石晶 聶振華

成人Still病的研究進(jìn)展

石晶 聶振華

成人Still病是一種炎癥性自身免疫性疾病，其特征是高熱、一過性皮疹、關(guān)節(jié)炎、肝脾腫大、多系統(tǒng)累及和實(shí)驗(yàn)室異常，包括中性粒細(xì)胞增多和高鐵蛋白血癥。研究表明，成人Still病患者促炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-18均有升高，這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)與維持Th17功能相關(guān)聯(lián)。成人Still病的治療主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和抗風(fēng)濕藥物。生物制劑也常用于治療成人Still病，不僅在治療方面有應(yīng)用前景，尚可部分解釋該病的發(fā)病機(jī)制。

Still病，成年型；診斷；治療

成人Still病是一種病因不明的、以長(zhǎng)期間歇性發(fā)熱、一過性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛為主要臨床表現(xiàn)，并伴有周圍血白細(xì)胞總數(shù)及粒細(xì)胞增高和肝功能受損等系統(tǒng)受累的臨床綜合征。該病的發(fā)病率較低，大約是 16/1 000［1］。Wissler描述了一組急性發(fā)熱性疾病，類似敗血癥，但血中找不到病原學(xué)證據(jù)，臨床上表現(xiàn)出一些變態(tài)反應(yīng)的特點(diǎn)，故在20世紀(jì)90年代以前，幾乎均使用“變應(yīng)性亞敗血癥”一詞，后因Still最先在系統(tǒng)型發(fā)病的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中描述該病的癥狀和體征，統(tǒng)一命名為成人Still病。研究表明，成人Still病與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有相同的發(fā)病因素，故有學(xué)者認(rèn)為，成人Still病是一種介于風(fēng)濕熱與幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之間的變應(yīng)性疾病。也有認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)臨床階段或是其一種臨床變異型。有報(bào)道，兩者是不同的兩種疾病，從病因、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)存有不同。長(zhǎng)期觀察后發(fā)現(xiàn)，該病的大多患者不遺留關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形等后遺癥，且其類風(fēng)濕因子陰性。

1 病因

該病病因不明，發(fā)病機(jī)制不清。有證據(jù)表明，T細(xì)胞活動(dòng)性在反映成人Still病的自身免疫活動(dòng)性中起重要作用。Lee等［2］研究表明，在成人Still病患者中，自然殺傷細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞有缺陷，并證實(shí)這些缺陷導(dǎo)致了成人Still病先天的免疫機(jī)制紊亂。Chen等［3］通過細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子染色和流式細(xì)胞儀檢測(cè)成人Still病患者外周血的Th17細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，成人Still病患者Th17細(xì)胞水平明顯升高。此外，在臨床緩解過程中，Th17細(xì)胞數(shù)量減少近10倍，并伴隨血清鐵蛋白水平的降低。在細(xì)胞水平的研究中，Yamamoto［4］報(bào)道，盡管成人Still病發(fā)病機(jī)制目前尚未被完全闡明，但成人Still病中，血清鐵蛋白白細(xì)胞介素（IL）17、IL-6，IL-18、干擾素（IFN）γ以及腫瘤壞死因子（TNF）α的調(diào)節(jié)與該病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并可用于靶向治療。對(duì)IL-17的某些研究表明，IL-17與Th17細(xì)胞相關(guān)，通過調(diào)節(jié)炎癥因子等細(xì)胞因子的產(chǎn)生及分泌，發(fā)揮促炎作用［5］。在基因水平的研究中，Wang 等［6］研究表明，巨噬細(xì)胞趨化抑制因子的過度表達(dá)與成人Still病的嚴(yán)重性及活動(dòng)性密切相關(guān)。功能性巨噬細(xì)胞趨化抑制因子基因啟動(dòng)子的多態(tài)性影響了成人Still病血漿中巨噬細(xì)胞趨化抑制因子的水平，可能導(dǎo)致了成人Still病的臨床癥狀以及該疾病的易感性。Chen等［7］報(bào)道，在成人Still病的患者中，前骨髓樹突細(xì)胞Toll樣受體7的表達(dá)頻率以及表達(dá)水平在有效治療后明顯降低，Toll樣受體7信號(hào)分子水平的提高與成人Still病疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。Toll樣受體7 MyD88依賴性通路中信號(hào)分子過度表達(dá)可能是成人Still病的發(fā)病機(jī)制。Cosan等［8］研究顯示，MEFV（M694V、E148Q、V726A、M680I）基因的變異可能在成人Still病的發(fā)病機(jī)制中起作用。

2 臨床表現(xiàn)

成人Still病主要癥狀：①弛張熱，1 d內(nèi)可有1～2次高峰，可伴有畏寒、寒顫、乏力等全身癥狀，熱退后活動(dòng)自如；②皮疹為一過性，高熱時(shí)出現(xiàn)，熱退后消失，常呈紅斑樣或橙紅色斑丘疹，也可出現(xiàn)多形性等皮疹；成人Still病患者經(jīng)常有皮膚劃痕癥［9］；③關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)或單關(guān)節(jié)炎，發(fā)熱時(shí)重，熱退后減輕或緩解；④肝脾和淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)活檢多為反應(yīng)性增生或慢性非特異性炎癥；⑤約1/3患者咽痛，漿膜炎(心包炎、胸膜炎)；⑥并發(fā)癥包括暴發(fā)性肝功能衰竭、心包填塞、彌散性血管內(nèi)凝血、肺動(dòng)脈高壓、成人呼吸窘迫綜合征或噬血細(xì)胞綜合征［10］等。實(shí)驗(yàn)室檢查:①白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，甚至出現(xiàn)類白血病反應(yīng)，核左移，輕中度貧血；②血細(xì)胞沉降率明顯增快；③高丙球蛋白血癥，C反應(yīng)蛋白增高，高鐵蛋白血癥；④血清抗核抗體、類風(fēng)濕因子陰性；⑤血細(xì)菌培養(yǎng)陰性；⑥骨髓象常提示感染。

3 診斷

成人Still病最常用Yamaguchi等［11］診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要指標(biāo)：①發(fā)熱 ≥ 39℃，并持續(xù)1周以上，以弛張熱為主；②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上，伴或不腫脹；③典型皮疹，反復(fù)發(fā)作一過性皮疹；④白細(xì)胞增高≥10×10-9/L，中性粒細(xì)胞 ≥ 80%；次要指標(biāo)：①咽痛；②淋巴結(jié)和（或）脾大；③肝功異常；④類風(fēng)濕因子（-）和抗核抗體（-）；診斷需具備上述5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（包括2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)）并排除:①感染性疾?。ㄓ绕涫菙⊙Y和傳染性單核細(xì)胞增多癥）；②惡性腫瘤（尤其是惡性淋巴瘤、白血病）；③其他風(fēng)濕病。Fautrel等［12］的診斷標(biāo)準(zhǔn)較其他診斷標(biāo)準(zhǔn)更有特異性，無需排除診斷，包括了兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):血清鐵蛋白和糖基化鐵蛋白，另外皮膚劃痕癥是一個(gè)簡(jiǎn)單的誘導(dǎo)皮膚反應(yīng)，其在疾病活動(dòng)性的敏感性，有助于協(xié)助成人Still病的臨床診斷［9］。成人Still病患者肝功能受損的比例可達(dá)60%以上，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均可升高，多數(shù)為輕度異常，膽紅素異常相對(duì)少見。研究顯示，肝功能異常在成人Still病雖然常見，但多數(shù)無臨床癥狀。隨病情控制，患者肝功能可恢復(fù)正常。此外，血清鐵蛋白明顯升高是成人Still病有鑒別意義的指標(biāo)，雖然腫瘤、感染和炎癥性疾病均可增高，但多數(shù)是輕度增高，而成人Still病患者血清鐵蛋白常高出正常的3～5倍，嚴(yán)重可高出幾十倍以上［13］。目前國(guó)外研究表明，個(gè)別細(xì)胞因子也可以成為診斷的輔助檢查指標(biāo)。Wakabayashi等［14］通過對(duì)SLE及成人Still病患者活動(dòng)期與非活動(dòng)期血清β2微球蛋白的研究，以及比較有或無合并噬血細(xì)胞綜合征患者血清中的水平，表明血清β2微球蛋白水平是SLE及成人Still病患者病情活動(dòng)以及是否合并噬血細(xì)胞綜合征并發(fā)癥的一個(gè)有效指標(biāo)。Xun等［15］表明，血清腺苷脫氨酶在成人Still病中起作用，是診斷該病的一個(gè)生物標(biāo)記物。血清腺苷脫氨酶是另一個(gè)從全血白細(xì)胞中獨(dú)立出來的診斷標(biāo)記物。Yamamoto［4］研究認(rèn)為，IL-18在激活巨噬細(xì)胞中發(fā)揮作用，有利于Th1細(xì)胞因子的生產(chǎn)。Kim等［16］研究了鈣結(jié)合蛋白S100蛋白中S100A8/A9在成人Still病中的臨床意義，表明是評(píng)估該病活動(dòng)性的一個(gè)有用的標(biāo)記物。

4 治療及預(yù)后

本病預(yù)后較好，但復(fù)發(fā)率較高。也有學(xué)者認(rèn)為，預(yù)后取決于是否有嚴(yán)重的系統(tǒng)性表現(xiàn)或淀粉樣變性。治療方面，仍首選糖皮質(zhì)激素：潑尼松 1 mg·kg-1·d-1，癥狀改善后，逐漸減量，總療程＜6個(gè)月。有研究報(bào)道，糖皮質(zhì)激素治療有效率可達(dá)76% ～95%［17］。非甾體類抗炎藥：輕癥病例可單獨(dú)使用非甾體類消炎藥，如萘普生 0.2 g，每日2次，吲哚美辛 25 mg，每日3次，扶他林25～60 mg，每日3次，但單藥治療應(yīng)答率僅為20%［18］，可聯(lián)合其他用藥。病情長(zhǎng)期控制不佳，糖皮質(zhì)激素療效不好，可選用甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺胺吡啶及雷公藤多苷等。為了增強(qiáng)療效，減少糖皮質(zhì)激素的用量和不良反應(yīng)，在病情基本控制后可加用小劑量免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，雷公藤多苷等治療。其他方法：對(duì)于嚴(yán)重患者可試用大劑量免疫球蛋白靜脈注射或環(huán)孢素A治療以及生物制劑治療［19］。靜脈注射免疫球蛋白200～400 mg·kg-1·d-1，連續(xù) 3～5 d，必要時(shí) 4 周重復(fù)，也可聯(lián)合中醫(yī)中藥治療。國(guó)外有研究旨在調(diào)查成人Still病的治療和預(yù)后。Kim等［20］的研究表明，血細(xì)胞沉降率升高及對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥性與不良預(yù)后相關(guān)，年齡大的患者預(yù)后較差。研究中42例予以非甾體抗炎藥治療，同時(shí)也需要糖皮質(zhì)激素或靜脈注射免疫球蛋白治療。50例采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，其中21例對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥，予以丙種球蛋白或抗腫瘤壞死因子。23例對(duì)丙種球蛋白的療效反應(yīng)佳，預(yù)后好，研究還表明，治療中使用甲氨蝶呤的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素劑量的需求量較小。此外，Thanou-Stavraki等［21］研究表明，在可能的先天免疫機(jī)制失調(diào)的基礎(chǔ)上，大環(huán)內(nèi)酯藥物除了有抗菌作用外，還有免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及中性粒細(xì)胞的活動(dòng)，推測(cè)大環(huán)內(nèi)酯藥物對(duì)該病治療有效。

目前國(guó)外不少研究多為針對(duì)成人Still病的生物治療的研究，而對(duì)成人Still病的生物療法現(xiàn)階段仍較有限，大部分是個(gè)例報(bào)道及回顧性研究。Lethrosne等［22］研究表明，成人Still病累及心肺不像累及皮膚及關(guān)節(jié)那么常見。傳統(tǒng)治療本身可以引起不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素是治療的一線用藥。按治療原則在糖皮質(zhì)激素治療無效時(shí)可使用甲氨蝶呤，但生物制劑療法如IL-1、IL-6抑制劑可改善預(yù)后，并減少藥物的不良反應(yīng)。Pouchot等［18］有相同報(bào)道，利用傳統(tǒng)的免疫抑制劑生物因子（抗TNF-α、抗IL-1、IL-6）可改善預(yù)后。de Boysson 等［23］研究 35 例成人Still病患者，大多數(shù)患者對(duì)甲氨蝶呤及TNF-α阻斷劑無效，IL-6抑制劑托珠單抗療效明顯，故建議用于治療難治性成人Still病，作為用于緩解癥狀以及配合糖皮質(zhì)激素減量的一個(gè)耐受較好的治療方案。

綜上所述，國(guó)內(nèi)外對(duì)成人Still病研究多以病例報(bào)道為主，對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，尚待更多的研究。

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Advances in adult-onset Still′s disease

Shi Jing,Nie Zhenhua.Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300120,China

Shi Jing,Email:shijing0816@sohu.com

Adult-onset Still′s disease （AOSD） is an inflammatory autoimmune disorder characterized by high fever,evanescent rash,arthritis,hepatosplenomegaly,multisystemic involvement and laboratory abnormalities including neutrophilic leukocytosis and hyperferritinaemia.It has been shown that some proinflammatory cytokines such as interleukin （IL）-1β,IL-6,and IL-18 are highly expressed in patients with AOSD.These cytokines are associated with the induction and maintenance of function of T helper type 17（Th17） cells.The treatment of AOSD includes nonsteroidal anti-inflammatory drugs,glucocorticoids and antirheumatic drugs.Further more,biological agents are also usually used to treat AOSD,which not only have a promising prospect in clinical application,but also can partly explain the pathogenesis of this disease.

Still′s disease,adult-onset;Diagnosis;Therapy

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.005

300120天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚科

石晶，Email:shijing0816@sohu.com

2014-01-14）