姜立媛 普雄明

丹毒的臨床研究進展

姜立媛 普雄明

丹毒是一種累及皮膚深部組織的感染性皮膚病，多由A組B群溶血性鏈球菌引起。少見部位、復(fù)發(fā)性和難治型丹毒近年屢有文獻報道，其中少見部位丹毒因發(fā)病機制特殊，常規(guī)丹毒的防治療效甚微。丹毒患者合并癥多而復(fù)雜，手術(shù)治療造成脈管損傷以及術(shù)后的放化療等使得丹毒易復(fù)發(fā)，濫用抗生素和糖皮質(zhì)激素及耐藥菌的出現(xiàn)等，導(dǎo)致難治型丹毒。各型丹毒相互關(guān)聯(lián)、相互影響引起了單純青霉素類抗生素療效不佳等諸多問題。因此，闡述各型丹毒的發(fā)病機制和防治措施，改善患者的預(yù)后有一定意義。

丹毒；身體部位；危險因素；治療應(yīng)用

丹毒多是由A組B群溶血性鏈球菌引起的好發(fā)于單側(cè)下肢的急性炎癥。由于發(fā)病機制復(fù)雜、患者基礎(chǔ)疾病多，加上濫用抗生素、手術(shù)治療造成脈管損傷以及術(shù)后的放化療等使得丹毒易復(fù)發(fā)，出現(xiàn)單純使用青霉素類抗生素難預(yù)防、難治療的問題?，F(xiàn)概述少見、易發(fā)、難治丹毒的發(fā)病機制及治療中的若干問題［1-4］，為臨床醫(yī)師進行丹毒治療和預(yù)防復(fù)發(fā)提供參考。

1 少見部位的丹毒

很多學(xué)者認為，少見部位丹毒多與手術(shù)有關(guān)［1-4］。其中乳腺癌術(shù)后誘發(fā)上肢丹毒最為常見［1］，也有報道宮頸癌等誘發(fā)腹股溝區(qū)或下肢丹毒，再加上術(shù)后放化療使機體免疫力更加低下，因此，腫瘤患者術(shù)后常反復(fù)發(fā)生丹毒。Glatz等［2］在1 423例丹毒中發(fā)現(xiàn)大腿和臀部丹毒分別占2.1%、0.6%，其中臀部丹毒的特點為有明顯的不規(guī)則邊界，單側(cè)為主、有時為雙側(cè)。由于臀部屬疏松結(jié)締組織且臀部丹毒界限不清，需依靠組織病理檢查與臀部蜂窩織炎相鑒別。臀部丹毒表皮細胞水腫、變性、壞死、剝脫更明顯，有血管淋巴管擴張；而蜂窩織炎是疏松結(jié)締組織的彌漫性化膿性炎癥，早期表皮、血管淋巴管變化不明顯。該作者認為既往手術(shù)史是主要誘因。臀部丹毒患者常有代謝綜合征，推測臀部丹毒的病因與血脂、血糖、血壓等異常有關(guān)。另外，生殖器丹毒也是一種少見部位的丹毒，Zvonik等［3］報道淋巴瘺或淋巴囊腫是生殖器丹毒復(fù)發(fā)率高的原因。Jacobs等［4］發(fā)現(xiàn)，在腹主動脈或髂-股、股-腘區(qū)域植入人工血管后患者反復(fù)發(fā)生丹毒，認為是人造材料作為異物引起了脈管周圍炎癥，導(dǎo)致積液阻礙淋巴循環(huán)，同時誘發(fā)淋巴管炎癥。

以上少見部位丹毒反復(fù)發(fā)作的機制多為手術(shù)破壞手術(shù)區(qū)域內(nèi)動靜脈血管或淋巴管（其中癌腫術(shù)后放化療對脈管損傷最重）引起脈管周圍炎癥，產(chǎn)生積液阻礙淋巴循環(huán)造成淋巴水腫，再加上炎癥擴散，誘發(fā)丹毒，而長期反復(fù)發(fā)病的部位，出現(xiàn)永久性的肥厚性纖維化，導(dǎo)致難治性丹毒的出現(xiàn)。Chang［5］提出瓣介入修復(fù)損傷脈管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)、淋巴管旁路術(shù)等都是通過手術(shù)恢復(fù)淋巴引流達到治療淋巴水腫，從而預(yù)防丹毒的反復(fù)發(fā)作。Jacobs等［4］提出冷凍保存異體動脈可防止術(shù)后炎癥，減少淋巴水腫的發(fā)生。Schaverien等［6］則提出，負壓抽吸淤滯的淋巴液可治療肢體持續(xù)性淋巴水腫，明顯改善淋巴水腫區(qū)肥厚性纖維化，可治療難治型丹毒。而手術(shù)區(qū)的淋巴瘺和淋巴囊腫應(yīng)直接手術(shù)切除，降低丹毒復(fù)發(fā)率［4］。

2 危險因素

2.1 易忽視的危險因素：除常見導(dǎo)致皮膚或黏膜破損、免疫力低下的誘因外，近年來Vanhooteghem等［7］提出乙醇中毒也可誘發(fā)丹毒。Picard 等［8］則提出男性，吸煙，酗酒和延遲使用抗生素治療與丹毒的發(fā)生有關(guān)，其中慢性酗酒和延遲抗生素治療是引起丹毒炎癥加重及復(fù)發(fā)的獨立危險因素。男性吸煙、長期酗酒、不重視、依從性差不僅是丹毒好發(fā)于男性，也是導(dǎo)致感染易于擴散造成丹毒易復(fù)發(fā)、難治療的原因之一。另外，臨床上免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的廣泛使用，也是人們易忽視的促發(fā)因素［7］。因此，臨床上防治丹毒不能忽視吸煙、長期酗酒等不良生活習(xí)慣的危害性。

2.2 常見合并癥：Pereira de Godoy等［9］分析 428 例丹毒住院患者發(fā)現(xiàn)其主要合并癥為高血壓（51.6%）、糖尿?。?1.6%）、慢性靜脈功能不全（36.2%）和其他心血管疾病（33.2%）包括外周動脈供血不足、心絞痛、急性心肌梗死、中風(fēng)、肥胖（12.1%）等。Vatǎ等［10］則認為丹毒合并慢性靜脈功能不全（14.2%）、高血壓（10%）、肥胖（8%）、糖尿?。?.7%）最常見。目前高血壓、血糖、血脂紊亂和肥胖等危險因素導(dǎo)致丹毒的發(fā)生機制尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者推測可能是這些危險因素相互影響，導(dǎo)致機體營養(yǎng)代謝紊亂，降低機體免疫力，利于感染擴散而誘發(fā)丹毒。Krasagakis等［11］的研究還表明，肥胖是丹毒局部并發(fā)癥的獨立危險因素，加重丹毒的發(fā)生發(fā)展，包括出血（如紫癜、丹毒）、大皰、膿腫和壞死病變等并發(fā)癥。

2.3 是否合并深靜脈血栓形成（DVT）：關(guān)于丹毒患者是否合并 DVT 始終存在爭議。Larivière 等［12］對54例丹毒患者的多普勒超聲分析中均未發(fā)現(xiàn)有DVT，提出DVT并非丹毒的合并癥。Gunderson和Chang［13］在1 054例丹毒或蜂窩織炎的患者中發(fā)現(xiàn)8例患者的近端肢體有DVT（發(fā)病率為2.1%，95%可信區(qū)間為0.5% ～9.1%），全身散在DVT的總發(fā)病率為 3.1%，95%可信區(qū)間為 1.9%～4.9%，得出丹毒合并 DVT的風(fēng)險較低。Mortazavi等［14］發(fā)現(xiàn)，下肢丹毒患者發(fā)生DVT的概率很低（總體發(fā)病率為2.72%，95%可信區(qū)間為 1.71%～3.75%），認為合并DVT的原因多為混合因素，下肢丹毒并不能作為DVT獨立危險因子,并提出鑒于抗凝治療可能誘發(fā)血小板減少和出血等不良后果，并非每例丹毒患者都需要常規(guī)預(yù)防性抗凝治療。雖然丹毒患者是否合并DVT尚無明確定論，但臨床上醫(yī)師有必要監(jiān)測血漿纖溶-凝血系統(tǒng)、施行超聲多普勒檢查等，以利于早發(fā)現(xiàn)、早治療DVT，改善患者的生活質(zhì)量。

2.4 腎臟疾病與丹毒：由于丹毒是A組B群溶血性鏈球菌引起的傳染病，而B群溶血性鏈球菌與很多腎臟疾病有關(guān)。Kolko等［15］報道同時發(fā)生急性腎功能衰竭和丹毒患者的腎臟活檢中顯示，患者腎損害主要是單核細胞浸潤的急性間質(zhì)性腎炎，單純使用β內(nèi)酰胺類抗生素（未用糖皮質(zhì)激素等治療）治療后腎功能完全恢復(fù)，提示腎損害為一過性。近年，de Godoy等［16］發(fā)現(xiàn)，丹毒可引起急性腎功能不全，但兩種疾病之間的關(guān)系尚未闡明。Velciov等［17］報道166例丹毒患者的尿常規(guī)和腎蛋白尿定量評估丹毒與腎臟損害的關(guān)系，166例丹毒患者中合并無癥狀性尿異常占47%、孤立性蛋白尿占11%、孤立性血尿占13%、蛋白尿和血尿皆有占23%，其中復(fù)發(fā)性丹毒患者的無癥狀性尿、孤立性蛋白尿、孤立性血尿、蛋白尿和血尿的發(fā)生率均大于急性丹毒，復(fù)發(fā)性丹毒的腎小球濾過率明顯低于平均值?？梢姀?fù)發(fā)性丹毒患者的腎小球損害更為嚴重，同時他們提出，蛋白尿和血尿皆有的患者多屬復(fù)發(fā)性丹毒。推測腎損害可誘發(fā)復(fù)發(fā)性丹毒，其機制是腎損害時蛋白尿、血尿的流失，直接造成機體內(nèi)臟蛋白低下，長期蛋白尿、血尿的腎病患者，機體免疫力始終處于低下水平。因此，他們提出不僅腎損害明顯的患者需要治療，無癥狀性尿異常的患者在病程中也需要密切監(jiān)測、必要時使用抗生素。其中，需要注意的是很多腎臟疾病必須使用糖皮質(zhì)激素，但這與復(fù)發(fā)性丹毒患者長期處于免疫力低下易感染的機制相矛盾。因此，當腎臟疾病與丹毒同時發(fā)生時，是否使用糖皮質(zhì)激素以及使用糖皮質(zhì)激素的劑量需權(quán)衡利弊，才能從真正意義上防治丹毒，避免不合理使用糖皮質(zhì)激素后掩蓋丹毒、停藥后丹毒反跳且加重，導(dǎo)致一般抗生素?zé)o法控制的局面。

3 新型藥物

由于丹毒屬于復(fù)雜性皮膚感染，加上抗生素、糖皮質(zhì)激素的濫用，丹毒患者的病灶內(nèi)可產(chǎn)生耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株，臨床上常規(guī)使用的抗耐萬古霉素已不能完全控制感染，可造成嚴重后果，甚至患者死亡。目前，很多臨床試驗發(fā)現(xiàn)，達托霉素和利奈唑胺是現(xiàn)在最常用的耐萬古霉素腸球菌的新型抗生素。Whang等［18］在臨床試驗中得出，達托霉素和利奈唑胺對抗耐萬古霉素腸球菌菌株顯效，說明兩種藥物都可以用于耐萬古霉素腸球菌感染的丹毒患者。Pettigrew等［19］發(fā)現(xiàn)，使用利奈唑胺代替萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株感染，可降低患者入院或門診治療的費用（利奈唑胺需3 850美元：萬古霉素需5 189美元），而且不易產(chǎn)生交叉耐藥，在體外不易誘導(dǎo)細菌耐藥性的產(chǎn)生，說明利奈唑胺可治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株感染且價格實惠，可推廣至基層醫(yī)院。Prokocimer等［20］根據(jù)新型唑烷酮抗菌藥泰地唑利（tedizolid）磷酸鹽組（TR-701）（臨床治療成功率為85.5%）與利奈唑胺組（臨床治療成功率為86.0%）相比，療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明泰地唑利磷酸鹽也可用于臨床，與利奈唑胺治療復(fù)雜性皮膚感染等效?？梢?，達托霉素、利奈唑胺、泰地唑利磷酸鹽可改善臨床一般抗生素?zé)o法控制的耐藥或難治型丹毒的局面。

Burdanova等［21］針對丹毒的炎癥細胞因子和脂質(zhì)過氧化損傷這一分子機制，用免疫調(diào)節(jié)劑cyclopheron（首次肌內(nèi)注射，后改為口服）治療原發(fā)性丹毒，發(fā)現(xiàn)cyclopheron雖沒有顯著改變持續(xù)發(fā)熱和局部水腫狀態(tài)，但減少Asthenovegetative綜合征的發(fā)生、縮短充血時間，改善浸潤狀態(tài)和減輕區(qū)域淋巴結(jié)炎癥，同時早期并發(fā)癥的絕對風(fēng)險率也相對降低。他們推測，可能是通過調(diào)整在真皮及區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)活性，防止金黃色葡萄球菌感染后慢性病灶的形成而發(fā)揮作用。提示cyclopheron可改善丹毒患者免疫力低下的狀態(tài)，減少丹毒的復(fù)發(fā)。

綜上所述，臨床上少見、復(fù)發(fā)、難治丹毒的防治，需在青霉素治療無效的基礎(chǔ)上根據(jù)各型發(fā)病機制采用手術(shù)、積極治療基礎(chǔ)疾病、合理使用抗生素及免疫調(diào)節(jié)劑等解決丹毒治療的難題。

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Advances in clinical aspects of erysipelas

Jiang Liyuan*,Pu Xiongming.*Xinjiang Medical University,Urumqi 830001,China

Pu Xiongming,Email:puxiongming@126.com

Erysipelas,an infectious disease involving deep tissue,is mostly caused by group A betahemolytic streptococci.Recently,there have been reports on erysipelas at rare locations,recurrent erysipelas and refractory erysipelas.Due to the special pathogenesis of erysipelas at rare locations,conventional treatment doesn't work.The complications of erysipelas are diverse and complex.Vascular damage caused by surgical treatment and postoperative chemoradiation therapy make erysipelas easy to relapse.Abuse of antibiotics and glucocorticoids as well as emergence of resistant bacteria lead to the occurrence of refractory erysipelas.These types of erysipelas interrelate with and influence each other,resulting in poor response to single penicillin treatment.This review summarizes the pathogenesis of as well as prevention and treatment approaches to the three types of erysipelas,which may benefit the improvement of its prognosis.

Erysipelas;Body regions;Risk factors;Therapeutic uses

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.01.008

830001烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)（姜立媛）；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚科（普雄明）

普雄明,Email:puxiongming@126.com

2014-03-08）