石春花，石明雋，王圓圓，肖 瑛，張昌志，孫 蘭，郭 兵

(貴陽醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，貴州貴陽 550004)

Wnt基因是一種原癌基因，1982年Nusse等[1]在用小鼠乳頭瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)誘導(dǎo)小鼠乳腺癌過程中發(fā)現(xiàn)了 Wnt基因，由于該基因的激活依賴MMTV的插入(insertion)，因此被命名為 Int-1。后研究發(fā)現(xiàn) Int-1基因與1973年Sharma報(bào)道的果蠅的無翅基因Wingless(wg)為同源基因，因此將兩者合并稱為Wnt基因[2]。在人類已發(fā)現(xiàn)和經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)共有19個(gè)Wnt基因家族成員[3]，其編碼的Wnt蛋白屬于分泌型糖蛋白，根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同方式方式，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可分為兩條:經(jīng)典 Wnt/β-catenin途徑(canonical Wnt/β-catenin signal pathway)和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)途徑(noncanonical Wnt signal pathway)，后者又包括Wnt-平面細(xì)胞極性途徑(the planar cell polarity，PCP，即 Wnt/PCP途徑)和 Wnt-Ca2+途徑[4]。Wnt信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、癌變及機(jī)體免疫等生理病理過程。近期研究證實(shí):Wnt信號(hào)通路的異常與腎臟、肝、肺、皮膚等各種組織器官纖維化疾病的發(fā)生與進(jìn)展關(guān)系密切。

本文擬對(duì)目前認(rèn)識(shí)比較清楚的Wnt/β-catenin信號(hào)通路的組成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、調(diào)節(jié)及其在器官纖維化中的作用做一簡(jiǎn)要綜述。

1 參與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的主要信號(hào)分子

Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要由細(xì)胞外因子Wnt蛋白、7次跨膜卷曲蛋白受體佛力子(Frizzled，F(xiàn)zd)、低密度脂蛋白相關(guān)蛋5/6(low density lipoprotein-related proteins5/6，LRP5/6)、散亂蛋白(disheveled，Dvl/Dsh)、糖原合成激酶 3β(glycogen synhase kinase-3β，GSK-3β)、結(jié)腸腺瘤性息肉蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)、軸蛋白(Axin)、酪蛋白激酶1(CK1)、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF/LEF)等信號(hào)分子組成[5]。

1.1 配體Wnt蛋白

Wnt蛋白是由Wnt基因編碼的一類分泌型糖蛋白，長(zhǎng)度約350～400個(gè)氨基酸。在脊椎動(dòng)物進(jìn)化過程中，Wnt蛋白序列中氨基酸替換出現(xiàn)的頻率極低。即使相關(guān)性很高的成對(duì)蛋白如 Wnt3和Wnt3a、Wnt5a和 Wnt5b、Wnt7a和 Wnt7b等之間的差異早在 400億年前就形成，因此，人類同小鼠Wnt蛋白比較無明顯差異[6]。

Wnt蛋白既可與自產(chǎn)細(xì)胞的膜受體結(jié)合發(fā)揮自分泌調(diào)節(jié)作用，也可與鄰近細(xì)胞的膜受體結(jié)合發(fā)揮旁分泌調(diào)節(jié)作用。不同的Wnt蛋白既可有相同的作用，也可有不同的效應(yīng)，這種復(fù)雜作用一方面可能是各種 Wnt蛋白在不同物種、不同組織細(xì)胞中表達(dá)具有一定特異性，另一方面與Wnt蛋白通過結(jié)合不同的特異性受體而發(fā)揮活性作用有關(guān)[7]。

1.2 接收Wnt信號(hào)的受體

Fzd家族是Wnt蛋白的特異膜受體，是一類反復(fù)7次穿越細(xì)胞膜的跨膜蛋白，目前發(fā)現(xiàn)在哺乳類該家族由10個(gè)成員組成。Fzd受體可分為含一段半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域(cysteine-rich ligand-binding domain，CRD)的胞外區(qū)、七螺旋跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)羧基端3個(gè)部分。其中CRD是Fzd與Wnt蛋白相結(jié)合的部位，CRD區(qū)域氨基酸殘基的突變會(huì)導(dǎo)致Fzd與 Wnt相互作用的消失[8]。Wnt蛋白與 Fzd受體結(jié)合后可將信號(hào)傳入胞內(nèi)，并且這種結(jié)合有一定特異性。但Wnt結(jié)合Fzd受體后如何啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過程目前尚不清楚。

另一類受體為 LRP5/6[9－10]。LRP5/6 是單跨膜蛋白，含有3個(gè)保守區(qū)域，分別為胞外區(qū)表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor，EGF)重復(fù)序列和低密度脂蛋白受體 (low-density lipoprotein-receptor，LDLR)重復(fù)序列、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)。LRP5/6是Wnt輔助膜受體，對(duì)啟動(dòng)經(jīng)典的Wnt途徑就是必須的，其突變丟失膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域?qū)⒆铚nt傳導(dǎo)。LRP5/6胞外區(qū)可結(jié)合 Wnt蛋白和Fzd受體相互作用將Wnt信號(hào)從胞外傳入胞內(nèi)。

1.3 散亂蛋白(disheveled，Dvl/Dsh)

Dvl/Dsh是Wn/β-catenin通路信號(hào)從受體傳遞至胞內(nèi)的中心分子，廣泛存在于機(jī)體組織細(xì)胞胞漿中，由670個(gè)氨基酸殘基組成，是一種磷蛋白，其絲氨酸和蘇氨基酸殘基易受Wnt信號(hào)激活而被磷酸化，磷酸化的Dvl/Dsh定位到細(xì)胞膜。不同種屬的Dvl/Dsh基因已被克隆和測(cè)序，通過同源比較發(fā)現(xiàn)，Dvl/Dsh蛋白3個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域是激活Wnt信號(hào)所必須的:N端的DIX結(jié)構(gòu)域，中間PDZ結(jié)構(gòu)域及C端DEP結(jié)構(gòu)域。這3個(gè)結(jié)構(gòu)域在Dvl/Dsh調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中有不同的功能:Dvl能通過它的N端DIX結(jié)構(gòu)域和PDZ與DEP之間的一部分序列與Axin相互作用;PDZ結(jié)構(gòu)域可與Fzd的C端一個(gè)保守的SXV結(jié)構(gòu)相互作用;DEP結(jié)構(gòu)域是轉(zhuǎn)膜所必需的，DEP結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)PH結(jié)構(gòu)域，通常PH結(jié)構(gòu)域有轉(zhuǎn)膜的功能[11]。

1.4 β-catenin降解復(fù)合物

β-catenin 降解復(fù)合體主要由糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因產(chǎn)物(adenomatous polyposis coli，APC)、Axin、酪蛋白激酶1(casein kinase 1，CK1)等構(gòu)成。

GSK3β屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于所有真核生物組織中，GSK3β廣泛參與各種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，包括代謝調(diào)節(jié)、基因表達(dá)調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架完整性的維持[12]。GSK3β 在 β-catenin破壞復(fù)合體中起關(guān)鍵作用，其主要功能是磷酸化β-catenin N端的絲氨酸/蘇氨酸后使其可被泛素-蛋白酶體識(shí)別而降解，從而調(diào)節(jié)β-catenin的細(xì)胞內(nèi)含量、定位和功能[13－14]。

APC 蛋白家族包括 APC、APC-L/2、H-APC、DAPC、E-APC等同源物。最早發(fā)現(xiàn)且存在較為普遍的蛋白質(zhì)為APC，具有2 844個(gè)氨基酸，分子量約為300 kD[15]。APC蛋白有多個(gè)功能區(qū)域，其中磷酸化位點(diǎn)及β-catenin結(jié)合位點(diǎn)在中間區(qū)域。βcatenin主要結(jié)合點(diǎn)位于1 020～1 169位氨基酸之間的3個(gè)15個(gè)氨基酸重復(fù)片段。此外有個(gè)結(jié)合位點(diǎn)于1 342～2 075位氨基酸殘基之間，該區(qū)域包含7個(gè)20個(gè)氨基酸重復(fù)片段，結(jié)合位點(diǎn)受GSK-3β調(diào)節(jié)。APC蛋白一個(gè)重要的功能是促進(jìn)β-catenin被磷酸化，可調(diào)節(jié)細(xì)胞漿內(nèi)β-catenin水平，對(duì)β-catenin起到負(fù)調(diào)節(jié)的作用。

體軸抑制因子(axis inhibitor，Axin)基因是1997年Zeng等[16]從一種稱為Fused的天然小鼠突變系基因克隆分析中發(fā)現(xiàn)的編碼AXIN蛋白的基因。Axin蛋白是正常體軸形成過程中的抑制物，目前發(fā)現(xiàn)Axin家族有2個(gè)成員，Axin(Axin1)及其同源物Axil(Axin like)。Axin具有與Wnt信號(hào)途徑中許多成員相互結(jié)合的蛋白－蛋白結(jié)合功能區(qū)域，如N末端結(jié)合APC的RGS結(jié)合區(qū)域、蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)結(jié)合區(qū)域、CKI結(jié)合區(qū)域、GSK3β結(jié)合區(qū)域、LRP結(jié)合區(qū)域、β-catenin結(jié)合區(qū)域、Dvl結(jié)合區(qū)域、Axin形成寡聚體的區(qū)域等。Axin以支架蛋白的形式在 Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)中起負(fù)調(diào)節(jié)作用[17]。通過C末端形成寡聚體是Axin調(diào)節(jié)β-catenin所必需的。Axin如果缺失了C末端，即使它能結(jié)合GSK-3β和βcatenin，也不能下調(diào)胞內(nèi)β-catenin水平。

CK1是一種廣泛分布于從酵母到人類的真核生物中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在哺乳動(dòng)物中CK1 有 7 個(gè)家族成員:α、β、γ1、γ2、γ3、δ 和 ε。CK1家族的激酶結(jié)構(gòu)域直接與Axin作用，還可直接磷酸化Dvl。

1.5 β-catenin

catenin分為 α、β、δ 3個(gè)亞型，其中 β-catenin是CTNNB1基因產(chǎn)生的大小為88kD的一種多功能蛋白質(zhì)。德國細(xì)胞生物學(xué)家 Walt Birchmeier于1980作為一種黏附分子首先發(fā)現(xiàn)的。β-catenin由781個(gè)氨基酸組成，含12個(gè)Armadillo(arm)重復(fù)區(qū)及獨(dú)特的N末端和C末端結(jié)構(gòu)。其12個(gè)Armadi l lo(arm)重復(fù)區(qū)形成的36個(gè)α-螺旋在空間結(jié)構(gòu)中圍成一個(gè)棒狀的超螺旋結(jié)構(gòu)，這種超螺旋結(jié)構(gòu)在與其它蛋白如APC、Axin、Tcf/Lef的結(jié)合過程中起著重要作用。β-catenin的N端由130個(gè)氨基酸組成，富含Ser/Thr殘基，控制著β-catenin的穩(wěn)定性，C端由100個(gè)氨基酸組成，調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[18]。β-catenin存在于3個(gè)不同的亞細(xì)胞區(qū)域:細(xì)胞膜黏連連接處、游離細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核。βcatenin在細(xì)胞中具有雙重作用:一是通過與細(xì)胞膜上鈣黏蛋白cadherin相互作用，參與細(xì)胞間黏附，發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移;另一作用是作為經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中最重要的信息分子，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等[19－20]。

1.6 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 (T cell factor/lymphoid enhancer factor，Tcf/Lef)

Tef/Lef蛋白是序列特異的DNA結(jié)合蛋白，在Wnt經(jīng)典通路激活時(shí)用來把β-cat定位于 Wnt靶基因的啟動(dòng)子部位。Tcf/Lef可從3個(gè)水平激活Wnt靶基因。初始水平包括效應(yīng)器 (如 MMP-7)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器 (如 c-myc)和信號(hào)通路調(diào)節(jié)器 (如VEGF);次級(jí)水平包括效應(yīng)器(如c-myc的靶基因p21)及定向信號(hào)通路 (如 VEGF的受體酪氨酸激酶途經(jīng));第3水平包含定向信號(hào)通路的靶基因(如VEGF靶基因DSCR1)。已證實(shí)活化的Wnt信號(hào)通路至少有20多種靶基因，包括細(xì)胞增殖調(diào)控基因、發(fā)育控制基因和與腫瘤發(fā)生相關(guān)基因，且不斷發(fā)現(xiàn)有新的靶基因存在，調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化。

2 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程

當(dāng)沒有 Wnt信號(hào)時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)GSK3β、APC、Axin與β-catenin形成降解復(fù)合體，GSK3β對(duì)-catenin的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，磷酸化的β-catenin被轉(zhuǎn)導(dǎo)素(β-TrCP)特異識(shí)別后經(jīng)泛素-蛋白途徑降解。當(dāng)Wnt信號(hào)存在時(shí)，Wnt與細(xì)胞表面受體Fzd和共受體LRP5/6結(jié)合，激活Dsh，激活的Dsh通過募集Axin而使降解復(fù)合體解體，GSK3β不能對(duì)βcatenin磷酸化，β-catenin被降解而在胞質(zhì)內(nèi)聚集，當(dāng)β-catenin積累到一定程度，從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，與Tcf/Lef結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，進(jìn)而激活細(xì)胞周期蛋白 D1(cyclin D1)、c-Myc等靶基因的表達(dá)[21]。

3 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)

β-catenin是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的效應(yīng)因子，在細(xì)胞內(nèi)的水平受降解蛋白類和拮抗降解蛋白類的正向或負(fù)向調(diào)節(jié)。

Wnt蛋白、Fzd受體、Dsh/Dvl的表達(dá)增加可阻斷β-catenin磷酸化和泛素化，引起β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)積累而進(jìn)入細(xì)胞核，使得該信號(hào)通路過度激活，故被認(rèn)為是Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的正性調(diào)節(jié)子，LRP5/6作為輔助受體參與了這一過程。Dsh/Dvl對(duì)β-catenin的影響，除了通過 Wnt上游信號(hào)傳遞來完成，其本身的濃度及活性在某一程度上也會(huì)影響β-catenin的變化。

Wnt蛋白拮抗劑如分泌型卷曲受體相關(guān)蛋白(secreted frizzled-related proten ，sFRP)、WIF-1、Cerbrus和Dickkopf等抑制Wnt信號(hào)激活，下調(diào)胞漿中β-catenin水平，抑制Wnt信號(hào)的傳遞，阻斷Wnt信號(hào)，因此被認(rèn)為是Wnt信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)子。sFRP家族、WIF-l和 Cerbrus通過直接結(jié)合Wnt從而改變其與Fz受體復(fù)合物的結(jié)合能力而發(fā)揮提起拮抗作用;Dickkopf家族通過結(jié)合Wnt受體復(fù)合體LRP5/6來抑制Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;而βcatenin降解復(fù)合體中的APC、GSK3β、CK1等成員對(duì)Wnt/βcatenin起著雙相調(diào)節(jié)作用。APC在Wnt信號(hào)通路中既能夠介導(dǎo)GSK3β對(duì)β-catenin的磷酸化作用，使β-catenin降解，抑制Wnt信號(hào)，又可能促進(jìn)Axin的降解，導(dǎo)致β-catenin的聚集，對(duì)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，這些作用目前主要反映在對(duì)不同種屬、或同一種屬不同組織的發(fā)育調(diào)節(jié)上。GSK3β和CK1則通過使不同底物發(fā)生磷酸化發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用。在經(jīng)典的Wn t信號(hào)通路中，GSK3β激酶活性可能受到Dsh的調(diào)節(jié)。CK1和GSK3β 可使 LRP6 上的 PPPSPxS 磷酸化[22－23]，GSK3β在Wnt信號(hào)通路中通過磷酸化 LRP6吸引Axin，解離了降解復(fù)合體，從而正向調(diào)控，而在經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中，GSK3β可以磷酸化β-catenin而降解β-catenin起負(fù)向調(diào)控作用。Dsh或者Axin復(fù)合物也可能將CK1招募到細(xì)胞膜上磷酸化 LRP6從而正向調(diào)控β-catenin;另一方面，CK1能將βcatenin的 Ser45磷酸化，有助于 APC、Axin、GSK3β、CK1降解復(fù)合體的形成，顯示出CK1的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與器官纖維化

研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活與各種組織器官纖維化疾病有關(guān)。

4.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與腎纖維化

在小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)(unilateral ureteral obstruction UUO)模型中，MMP-7、FN、Twist、c-myc等大量Wnt/β-catenin信號(hào)通路的靶基因被誘導(dǎo)表達(dá)，且表達(dá)程度與腎臟β-catenin的富集度密切相關(guān)。而給予Wnt拮抗因子DKK1和sFRP4基因治療后能顯著地減少腎臟β-catenin的富集與減輕腎臟纖維化程度[24]。He W 等[25]行 UUO 動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在慢性腎損傷病程中Wnt/β-catenin通路激活導(dǎo)致β-catenin累積并誘導(dǎo)下游靶基因表達(dá)，而用DKK1阻斷治療后能抑制基質(zhì)膠原蛋白沉積。揭示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)通路過度激活會(huì)促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。閆喆等[26]高糖培養(yǎng)人近端腎小管上皮細(xì)胞結(jié)果顯示，高糖增加β-catenin在胞漿尤其胞核的表達(dá)水平，伴隨小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)ɑ-SMA表達(dá)增高E-cadherin蛋白表達(dá)下降等EMT特征性改變，提示高糖可能通過Wnt/β-catenin信號(hào)途徑參與了腎臟EMT過程。同時(shí)也有研究顯示在高糖培養(yǎng)的人類腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中用DKK1抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活性可以阻止內(nèi)皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而延緩腎小球硬化介導(dǎo)的腎臟纖維化[27]。此外，Sha Hao 等[28]通過構(gòu)建穩(wěn)定腎小管上皮細(xì)胞系轉(zhuǎn)染 β-catenin載體 pDelβ-cat過表達(dá)β-catenin，結(jié)果顯示，與轉(zhuǎn)染空載pcDNA3相比，過表達(dá)的β-catenin導(dǎo)致E-cadherin mRNA下調(diào)和E-cadherin蛋白表達(dá)的缺失，同時(shí)誘導(dǎo)FN和snail mRNA的明顯表達(dá)，證實(shí)β-catenin信號(hào)通路在促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。

4.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與肝纖維化

肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)，Xiong等[29]對(duì)發(fā)現(xiàn)活化期的HSC表達(dá) Wnt-5a的量顯著高于靜止期的 HSC。Myung等[30]體外培養(yǎng)人 HSC向培養(yǎng)基中加入外源性Wnt3a后，TCF/LEF轉(zhuǎn)錄子活性顯著增加，I型膠原和α-SMA表達(dá)上升，說明Wnt/βcatenin信號(hào)通路通過啟動(dòng)HSC活化參與了肝纖維化的形成。翁志宏等[31]用TCF負(fù)性突變體表達(dá)質(zhì)粒pcDNA-dn-TCF轉(zhuǎn)染大鼠肝星狀細(xì)胞株HSC-T6阻斷其Wnt/β-catenin信號(hào)通路，結(jié)果活化的HSC凋亡增加，提示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)通路參與肝纖維化的發(fā)生。也有學(xué)者在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)姜黃素通過下調(diào)β-catenin蛋白表達(dá)水平從而抑制HSC的活化，進(jìn)而抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展[32]。

4.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與肺纖維化

特發(fā)性肺纖維化是(idiopathic pulmonary fibrosis IPF)是一種最常見的肺纖維化疾病，與其它正常肺組織或其它肺間質(zhì)性疾病相比，在IPF的肺臟中 Wnt2，Wnt5a，F(xiàn)zd7 和 10 等基因過表達(dá)[33]，此外，有研究者用 RT-PCR方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn) Wntl，Wnt7b，Wnt10b，F(xiàn)zd2、Fzd3，β-catenin 以及 LEF l在特發(fā)性肺纖維化患者肺中的表達(dá)明顯明顯高于正常對(duì)照組，提示W(wǎng)nt/β-catenin參與了IPF肺纖維化過程[34]。

4.4 Wnt信號(hào)通路與心肌纖維化

Wnt誘導(dǎo)的分泌型蛋白1(WISP-1)受 Wnt信號(hào)通路 β-catenin水平的調(diào)控，心肌梗死后WISP-1過度表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞增生和纖維化發(fā)生[35]。還有研究證實(shí) Wnt1/β-catenin信號(hào)通路激活可影響肌成纖維細(xì)胞生成，促進(jìn)心肌修復(fù)[36]。

4.5 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與皮膚纖維化

近年研究表明，Wnt信號(hào)通路的異?；罨c皮膚纖維化的發(fā)生與進(jìn)展關(guān)系密切，其可能機(jī)制是TGF-β通過下游信號(hào)因子 Smads實(shí)現(xiàn)對(duì) Wnt/βcatenin通路的上調(diào)，使聚集在胞漿中的β-catenin轉(zhuǎn)移入核，啟動(dòng)控制細(xì)胞增殖分化因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而使成纖維細(xì)胞中的膠原過度分泌，導(dǎo)致瘢痕形成。Wei J等[37]對(duì) FABP4-Wnt10b轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，揭示過表達(dá)Wnt10b時(shí)皮膚的脂肪組織喪失，膠原沉積，纖維母細(xì)胞激活及肌成纖維細(xì)胞聚集，也提示了Wnt/β-catenin信號(hào)通路與皮膚纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。

5 結(jié)語

綜上所述，Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與器官纖維化發(fā)生已經(jīng)得到大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但 Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的具體調(diào)控方式，與其他信號(hào)通路間的相互作用，各靶基因激活的后果等均有待進(jìn)一步研究。因此深入研究Wnt/β-catenin信號(hào)通路及其在器官纖維化中發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，調(diào)控該信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)找到新的治療靶點(diǎn)防治器官纖維化病變，具有重要的臨床意義。

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