胞在應對DNA損傷時行使高效的修復功能，而修復期過后將會繼續(xù)誘導損傷細胞的凋亡[46-47].

在轉錄后水平，同樣存在著多條調節(jié)途徑可以對SIRT1 mRNA的穩(wěn)定性產生影響.MicroRNA（miRNA）是一類新發(fā)現(xiàn)的長度大約為22個核苷酸（nt）的非編碼小RNA，miRNA的生物學功能涉及到生物的發(fā)育、分化、細胞凋亡、脂類代謝和癌癥等生物過程.同樣，SIRT1基因的表達也受到了miRNA的直接調控，從而影響SIRT1調控的生物學過程.目前，在人和哺乳動物中已經證明能直接與SIRT1 mRNA 3’-UTR結合，并在轉錄后水平上調控其表達的 miRNA，這些 miRNA 包括 miR-34a、miR-181a、miR-217、miR-22、miR-449a、miR-449、miR-143、miR-195、miR-132、miR-200a和 miR-204等[48].miR-34a是第一個被發(fā)現(xiàn)的能調控SIRT1 mRNA的microRNA，miR-34a通過與SIRT1 mRNA的3’-UTR結合，對SIRT1 mRNA的穩(wěn)定性起負性調控作用[49].miR-34a也通過調控SIRT1的表達進而影響細胞的代謝.miR-34a降低SIRT1表達量，使乙?；膒53及p53的靶基因p21和PUMA表達量增加，從而調控細胞周期和細胞凋亡.SIRT1直接與PGC-1α作用，使PGC-1α去乙?；?，說明SIRT1維持代謝的穩(wěn)態(tài)是通過調控PGC-1α實現(xiàn)的[50].FXR是肝臟代謝中的一個重要的因子，在HepG2細胞中抑制miR-34a的表達，肝細胞特異性敲除FXR可以增加miR-34a在肝臟中的表達.在飼喂日糧引起的肥胖小鼠和ob/ob肥胖小鼠的脂肪肝中，miR-34a的水平升高，而SIRT1下降[51].SIRT1還受到其他miRNA的直接作用.miR-204的下調通過激活SIRT1-LKB1通路而促進胃癌細胞的入侵，表明miR-204在胃癌擴散的調控中起重要的作用，而這與對SIRT1基因的轉錄后抑制有關[52].通過計算機程序分析發(fā)現(xiàn)人的miR-217與SIRT1 mRNA的3’-UTR之間存在配對位點，在內皮細胞中過表達miR-217能抑制SIRT1的表達.相反抑制miR-217能增加SIRT1的表達進而促進細胞的衰老[53].miR-9和miR-132分別通過調控SIRT1在胰臟和脂肪組織中的表達，miR-9能調控胰臟β-細胞中SIRT1的水平[54].在脂肪細胞中，miR-132的過表達降低SIRT1的表達，這將抑制p65NFκB的去乙?；餓L-8和MCP-1的誘導表達[48].從以上的研究和分析結果可以看出miRNA與SIRT1的關系是十分緊密的.

4 畜禽SIRT1基因及其功能

SIRT1基因的功能研究主要集中在小鼠和人，對于畜禽SIRT1的研究近來也有些報道.豬的Sirtuin基因家族也有7個成員.豬SIRT1-7在各種組織中都有表達，其中在腦、脊髓和生殖器中表達量高.用細胞雜交板技術將SIRT1-7分別定位在豬染色體的14q23、6q11-12、2q29、14q19、7p12、2q11和12p15上. 豬SIRT1基因全長31，834 bp，含9個外顯子，該基因的上游含TATA框、一個300 bp的CpG島以及幾個Sp1和p53的結合位點[55].用SIRT1-siRNA處理豬的脂肪細胞，SIRT1-siRNA能顯著抑制SIRT1的mRNA表達，同時促進FABP3基因的表達.進一步證明了在脂肪細胞中SIRT1負調控FABP3表達，并且這一過程受到PPARγ的介導[56].SIRT1和RES在豬前脂肪細胞凋亡中的作用還沒有被弄清，研究發(fā)現(xiàn)RES能誘導前脂肪細胞的凋亡并上調SIRT1蛋白的水平.有趣的是當SIRT1被干擾后也會導致前脂肪細胞凋亡，將RES誘導和SIRT1敲低對于促進豬前脂肪細胞的凋亡存在相加效應.SIRT1能提高caspase-3的剪接和降低P53的乙?；?這些數(shù)據(jù)表明，盡管RES處理上調SIRT1的表達，但促進豬前脂肪細胞的凋亡不依賴SIRT1[57].為了研究SIRT1能否影響脂肪中甘油三脂脂肪酶（ATGL）基因的轉錄，用SIRT1激活劑RES、SIRT1的抑制劑煙酰胺和SIRT1特異性的干擾小RNA（siRNA）處理豬的脂肪細胞.50 μMol/L的RES能激活SIRT1的基因的表達，增加ATGL基因的表達和甘油的釋放（P＜0.01）.抑制劑煙酰胺或用siRNA敲低，進一步證明當脂肪細胞中SIRT1降低后ATGL mRNA的豐度降低.還發(fā)現(xiàn)在脂肪細胞中SIRT1對于PPARγ與ATGL相反的結果.總之，在脂肪細胞中SIRT1調控ATGL的轉錄表達，PPARγ表現(xiàn)出在這一過程中起重要作用[58].研究了正在分化的牛前脂肪細胞和不同月齡背膘組織中SIRT1、FoxO1和PPARγ基因的時空表達，發(fā)現(xiàn)在背部脂肪中PPARγ表達升高，SIRT1和FoxO1表達下調.SIRT1在體內脂肪組織發(fā)育中起重要作用[59].Han等假設RES激活和煙酰胺抑制SIRT1作用于鵝肝細胞脂類代謝和細胞分化可能是通過mTOR信號通路進行的.通過研究表明RES和煙堿能明顯影響DNA的合成率、脂類的沉積、鵝的原代肝細胞中細胞周期進程、mTOR信號通路、脂類代謝相關基因的mRNA和蛋白含量.而且納巴霉素能降低煙堿在脂類沉積和細胞增殖中的作用，這些發(fā)現(xiàn)暗示SIRT1為mTOR信號的調節(jié)子，而且在肝細胞脂類代謝的調控中起重要作用[60].

5 展望

肝臟是重要的脂類代謝場所，在小鼠和其他哺乳動物的研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT1在肝臟的脂類代謝中具有調節(jié)作用，是調節(jié)脂類代謝的重要基因之一.在雞的脂類代謝中，脂類的合成主要在肝臟中完成.雖然SIRT1是生物中較為保守的基因，但是在禽類中，其在肝臟脂類代謝中的作用必定有其特點，那么雞SIRT1基因在雞肝細胞脂類代謝中是如何起作用的？SIRT1基因表達也是受到精細調控的，那么雞SIRT1基因的表達又是怎樣被調控的？miRNA通過對基因轉錄后的調控參與生物體的生長、發(fā)育等眾多生物學過程，雞SIRT1基因的3’-UTR受哪些miRNA調控？弄清雞SIRT1基因的表達調控機理，以及SIRT1基因在雞的肝臟脂類代謝中的功能對進一步認識SIRT1基因及其功能具有重要的意義.

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