鄒敬江（綜述） 劉宏偉（審校）

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科，再生醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室， 廣東 廣州 510630)

自噬在創(chuàng)面愈合過程中作用的研究進展

鄒敬江（綜述） 劉宏偉（審校）

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科，再生醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室， 廣東 廣州 510630)

創(chuàng)面愈合是一個復(fù)雜的過程，需要依靠修復(fù)細胞、炎性細胞、細胞外基質(zhì)、多種生長因子和細胞因子協(xié)同作用來重建受損的組織，且各種因素間相互聯(lián)系和相互作用，是時間與空間上高度協(xié)調(diào)的整合過程。自噬是廣泛存在于真核細胞中的生命現(xiàn)象，被稱為“Ⅱ型程序性細胞死亡”，是生物降解胞內(nèi)蛋白，完成細胞器轉(zhuǎn)化，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要方式。損傷激活自噬，自噬與血管新生和組織損傷后修復(fù)密切相關(guān)。自噬在以下方面參與創(chuàng)面愈合過程：在炎癥期，自噬具有抗感染和負性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，防止過度炎癥反應(yīng)引起組織損傷;在創(chuàng)面血管新生過程中，局部低氧或缺氧、組織低灌注、營養(yǎng)匱乏等可誘導(dǎo)自噬，自噬發(fā)揮抗凋亡和抗氧化應(yīng)激損傷的作用,促進細胞存活，血管內(nèi)皮細胞自噬可促進創(chuàng)面血管新生，血管內(nèi)皮生長因子參與自噬，促進內(nèi)皮細胞管型形成；在創(chuàng)面再上皮化過程中，自噬能促進角質(zhì)形成細胞分化，促進上皮各種細胞增殖、遷移；在創(chuàng)面瘢痕改建過程中，成纖維細胞自噬能影響增生性瘢痕形成，自噬通過調(diào)控細胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）和將“異?！奔毎饣|(zhì)排出細胞達到創(chuàng)面瘢痕改建的目的。

1 自噬的過程

自噬是細胞通過單層或雙層膜包裹待降解物形成自噬體，然后運送到溶酶體形成自噬溶酶體并進行多種酶的消化及降解，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。細胞對這種合成與降解的精細調(diào)節(jié)，對維持細胞的自身穩(wěn)態(tài)有重要意義。自噬分為3種類型:微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA)。巨自噬即通常所指的自噬。自噬的發(fā)生首先是在胞質(zhì)內(nèi)形成分隔膜，包繞在受損的細胞器周圍形成自噬體，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體并降解其包繞的成分；其中自噬體的形成是自噬發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[1]。近年來，細胞自噬及其機制得到了廣泛研究，已在酵母中確定了多種自噬相關(guān)基因；在人類細胞自噬過程中，主要涉及人體自噬基因hAtg5、hAtg12、Beclin1及Bcl-2等[2]。典型的自噬應(yīng)答過程是，首先，Beclin1與待降解物周圍形成的吞噬泡膜相結(jié)合，這是進一步募集其他Atg蛋白的基礎(chǔ)；隨后Atg12-Atg5和微管及微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）會被有序地募集到吞噬泡膜上，吞噬泡膜逐步延伸形成自噬體[3-6]。被募集的MAP1LC3-Ⅰ會與膜上的磷脂酰乙醇胺共價結(jié)合形成MAP1LC3-Ⅱ。自噬體形成過程中各種Atg蛋白的轉(zhuǎn)運可能受到Atg復(fù)合物的調(diào)節(jié)[7]。在自噬體完全形成后，除了部分與自噬體膜腔面結(jié)合的MAP1LC3-Ⅱ外，大部分的Atg蛋白會被回收至胞漿中。最后，自噬體與溶酶體融合，形成了自噬性溶酶體，由此降解MAP1LC3-Ⅱ和被包入其中的物質(zhì)[8]。自噬的發(fā)生受到多種自噬相關(guān)基因的調(diào)控，如Beclin1、Atg5、 Atg7和Atg8等[9]。其中Beclin1能與分隔膜結(jié)合，募集Atg家族蛋白Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物，形成前自噬泡，并進一步募集MAP1LC3結(jié)合到分隔膜，促進自噬體外膜的延展擴張，同時Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物脫落，形成成熟的自噬體。

2 自噬在創(chuàng)面修復(fù)炎癥期的作用

各種致傷因素可導(dǎo)致創(chuàng)面形成，創(chuàng)面中的壞死組織以及可能的致病微生物引發(fā)機體的防御反應(yīng)（炎癥反應(yīng)）。機體內(nèi)多種免疫細胞可防止病原體入侵或吞噬入侵的病原體，消化、溶解壞死組織細胞碎片，并通過刺激成纖維細胞增殖分化、合成膠原蛋白啟動組織修復(fù)過程。可以說炎癥反應(yīng)是創(chuàng)面修復(fù)的初始階段，但過度的炎癥反應(yīng)卻會導(dǎo)致局部組織細胞的壞死。自噬在炎癥期具有抗感染作用，并能負性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，防止炎癥反應(yīng)過度而影響創(chuàng)面愈合。

2.1 自噬在炎癥期具有抗感染作用 在傷口愈合前期，自噬能夠清除入侵的病原體。侵入傷口的細菌和病毒被中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞，甚至是傷口周圍的表皮細胞、內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞內(nèi)吞后再被轉(zhuǎn)運至溶酶體進行降解。自噬在炎癥期發(fā)揮抵御病原體入侵作用。有研究提出自噬通路以及自噬相關(guān)蛋白在多細胞生物抵抗細菌、病毒和原生動物感染中發(fā)揮重要作用；自噬抗感染作用的分子機制為來源于病原體的識別病原相關(guān)分子模式(pathogenassociated molecular patterns, PAMP)通過Toll樣受體（TLR）等受體誘導(dǎo)自噬而產(chǎn)生抗感染作用[10]。

2.2 自噬對炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用 表達于固有免疫細胞的模式識別受體(pattern-recognition receptors, PRRs)識別病原微生物的病原相關(guān)分子模式 (PAMPs)和細胞損傷后釋放的損傷相關(guān)分子模式(damage-associatedmolecular patterns, DAMPs)，激活固有免疫，從而對病原體入侵或損傷等危險信號做出快速反應(yīng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)和修復(fù)過程[11]。常見的PRRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)、Nod樣受體(Nod-like receptors, NLRs)和基因I樣受體(RIG-I-like receptors, RLRs)等，其中TLRs是經(jīng)典的PRRs中的一種。研究表明，TLR信號與自噬有關(guān)，TLR 信號會誘導(dǎo)自噬，而自噬會影響免疫應(yīng)答并抑制炎癥反應(yīng)[12]。自噬能通過直接消化細胞內(nèi)的微生物（xenophagy）來調(diào)節(jié)免疫，并且可通過控制線粒體完整性或選擇性清除聚集的炎性信號蛋白(aggrephagy)來負性調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。

3 自噬參與創(chuàng)面愈合過程中的血管新生

新血管的形成在創(chuàng)面愈合過程中起著至關(guān)重要的作用，它不斷地給新生組織提供氧氣和營養(yǎng)成分。新血管的形成是一個復(fù)雜的過程，首先有賴于內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、出芽和延伸，新生血管腔逐漸形成并趨于穩(wěn)定，然后是平滑肌細胞和成纖維細胞等對其進行必要修飾等復(fù)雜的過程，但起始的中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和出芽。因此，血管內(nèi)皮細胞自噬與創(chuàng)面血管新生的關(guān)系備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

3.1 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞自噬以促進細胞存活

3.1.1 誘導(dǎo)自噬起抗凋亡作用而促進細胞存活 創(chuàng)面局部低氧或缺氧、組織低灌注、營養(yǎng)匱乏等均引起自噬和凋亡發(fā)生，兩者均是細胞死亡方式之一。一些血管新生的內(nèi)源性抑制劑（如內(nèi)皮抑素、人纖維蛋白溶酶原Kringle5）可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞自噬，發(fā)揮抗凋亡作用。Ge等[13]發(fā)現(xiàn)在缺乏血清和成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)條件下培養(yǎng)的臍靜脈內(nèi)皮細胞在鞘氨醇基磷酸膽堿(sphingosylphosphorylcholine，SPC)作用下可以誘導(dǎo)細胞的自噬，并抑制細胞的凋亡。自噬抑制細胞進入凋亡途徑與凋亡的線粒體途徑相關(guān)，機制可能是自噬能夠吞噬受損的線粒體,將其消化分解，從而避免其釋放出細胞色素C，激活細胞凋亡蛋白酶-3（caspase-3)，而凋亡的死亡受體途徑則不受自噬的影響[14]。

3.1.2 誘導(dǎo)自噬能抵抗氧化應(yīng)激損傷細胞 研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素衍生物依維莫司可通過調(diào)節(jié)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游因子p70S6的磷酸化水平，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞自噬，使其能抵抗氧化應(yīng)激損傷而存活[15]。韓婧等[16]證明姜黃素誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）自噬能抵抗過氧化氫引起氧化應(yīng)激損傷，并推測自噬保護機制與姜黃素激活自噬信號通路,促自噬起始蛋白Beclin-1從復(fù)合體中釋放,抑制胰腺beta細胞團的關(guān)鍵調(diào)控因子（FoxO1）轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位過程有關(guān),從而抑制氧化應(yīng)激所引起的內(nèi)皮細胞凋亡。

3.2 血管內(nèi)皮細胞自噬促進創(chuàng)面血管新生 Nishikawa等[17]證明誘導(dǎo)了自噬的結(jié)腸癌細胞可以避免萊菔硫烷引起的死亡。低劑量萊菔硫烷處理HUVECs即可出現(xiàn)明顯的酸性自噬溶酶體空泡(AVOs)和微管相關(guān)蛋白輕鏈LC3，聯(lián)合3-甲基腺嘌呤（3-MA）能增強萊菔硫烷的促凋亡作用；而抑制自噬能增強萊菔硫烷抑制內(nèi)皮細胞形成毛細血管樣結(jié)構(gòu)。Du等[18]發(fā)現(xiàn)，通過3-MA和Atg siRNA抑制自噬相關(guān)基因Atg5表達來抑制牛主動脈內(nèi)皮細胞（BAECs）自噬，內(nèi)皮細胞管道形成和細胞遷移技術(shù)提示血管新生減少。相反，誘導(dǎo)BAECs過表達Atg5可增加活性氧（ROS）和活化的蛋白激酶B（PKB）磷酸化的形成，促進內(nèi)皮細胞管道形成，而抑制自噬明顯減少了內(nèi)皮細胞管道的形成。另外，抑制自噬還損害了VEGF誘導(dǎo)的血管再生。最后推斷ROS形成和PKB活化是自噬促進血管新生的重要機制。Shen等[19]提出新脂肪因子Chemerin能夠促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和管腔樣結(jié)構(gòu)的形成。Chemerin通過其受體ChemR23介導(dǎo)線粒體活性氧的產(chǎn)生，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPKa)，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性，從而調(diào)控自噬相應(yīng)蛋白的表達。應(yīng)用線粒體靶向抗氧化劑mito-TEMPO或RNA干擾的方法阻斷AMPKa的表達可抑制Chemerin 誘導(dǎo)的自噬，抑制自噬相應(yīng)蛋白Beclin-1的表達亦可減少Chemerin 介導(dǎo)的新生血管形成。所以，Chemerin 促進內(nèi)皮細胞自噬在血管新生中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，通過影響自噬水平可以調(diào)節(jié)血管生成的速率與程度。Sachdev等[20]發(fā)現(xiàn)，在缺氧和營養(yǎng)缺乏條件下，高度保守的細胞核蛋白—高遷移率族蛋白1（HMGB1）能促進灌注恢復(fù)和增加內(nèi)皮細胞密度，聯(lián)合自噬能促進血管生成。CD31又稱血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子，在發(fā)育和成熟個體的所有血管內(nèi)皮細胞都有高度表達,常作為血管內(nèi)皮細胞的可靠標(biāo)志物,反映創(chuàng)傷區(qū)域愈合過程中新生血管的密度。宣敏[21]觀察了富血小板血漿(PRP)在老年大鼠皮膚急性創(chuàng)面愈合過程中對自噬的影響，發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面形成的第4、7天，CD31與Beclin-l呈負相關(guān)、與p62呈正相關(guān),提示自噬基因Beclin-l、p62的表達與創(chuàng)面愈合中血管內(nèi)皮細胞增殖、黏附及連接有關(guān),在這一階段,大量內(nèi)皮細胞增殖,自噬適應(yīng)性地減弱,有助于保證足夠的內(nèi)皮細胞數(shù)量以繼續(xù)形成新生血管；第14天,CD31與Beclin-1、p62表達三者之間都無相關(guān)性,這與內(nèi)皮細胞增殖停止、開始形成血管旳特點相符。這從另一方面說明了新血管形成起始中心環(huán)節(jié)的血管內(nèi)皮細胞增殖過程中伴隨有自噬現(xiàn)象的發(fā)生。

3.3 生長因子參與自噬作用促進創(chuàng)面愈合 創(chuàng)面局部低氧微環(huán)境能刺激包括VEGF、PDGF在內(nèi)的生長因子分泌,促進細胞存活和調(diào)控細胞生長、分化。王慷慨等[22]研究了自噬在VEGF介導(dǎo)的HUVECs管型形成中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)VEGF處理24 h顯著增加Beclin-1、Atg4、Atg5等自噬相關(guān)基因表達以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因BiP和IRE-1表達,提示VEGF通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞管型形成。

4 自噬參與創(chuàng)面再上皮化過程

創(chuàng)面再上皮化依賴皮膚基底干細胞持續(xù)增殖分化，包括干細胞向下分化為表皮基底層，逐漸轉(zhuǎn)為毛囊，向上遷移，逐漸分化成各種表皮細胞。自噬在上皮各種細胞增殖、分化、遷移過程中發(fā)揮作用，促進創(chuàng)面再上皮化。

4.1 自噬為角質(zhì)形成細胞提供抗凋亡機制 Misovic等[23]在探索紫外線（UV）-A、UV-B和UV-C對人角質(zhì)形成細胞骨架的影響中發(fā)現(xiàn)，紫外線照射的波長越短，細胞內(nèi)角蛋白標(biāo)記越強。利用電子顯微鏡觀察照射后細胞形態(tài)時，沒有發(fā)現(xiàn)凋亡細胞，但發(fā)現(xiàn)存在有自噬標(biāo)記物，推測自噬為角質(zhì)形成細胞作為抵御紫外線誘導(dǎo)的細胞凋亡提供細胞保護機制。

4.2 自噬參與角質(zhì)形成細胞分化過程

4.2.1 NAD依賴的去乙?；傅鞍住猄IRT1，可能與自噬和/或角質(zhì)形成細胞的分化有關(guān) Chikh等[24]證實自噬對于角質(zhì)形成細胞分化是極其重要的。Blander等[25]發(fā)現(xiàn)SIRT1的表達本身就足以引發(fā)角質(zhì)形成細胞分化。SIRT1是細胞內(nèi)Ca2+促進角質(zhì)形成細胞分化作用的下游。此外，SIRT1可以形成分子復(fù)合物，與自噬體各組成部分（Atg5和LC3-Ⅱ）結(jié)合。SIRT1能使細胞核內(nèi)LC3分子脫乙?；@是LC3脂質(zhì)化修飾和自噬泡最終形成的一個關(guān)鍵步驟。

4.2.2 角質(zhì)形成細胞分化的過程中存在自噬現(xiàn)象 整合素β1是表皮干細胞未分化的分子標(biāo)記之一，參與了表皮細胞株HaCaT的增殖分化調(diào)節(jié)，整合素β1的遠端啟動子對其轉(zhuǎn)錄水平的表達調(diào)節(jié)起主要作用。Aymard等[26]在探索HaCaT細胞分化起始是否存在自噬現(xiàn)象的研究中發(fā)現(xiàn)，用已知能誘導(dǎo)分化的含有高濃度鈣離子的M199培養(yǎng)基取代KSFM培養(yǎng)基培養(yǎng)HaCaT細胞，發(fā)現(xiàn)細胞不存在凋亡特征，整合素β1和與角質(zhì)形成細胞分化相關(guān)的外皮蛋白、角蛋白K10和δNp63α（p63家族成員）均低水平表達。隨時間而增加的自噬相關(guān)標(biāo)記SIRT1和pAMPK導(dǎo)致mTOR S2448殘基磷酸化的降低，Beclin-1的釋放和Bcl-XL 的顯著降低，而參與自噬體形成的Atg5-Atg12和MAP1LC3顯著增加。動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，自噬對角質(zhì)形成細胞分化途徑中的早期信號過程起作用。蛋白質(zhì)iASPP是一種進化保守的p53抑制劑，是表皮細胞分化平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，iASPP也作為角質(zhì)形成細胞自噬抑制劑[27]。分化過程中，除了iASPP表達下降和促凋亡效應(yīng)相應(yīng)下調(diào)外，作為自噬過程之一的LC3的分裂和脂化也增加。用不同劑量紫外線照射經(jīng)鈣離子誘導(dǎo)分化和消耗了iASPP處理的角質(zhì)形成細胞，發(fā)現(xiàn)隨著照射量增加，KRT1（角質(zhì)形成細胞的分化標(biāo)記蛋白）的上調(diào)與LC3脂化呈正相關(guān)，說明了角質(zhì)形成細胞分化的過程中伴隨有自噬現(xiàn)象的存在。自噬抑制劑3-MA處理誘導(dǎo)分化的角質(zhì)形成細胞，發(fā)現(xiàn)其分化方向受到影響。利用RNA干擾Atg5后的角質(zhì)形成細胞不能增加KRT1表達和LC3的脂化。這說明了自噬對于角質(zhì)形成細胞分化發(fā)揮重要作用。

4.2.3 自噬在角質(zhì)細胞生長因子（KGF）介導(dǎo)的細胞早期分化過程中起作用 KGF是一種上皮細胞特異性的多功能的生長因子,由間質(zhì)細胞產(chǎn)生,通過旁分泌機制分泌,與上皮創(chuàng)面愈合關(guān)系密切。發(fā)生創(chuàng)傷時,創(chuàng)面的成纖維細胞分泌KGF,KGF促進角質(zhì)化細胞增殖、遷移,以及細胞骨架重排,顯著影響上皮的創(chuàng)傷修復(fù)過程。Belleudi等[28]證實KGF在參與上皮細胞保護和分化的同時也參與自噬作用。KGF及其信號誘發(fā)人角質(zhì)形成細胞發(fā)生自噬,刺激自噬體形成和加快自噬溶酶體形成。此外,在分化的角質(zhì)形成細胞,3-MA降低了KGF誘導(dǎo)的細胞分化標(biāo)記KRT1/K1的增加,說明自噬在KGF介導(dǎo)的細胞早期分化起關(guān)鍵作用。這為KGF在自噬的調(diào)控中的關(guān)鍵作用提供依據(jù),并證實自噬和細胞分化之間相互關(guān)系的假說。

4.3 自噬可能調(diào)控表皮細胞的增殖和遷移能力 表皮細胞中mTOR的活化是通過兩個上游調(diào)節(jié)因子Pten和TSC1來加速皮膚傷口愈合的[29]。創(chuàng)面愈合過程中，mTOR活化發(fā)生在復(fù)層表皮毗鄰的基底以及棘層的受損邊緣，表明這些細胞的增殖能力和遷移活性都可能受mTOR控制。表皮細胞中mTOR激活也可能調(diào)節(jié)細胞因子如TGF-α、TGF-β、FGF和VEGF，這些細胞因子已經(jīng)證實在創(chuàng)面愈合中促進表皮、間質(zhì)細胞相互作用。

5 自噬參與創(chuàng)面瘢痕組織塑性改建

創(chuàng)面增生性瘢痕的發(fā)生發(fā)展主要由成纖維細胞、作用于成纖維細胞的生長因子以及成纖維細胞分泌的細胞外基質(zhì)三者相輔相成、共同作用所致。研究發(fā)現(xiàn)，自噬在成纖維細胞、成纖維細胞的生長因子——轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、膠原蛋白三者影響下參與創(chuàng)面瘢痕改建目的。

5.1 誘導(dǎo)成纖維細胞自噬影響增生性瘢痕形成 皮膚增生性瘢痕組織的自噬表達水平較正常皮膚組織明顯降低，提示增生性瘢痕的發(fā)生可能與自噬不足有關(guān)。呂雷等[30]利用厄爾平衡鹽溶液（EBSS）代替培養(yǎng)液，為增生性瘢痕的成纖維細胞營造饑餓環(huán)境，發(fā)現(xiàn)饑餓可以誘導(dǎo)增生性瘢痕成纖維細胞發(fā)生自噬，可能與增生性瘢痕的形成有關(guān)。

5.2 自噬通過細胞因子可調(diào)節(jié)成纖維細胞分裂增殖和細胞外基質(zhì)的合成及沉積 TGF-β被認為是引起增生性瘢痕的關(guān)鍵因素，其作用機制是：TGF-β與細胞表面的特異性受體結(jié)合后，導(dǎo)致細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，從而激活細胞核內(nèi)的I型前膠原基因5’端特異的啟動子來啟動基因的表達。TGF-β是一種強效促細胞分裂劑，可以刺激成纖維細胞分裂增殖，促進膠原蛋白等細胞外基質(zhì)的合成及沉積；抑制膠原蛋白分解的同時還能刺激成纖維細胞產(chǎn)生內(nèi)源性TGF-β，達到正反饋刺激作用。Friedman[31]已經(jīng)證明TGF-β是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細胞因子，細胞持續(xù)過量產(chǎn)生的TGF-β可通過經(jīng)典的Smad2-3和Smad4通路和PI3K-Akt-mTOR通路調(diào)控自噬。這些通路能轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β信號至自噬相關(guān)裝置，通過Smad通路刺激和mTOR通路抑制自噬。這些通路也可能被PPAR-γ和AMPK調(diào)控。

5.3 自噬能清除過多的膠原蛋白并調(diào)控其降解和沉積 膠原蛋白作為細胞外基質(zhì)主要成分，細胞內(nèi)膠原蛋白的降解和沉積對組織重塑有關(guān)鍵作用。自噬在非常規(guī)的蛋白分泌和轉(zhuǎn)化中扮演重要角色，甚至被命名為“自分泌”來區(qū)別其他非常規(guī)分泌的形式[32]。自分泌能夠使細胞內(nèi)蛋白排出細胞外，而不用經(jīng)過高爾基體分泌途徑，所以自噬能清除過多的膠原蛋白，同時膠原蛋白分泌能受自噬調(diào)控。

6 展 望

已有的研究提示：自噬在創(chuàng)面愈合過程中作為重要的“參與者”，在創(chuàng)面愈合的各階段、各環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。凋亡和自噬均為細胞死亡方式之一，凋亡參與調(diào)控創(chuàng)面愈合過程的多個環(huán)節(jié)，影響著創(chuàng)面愈合結(jié)局。即凋亡影響著細胞的轉(zhuǎn)換，貫穿于傷口愈合的始終，通過細胞凋亡機制可有效清除炎癥細胞和其他細胞，有利于創(chuàng)面愈合和減輕愈合組織中瘢痕的形成，即完成組織重構(gòu)[33]。可以推測：創(chuàng)面愈合過程中自噬和凋亡二者關(guān)系不僅僅是自噬發(fā)揮抗凋亡作用促進細胞存活，二者可能還通過未知的作用機制調(diào)控創(chuàng)面愈合。相信隨著研究的深入，自噬在創(chuàng)面愈合過程中發(fā)揮的作用，及其可能對臨床創(chuàng)面修復(fù)實踐的指導(dǎo)意義將會逐漸明確。

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2015-07-07）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81272100， 81372065）通訊作者： 劉宏偉，主任醫(yī)師（E-mail：liuhongwei0521@hotmail.com）