溫斯健 孫建方

隆突性皮膚纖維肉瘤的治療進(jìn)展

溫斯健 孫建方

隆突性皮膚纖維肉瘤是一種罕見(jiàn)的交界惡性/潛在低度惡性腫瘤，局部復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低。隆突性皮膚纖維肉瘤好發(fā)年齡20～50歲，好發(fā)部位為軀干，典型臨床表現(xiàn)為在萎縮性斑塊基礎(chǔ)上出現(xiàn)直徑大小不一的多發(fā)硬性結(jié)節(jié)，組織學(xué)特征由單一編席樣或車(chē)輻狀排列的梭形細(xì)胞組成，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。隆突性皮膚纖維肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是局部擴(kuò)大切除，外科切緣通常要求為2～3 cm。Mohs手術(shù)以及改良Mohs手術(shù)有良好的治療前景，術(shù)后可適當(dāng)輔以放射治療。近年來(lái)，隆突性皮膚纖維肉瘤發(fā)病機(jī)制得到進(jìn)一步闡明，90%的隆突性皮膚纖維肉瘤患者發(fā)生染色體17和22重排，靶向藥物方面已批準(zhǔn)伊馬替尼可用于治療不能切除和（或）轉(zhuǎn)移和（或）復(fù)發(fā)性隆突性皮膚纖維肉瘤患者。

皮膚纖維肉瘤；外科手術(shù)；Mohs外科手術(shù)；放射治療劑量；分子靶向治療

隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofbrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見(jiàn)的交界惡性/潛在低度惡性纖維組織細(xì)胞腫瘤，通常生長(zhǎng)較慢，局部復(fù)發(fā)率較高而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較低，發(fā)生率約占所有惡性腫瘤的0.1%，約占所有軟組織肉瘤的1%［1］。該病由Sherwell和Taylor于1890年首次描述和報(bào)道。外科治療和放射治療是DFSP的傳統(tǒng)治療手段，隨著對(duì)DFSP發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明，以伊馬替尼為主的靶向藥物治療取得了較大進(jìn)展。

作者單位：210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所病理科

1 DFSP的臨床和病理特征

DFSP可發(fā)生于任何年齡（包括先天性患者［2］），但常發(fā)生于20～50歲成年人，沒(méi)有性別差異。約40%～50%患者皮損好發(fā)于軀干，尤以胸部和肩部為甚；30%～40%發(fā)生于四肢的近端（上肢多于下肢）；10%～15%發(fā)生于頭頸部，主要在頭皮、頰部和鎖骨上方；位于四肢末端者少見(jiàn)。腫瘤最初表現(xiàn)為無(wú)癥狀的萎縮性、硬化的紫色、藍(lán)紅色或褐色的斑塊。隨著病程進(jìn)展（時(shí)間長(zhǎng)短不一，短則數(shù)月，長(zhǎng)則數(shù)十年），在斑塊基礎(chǔ)上出現(xiàn)直徑大小不一（一般為2～5 cm，少數(shù)可達(dá)20 cm）的多發(fā)硬性結(jié)節(jié)，DFSP由此得名。少數(shù)情況下，DFSP起病即表現(xiàn)為單發(fā)的結(jié)節(jié)。顯微鏡下觀察，病變無(wú)界限，在真皮和皮下組織內(nèi)呈蟹爪樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，累及皮下形成特征性的蜂窩狀模式，有些病變可侵及筋膜甚至肌肉，遠(yuǎn)超臨床上表現(xiàn)出來(lái)的邊界［3］。組織學(xué)特征由單一編席樣或車(chē)輻狀排列的梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞濃染，異形性低，幾乎無(wú)核分裂象。腫瘤上方的表皮常萎縮，少數(shù)可見(jiàn)輕中度棘層肥厚，但不會(huì)像皮膚纖維瘤那樣明顯。免疫組化CD34呈陽(yáng)性表達(dá)［4］。已報(bào)道DFSP有多種亞型［1］，包括典型/普通型、色素型（Bednar tumor）、黏液型、顆粒細(xì)胞型、萎縮型、纖維肉瘤型、硬化型、伴有巨細(xì)胞成纖維細(xì)胞瘤樣區(qū)域的DFSP以及灶性肌樣/肌成纖維細(xì)胞樣分化的DFSP等。

2 DFSP的外科治療

手術(shù)切除是治療DFSP最主要的方法。目前臨床采用的切除方式包括腫瘤局部切除術(shù)、擴(kuò)大切除術(shù)及Mohs手術(shù)。若切除不徹底常會(huì)復(fù)發(fā)，一般復(fù)發(fā)灶的細(xì)胞分化程度較原發(fā)灶要差，病變也逐漸趨向于典型的惡性轉(zhuǎn)化，當(dāng)纖維肉瘤樣改變的區(qū)域超過(guò)腫瘤的5%時(shí)，則稱(chēng)作纖維肉瘤型DFSP［5］。DFSP的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式是導(dǎo)致切除不徹底和復(fù)發(fā)的重要原因。局部切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率達(dá)26%～60%，而擴(kuò)大切除（切緣距腫瘤2～3 cm）后局部復(fù)發(fā)率明顯降低，為0～30%。有報(bào)道［6］切緣達(dá)5 cm的擴(kuò)大切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率<5%。因此，隨著切緣的擴(kuò)大，局部復(fù)發(fā)率逐漸降低，足夠的切除范圍對(duì)于DFSP是最重要的影響復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的決定性因素。但是擴(kuò)大切除術(shù)并不總是可行的，比如，頭頸部DFSP或者兒童DFSP；如果切緣過(guò)大，感染及出血等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率就會(huì)增加，傷口縫合難度增加且影響外觀。因此，局部DFSP的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是局部擴(kuò)大切除，外科切緣通常要求為 2～3 cm［7］。

Mohs手術(shù)具有兩大優(yōu)勢(shì)，即皮膚腫瘤的高治愈率和避免無(wú)謂地?cái)U(kuò)大手術(shù)創(chuàng)面。有研究表明，DFSP進(jìn)行Mohs手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率0～8.3%，中位復(fù)發(fā)率<1%，低于采用局部切除術(shù)治療且切緣陰性患者的復(fù)發(fā)率。應(yīng)用Mohs手術(shù)切除治療局部DFSP的經(jīng)驗(yàn)有限［8］。因此Mohs手術(shù)不推薦作為DFSP的首選手術(shù)方式，有條件的單位可以開(kāi)展。

在標(biāo)準(zhǔn)Mohs手術(shù)上逐漸發(fā)展了改良的Mohs手術(shù)［9］，也叫慢Mohs手術(shù)。慢Mohs手術(shù)標(biāo)本用甲醛液固定石蠟包埋或仍用冰凍切片，切片進(jìn)行組織病理學(xué)分析，等待病理結(jié)果期間患者可以自由活動(dòng)，手術(shù)后皮膚缺損區(qū)暫時(shí)用合成的傷口敷料覆蓋，直到證實(shí)Mohs手術(shù)將腫瘤一期完全切除，然后縫合或植皮，整個(gè)過(guò)程需要數(shù)天。Chaput等［10］報(bào)道了35例接受改良Mohs手術(shù)治療的DFSP患者，隨訪(fǎng)46個(gè)月均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。Barysch等［11］回顧性總結(jié)了 4例兒童DFSP患者，接受改良Mohs手術(shù)，平均切緣為瘤旁1.5 cm，隨訪(fǎng)11.3～32.6個(gè)月均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。改良Mohs手術(shù)是一種有良好前景的治療DFSP的手術(shù)方式。

3 DFSP的放射治療

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，DFSP對(duì)輔助放射治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放療）是敏感的。目前對(duì)于手術(shù)切除范圍不夠、顯微鏡下有殘留且再次手術(shù)有困難、具有較高局部復(fù)發(fā)率和顯微鏡下無(wú)殘留但皮損太大的DFSP患者推薦進(jìn)行放療［12］。研究表明，輔助放療可以減少局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)?？讈喢泛团碓莆涞龋?3］總結(jié)了15例DFSP患者，均先行腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始接受電子線(xiàn)照射治療。15例中僅1例在術(shù)后4年時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，再次行擴(kuò)大切除術(shù)及術(shù)后放療，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者。5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為93.3%，復(fù)發(fā)率為6.7%，療效確切，不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣。

4 DFSP的靶向治療

導(dǎo)致DFSP發(fā)生的關(guān)鍵是染色體17和22重排，形成超數(shù)環(huán)狀染色體［r（17；22）］或轉(zhuǎn)位染色體［t（17；22）］，從而導(dǎo)致染色體 PDGFB（the platelet derived growth factor beta chain） 和 COLIAl（the collagen type 1 alpha 1 chain）基因融合。這種特征性的染色體重排引起PDGFB基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)，功能性的PDGFB異常表達(dá)并激活其受體，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［14］。90%的DFSP患者發(fā)生染色體17和22重排［1］。PDGFB受體可被酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib）阻滯。imatinib用于DFSP的靶向治療始于2002年［15］，之后陸續(xù)有臨床試驗(yàn)的報(bào)道。迄今為止，已有100多例局部進(jìn)展性DFSP患者接受伊馬替尼治療，每日口服劑量為400～800 mg，用藥療程為2～24個(gè)月（中位療程為4個(gè)月），經(jīng)平均為2年的隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)，腫瘤約可縮小50%。

Ugurel等［16］報(bào)道了一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，16例不適宜手術(shù)治療、具有t（17；22）的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移的纖維肉瘤型DFSP患者接受伊馬替尼600 mg/d治療，中位治療周期3.1個(gè)月，腫瘤平均可縮小31.5%，7.1%達(dá)完全緩解，50.0%部分緩解，35.7%疾病穩(wěn)定，7.1%的患者疾病進(jìn)展。經(jīng)過(guò)平均6.4年的隨訪(fǎng)，有1例DFSP患者出現(xiàn)耐藥，改為舒尼替尼后再次緩解。Kérob等［17］報(bào)道了25例DFSP（腫瘤中位大小為4.5 cm）患者，參加Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在術(shù)前接受伊馬替尼600 mg/d治療2個(gè)月。結(jié)果9例（36%）患者獲得明顯療效，腫瘤中位體積下降約20%。部分最初評(píng)估為不可切除或估計(jì)要接受功能損傷性手術(shù)，在接受了伊馬替尼治療后轉(zhuǎn)為可切除手術(shù)。伊馬替尼治療的不良反應(yīng)是輕微且可以控制的，常見(jiàn)不良反應(yīng)為水鈉潴留、消化不良、惡心、嘔吐、皮疹、骨髓抑制等。值得一提的是，伊馬替尼臨床有效性取決于腫瘤是否存在t（17；22），而與腫瘤是否原發(fā)或轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，因此在給予伊馬替尼治療前必須檢測(cè)t（17；22）的狀態(tài)。通常以下情況可能需要伊馬替尼治療：①局部晚期DFSP不能手術(shù)切除；②局部晚期DFSP，縮小腫瘤體積后有助于手術(shù)切除；③轉(zhuǎn)移性疾病不適合手術(shù)切除［18］。術(shù)前伊馬替尼治療能否將腫瘤縮小到適合切除的大小，尚不清楚。

用伊馬替尼治療DFSP后可能出現(xiàn)治療無(wú)效、耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展等，有人通過(guò)全基因組測(cè)序?qū)δ退幥昂蟮哪[瘤組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在多個(gè)基因位點(diǎn)的體細(xì)胞非同義突變［19］。基于以上原因，需要篩選或研發(fā)其他的替代藥物。索拉非尼（sorafenib）是一種多激酶抑制劑。能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括PDGFR。Kamar等［20］于2013年報(bào)道1例35歲的男性DFSP患者，皮損經(jīng)多次擴(kuò)大切除術(shù)并左上肢截肢術(shù)和兩次術(shù)后放療均復(fù)發(fā)，院外曾接受伊馬替尼400 mg/d口服治療有效，維持治療2年后DFSP再次進(jìn)展，改為800 mg/d口服無(wú)效。入院時(shí)DFSP皮損廣泛累及上胸部和頸部，給予索拉非尼800 mg/d口服，數(shù)天后皮損戲劇性地變小，該患者維持治療5個(gè)月，未見(jiàn)皮損復(fù)發(fā)和進(jìn)展。

5 結(jié)語(yǔ)

DFSP局部復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，手術(shù)切除是治療DFSP最主要的方法。DFSP的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是局部擴(kuò)大切除，外科切緣通常要求為2～3 cm。Mohs手術(shù)以及改良Mohs手術(shù)是有良好前景的治療DFSP的手術(shù)方式。術(shù)后可適當(dāng)輔以放射治療。靶向藥物方面目前已批準(zhǔn)伊馬替尼用于治療不可切除和（或）轉(zhuǎn)移和（或）復(fù)發(fā)性DFSP患者。用伊馬替尼治療DFSP后可能出現(xiàn)耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展等，需要篩選或研發(fā)其他的替代藥物，如索拉非尼等。

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Treatment of dermatofibrosarcoma protuberans

Wen Sijian,Sun Jianfang.
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Dermatofibrosarcoma protuberans （DFSP） is a rare borderline malignant or potentially lowgrade malignant neoplasm with a high local recurrence rate and a low risk of metastasis.DFSP usually occurs on the trunk in people aged 20－50 years,and is characterized by multiple indurated nodules varying in size and arising on atrophic plaques.Histologically,the tumor consists of uniform spindle cells which grow infiltratively and are arranged in a storiform or cartwheel pattern.The standard therapy of DFSP is wide local excision with a margin of 2 － 3 cm.Mohs′surgery and modified Mohs′surgery have shown a good prospect in the treatment of DFSP.Radiation therapy can serve as an adjuvant treatment after surgery.In recent years,the pathogenesis of DFSP has been further clarified and studies have shown that chromosomes 17 and 22 are rearranged in 90%of patients with DFSP.As a targeted drug,imatinib has been approved for the treatment of DFSP in patients with unresectable,metastatic and/or recurrent DFSP.

Dermatofibrosarcoma;Surgical procedures,operative;Mohs surgery;Radiotherapy dosage;Molecular targeted therapy

Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.006

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專(zhuān)項(xiàng)（BL2012003）

孫建方，Email：fangmin5758@aliyun.com

2015-01-30）