程雪 蔡麗敏 王永晨

·綜述·

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在黑素瘤的研究進(jìn)展

程雪 蔡麗敏 王永晨

長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，其突變和失調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)與黑素瘤相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA包括：BRAF基因激活的非編碼RNA、HOX反義引物基因間RNA、SPRY4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄物1、Llme23、INK4位點(diǎn)的反義非編碼RNA、結(jié)直腸腫瘤差異性表達(dá)、尿路上皮癌相關(guān)基因1、肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1。這些長(zhǎng)鏈非編碼RNA均在黑素瘤中異常表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)它們可提高黑素瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲的能力，并促進(jìn)黑素瘤的轉(zhuǎn)移。

黑色素瘤；細(xì)胞增殖；細(xì)胞運(yùn)動(dòng)；腫瘤轉(zhuǎn)移；長(zhǎng)鏈非編碼RNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄本，不具備翻譯成蛋白質(zhì)的能力，在細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮作用。lncRNA的突變和失調(diào)與廣泛的人類(lèi)疾病相關(guān)，其中與腫瘤的關(guān)系尤為密切，可通過(guò)致癌和抑癌兩種途徑在腫瘤中發(fā)揮潛在的作用。目前已發(fā)現(xiàn)幾種lncRNA與人黑素瘤相關(guān)，它們?cè)诤谒亓鲋斜磉_(dá)異常，可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性、抑制細(xì)胞凋亡等機(jī)制在黑素瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。

1 lncRNA概述

基因表達(dá)的中心法則，即DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，RNA再作為模板進(jìn)行蛋白質(zhì)合成。事實(shí)上，僅有不到20 000種為蛋白編碼基因，僅占全部基因組序列的2%以下，而至少90%的基因組序列轉(zhuǎn)錄為不編碼蛋白質(zhì)的非編碼RNA，這些非編碼RNA可能在復(fù)雜的機(jī)體中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［1］。非編碼RNA根據(jù)其長(zhǎng)度或核苷酸的數(shù)量可分為3類(lèi)：①短鏈非編碼RNA：長(zhǎng)度為17～30核苷酸，包括microRNA（miRNA）、piwi-interacting RNA（piRNA）、轉(zhuǎn)錄起始RNA（transcription initiation RNA，tiRNA），可通過(guò)基因調(diào)節(jié)調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程；②中等大小非編碼RNA：長(zhǎng)度通常為20～200核苷酸，如核仁小RNA（snoRNA），參與rRNA的修飾、促進(jìn)rRNA的折疊及穩(wěn)定性；③lncRNA：長(zhǎng)度超過(guò)200核苷酸，在細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝中發(fā)揮多種重要的作用，包括基因印記、基因組重排、染色質(zhì)修飾、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、剪接調(diào)控、mRNA降解及翻譯調(diào)控等［2-4］。

根據(jù)lncRNA在基因組上與蛋白編碼RNA的相對(duì)位置，可將其分為 5 類(lèi)［4-5］：①正義 lncRNA：轉(zhuǎn)錄自蛋白編碼基因的正義鏈，包含蛋白編碼基因的外顯子，他們可能與蛋白質(zhì)編碼基因部分重疊，或覆蓋蛋白編碼基因的全序列；②反義lncRNA：轉(zhuǎn)錄自蛋白編碼基因的反義鏈，與外顯子或內(nèi)含子區(qū)域重疊或覆蓋蛋白編碼基因的全序列；③雙向lncRNA：其表達(dá)起始位點(diǎn)與其互補(bǔ)鏈上相鄰蛋白編碼基因的表達(dá)起始點(diǎn)十分靠近；④內(nèi)含子lncRNA：全部從蛋白編碼基因的內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄而來(lái)；⑤基因間lncRNA：從兩條鏈的基因間轉(zhuǎn)錄而來(lái)。根據(jù)它們的功能，僅檢測(cè)到一小部分的內(nèi)含子lncRNA，相反，檢測(cè)到大量的基因間lncRNA通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮作用，包括順式或反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，翻譯控制，剪接的調(diào)控，其他轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等［5］。目前，lncRNA的檢測(cè)方法主要有微陣列、RNA序列測(cè)定、RNA印跡法、實(shí)時(shí)定量PCR，熒光原位雜交、RNA干擾、RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀法、RNA純化的染色質(zhì)分離技術(shù)交聯(lián)免疫純化技術(shù)及生物信息學(xué)預(yù)測(cè)［4］。

作者單位：150001哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

lncRNA的突變和失調(diào)與人類(lèi)疾病相關(guān)，如腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性病變疾病等。人類(lèi)疾病相關(guān)lncRNA的發(fā)現(xiàn)，不僅有利于在lncRNA水平了解疾病的分子機(jī)制，而且有利于人類(lèi)疾病的診斷、治療、預(yù)后及防治的生物標(biāo)記的識(shí)別［6］。lncRNA與多種人類(lèi)腫瘤相關(guān)，如乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、黑素瘤等。腫瘤相關(guān)lncRNA在各種人類(lèi)腫瘤組織中頻繁的異常表達(dá)［7］。lncRNA可通過(guò)致癌和抑癌兩種途徑在腫瘤中發(fā)揮潛在作用。例如，肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1在乳腺、肝臟、肺、胰腺、結(jié)腸、子宮、前列腺中發(fā)揮致癌作用，并具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用；而生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5則被發(fā)現(xiàn)在停止生長(zhǎng)的細(xì)胞中高表達(dá)，并可增加細(xì)胞凋亡，目前在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5的表達(dá)明顯下調(diào)［1］。

2 黑素瘤相關(guān)的lncRNA

2.1 鼠類(lèi)肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（V-rafmurine sarcoma viraloncogene homolog B1,BRAF）基因激活的非編碼 RNA（BANCR）：Flockhart等［8］通過(guò)對(duì)正常黑素細(xì)胞、表達(dá)BRAFV600E的正常黑素細(xì)胞及BRAF突變的人黑素瘤樣本進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)BRAFV600E調(diào)節(jié)1 027個(gè)編碼蛋白質(zhì)的RNA、39種已知的lncRNA和70種新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄物。其中一種新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄物，被BRAF高度誘導(dǎo)，并在黑素瘤中過(guò)度表達(dá)，被命名為BANCR。

BANCR在原發(fā)黑素瘤及轉(zhuǎn)移樣本中均過(guò)表達(dá)，F(xiàn)lockhart等［8］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黑素瘤細(xì)胞中BANCR沉默可抑制黑素瘤細(xì)胞的遷移能力，BANCR的缺失使黑素瘤細(xì)胞的遷移和趨化因子CXC配體11（CXCL11）下調(diào)，而遷移能力通過(guò)再引入CXCL11重組體得到恢復(fù)。由此可見(jiàn)，BANCR可通過(guò)調(diào)節(jié)CXCL11的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)體外黑素瘤細(xì)胞的遷移能力。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了BANCR是黑素瘤細(xì)胞遷移的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)一組參與細(xì)胞遷移的基因，包括 CXCL11［8-9］。Li等［10］發(fā)現(xiàn)，BANCR 不僅在黑素瘤中高表達(dá)，并且其表達(dá)隨著腫瘤分期的進(jìn)展而增加，BANCR的高表達(dá)與惡性黑素瘤患者存活期短相關(guān)。通過(guò)體內(nèi)外研究還證實(shí)，沉默BANCR可抑制黑素瘤細(xì)胞的增殖，并滅活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，特別是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2 和 JNK。此外，Sun 等［11］和 Guo等［12］分別在非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)，BANCR可通過(guò)影響上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，并可能通過(guò)MEK/ERK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

2.2 HOX反義引物基因間 RNA（HOTAIR）HOTAIR是在2007年由Rinn等發(fā)現(xiàn)的一種lncRNA長(zhǎng)度為 2.2 kb，位于HOXC 基因位點(diǎn)［13］。與相鄰的正常組織相比，HOTAIR在多種人類(lèi)腫瘤中明顯過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌結(jié)直腸癌、卵巢癌等，并可能具有促轉(zhuǎn)移活性［14］Tang等［15］通過(guò)檢測(cè)6種與腫瘤及轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA在黑素瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)HOTAIR在黑素瘤中的表達(dá)明顯高于其他5種lncRNA，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)明顯高于原發(fā)黑素瘤組織中的表達(dá)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，HOTAIR在黑素瘤中的表達(dá)高于周?chē)＝M織。此外，通過(guò)干擾小RNA轉(zhuǎn)染黑素瘤A375細(xì)胞沉默HOTAIR后，發(fā)現(xiàn)HOTAIR的沉默抑制了A375細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性。由此表明，HOTAIR可以增強(qiáng)黑素瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性，并可能與黑素瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。

2.3 SPRY4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄物 1（SPRY4-IT1）SPRY4-IT1是定位于細(xì)胞質(zhì)中的一種lncRNA，是長(zhǎng)度為687nt的非拼接的多聚腺苷酸的轉(zhuǎn)錄物，來(lái)源于SPRY4基因的內(nèi)含子。SPRY4屬于Sprouty家族成員，是一種公認(rèn)的腫瘤抑制基因［16］。其編碼的Ras/ERK抑制劑蛋白，是受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑［17］。Khaitan 等［16］通過(guò)研究證實(shí)，與黑素細(xì)胞相比，SPRY4-IT1在黑素瘤樣本中的表達(dá)大幅增加，且SPRY4-IT1表達(dá)的下調(diào)顯著抑制了黑素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。SPRY4-IT1的表達(dá)沉默導(dǎo)致了黑素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、遷移和侵襲力下降，以及凋亡率增加。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，黑素瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)SPRY4-IT1時(shí)，細(xì)胞遷移的速度反而升高。Xie等［18］在食管鱗狀細(xì)胞癌中得到相同的結(jié)論，而Sun等［19］和Zou等［20］分別在非小細(xì)胞肺癌及滋養(yǎng)層細(xì)胞HTR-8/Svneo中得到與之相反的結(jié)論。

2.4 Llme23：Wu 等［21］通過(guò) RNA-SELEX 親和層析法，在人黑素瘤細(xì)胞系的核RNA中篩選出一種結(jié)合PSF的lncRNA，命名為L(zhǎng)lme23。目前，Llme23的表達(dá)僅在人黑素瘤中檢測(cè)到。作者通過(guò)將Llme23的shRNA轉(zhuǎn)染入黑素瘤YUSAC細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，Llme23沉默的YUSAC細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的生長(zhǎng)抑制。研究還發(fā)現(xiàn)，Llme23水平的降低可下調(diào)Rab23的表達(dá)，而Llme23水平增加可上調(diào)原癌基因Rab23的表達(dá)。

2.5 INK4位點(diǎn)的反義非編碼RNA（ANRIL）：ANRIL全長(zhǎng)126.3 kb，于生殖細(xì)胞基因組中的403 kb缺失部分中檢測(cè)到，與9號(hào)染色體上p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF基因簇有部分重疊。ANRIL基因包含19個(gè)外顯子，其中第一個(gè)外顯子的5′端定位于p14/ARF基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游300 kb處，二者可能共享一個(gè)雙向啟動(dòng)子［22-23］。在生理病理?xiàng)l件下，ANRIL 的表達(dá)主要與 p14/ARF 共集簇［22］。p16/CDKN2A是位于9p21上與黑素瘤最有臨床相關(guān)性的易患基因［23］。ANRIL是細(xì)胞周期中重要的負(fù)性調(diào)控因子，其表達(dá)的下調(diào)與多種腫瘤的發(fā)展相關(guān)，包括神經(jīng)細(xì)胞瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、黑素瘤、前列腺癌等［24］。黑素瘤的高風(fēng)險(xiǎn)變異體rs1011970-T 與 ANRIL 的表達(dá)降低相關(guān)［25］。

2.6 結(jié)直腸腫瘤差異性表達(dá)（CRNDE）：CRNDE是 Graham 等［26］在 2011年發(fā)現(xiàn)的一種 lncRNA。CRNDE是結(jié)直腸腫瘤差異性表達(dá)的基因符號(hào)，表達(dá)多個(gè)剪接體，并顯示為組織特異性的表達(dá)模型。最初，發(fā)現(xiàn)CRNDE在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，但在其他實(shí)體腫瘤和白血病中的表達(dá)也上調(diào)，其中CRNDE是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中最多的正調(diào)節(jié)lncRNA［27-28］。Furney等［29］對(duì)12個(gè)原發(fā)葡萄膜黑素瘤進(jìn)行了單核苷酸多態(tài)性陣列和全基因組測(cè)序，在3個(gè)樣本中發(fā)現(xiàn)剪接因子3B亞單位1（SF3B1）基因突變，并與良好的預(yù)后相關(guān)。SF3B1編碼一種剪接體的組分，SF3B1基因的突變與CRNDE外顯子4的轉(zhuǎn)錄本所隱藏的選擇性剪接有關(guān)。在葡萄膜黑素瘤中，SF3B1基因的突變與CRNDE外顯子4內(nèi)隱藏的選擇性剪接有關(guān)，有助于明確CRNDE的選擇性剪接對(duì)影響細(xì)胞功能的重要性。

2.7 尿路上皮癌相關(guān)基因1（UCA1）和肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子 1（Malat-1）：UCA1 是 Wang 等［30］采用抑制消減雜交技術(shù)分析膀胱癌細(xì)胞株BLS-211和BLZ-211而發(fā)現(xiàn)的lncRNA，長(zhǎng)度為1 442 bp，位于人染色體19p13.12，有3個(gè)外顯子，定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。UCA1調(diào)節(jié)參與腫瘤形成和（或）胚胎發(fā)育的多種基因的表達(dá)。Malat-1最早是在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)度為6.7kb的一種lncRNA，位于染色體11q13.1上，定位于細(xì)胞核內(nèi)。Malat-1在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，如子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、宮頸癌和肝細(xì)胞癌［2］。

Tian 等［31］發(fā)現(xiàn)，UCA1 和 Malat-1 在黑素瘤中的表達(dá)較周?chē)＝M織中明顯增加。UCA1在伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑素瘤組織中的表達(dá)高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑素瘤中的表達(dá)。而盡管Malat-1在伴有或不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑素瘤中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑素瘤中，轉(zhuǎn)移病灶中Malat-1的表達(dá)明顯高于原發(fā)腫瘤。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，UCA1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞的遷移，沉默UCA1或Malat-1可降低黑素瘤細(xì)胞的遷移能力。然而改變黑素瘤A375細(xì)胞中UCA1的表達(dá)對(duì)細(xì)胞增殖無(wú)明顯影響，這與此前發(fā)現(xiàn)的UCA1可促進(jìn)人膀胱細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲行為不完全一致［30-31］。由此可見(jiàn)，UCA1和Malat-1表達(dá)水平的差異可用來(lái)評(píng)估黑素瘤細(xì)胞的遷移能力，UCA1和Malat-1的高表達(dá)可能與黑素瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。UCA1和Malat-1表達(dá)的水平可能成為評(píng)估黑素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后指標(biāo)。

3 結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，lncRNA具有重要的生物學(xué)作用，lncRNA不僅在黑素瘤的致癌過(guò)程中發(fā)揮作用，如 BANCR、HOTAIR、SPRY4-IT1、Llme23、CRNDE、UCA1和Malat-1等，同時(shí)，可能在黑素瘤的發(fā)生中起到抑制作用，如ANRIL。雖然目前對(duì)lncRNA的研究已取得令人矚目的成果，但已發(fā)現(xiàn)的lncRNA數(shù)量有限，絕大部分的功能尚未明確，與黑素瘤相關(guān)的lncRNA更是少之又少，其在黑素瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的分子機(jī)制亦不清楚，尚待進(jìn)一步研究。

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Long non-coding RNAs in melanoma

Cheng Xue,Cai Limin,Wang Yongchen.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China

Long non-coding RNAs （lncRNAs） are a type of transcript containing more than 200 nucleotides,whose mutation and dysregulation are closely associated with the occurrence and development of tumors.At present,multiple lncRNAs have been found to be associated with melanoma,including BRAF（V-rafmurine sarcoma viral oncogene homolog B1）-activated non-coding RNA （BANCR）,HOX antisense intergenic RNA （HOTAIR）,SPRY4 intronic transcript 1 （SPRY4-IT1）,Llme23,antisense non-coding RNA in the INK4 locus （ANRIL）,colorectal neoplasms difference expression （CRNDE）,urothelial carcinoma associated 1 （UCA1）,metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 （MALAT-1）.These lncRNAs,which are abnormally expressed in melanoma,can enhance the proliferation,migration and invasion of melanoma cells,and promote melanoma metastasis.

Melanoma;Cell proliferation;Cell movement;Neoplasm metastasis;Long non-coding RNA

Wang Yongchen,Email:yongchenwang@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.017

國(guó)家自然科學(xué)基金（81072234）

王永晨，Email:yongchenwang@163.com

本文主要縮寫(xiě)：lncRNA：長(zhǎng)鏈非編碼RNA，tiRNA：轉(zhuǎn)錄起始RNA，snoRNA：核仁小 RNA，BANCR：BRAF基因激活的非編碼RNA，CXCL11：趨化因子CXC配體11，MAPK：絲裂原活化蛋白激酶，HOTAIR：HOX 反義引物基因間 RNA，SPRY4-IT1：SPRY4 內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄物1，ANRIL：INK4位點(diǎn)的反義非編碼RNA，CRNDE：結(jié)直腸腫瘤差異性表達(dá)，SF3B1：剪接因子3B亞單位1，UCA1：尿路上皮癌相關(guān)基因1，Malat-1：肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1

2014-08-14）