林晨紅 宋筱筱 徐小紅

生長激素替代治療成人生長激素缺乏癥的有效性與安全性

林晨紅 宋筱筱 徐小紅

成人生長激素缺乏癥可致機(jī)體組分改變、糖、脂代謝紊亂、骨代謝異常、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加及生活質(zhì)量下降等，生長激素替代治療可有效改善以上情況。但生長激素廣泛的生理作用使其安全性備受爭議，近幾年大部分文獻(xiàn)提示生長激素替代治療不增加糖尿病的發(fā)生、腫瘤復(fù)發(fā)、新發(fā)惡性腫瘤及心血管事件等，但仍缺乏大量隨機(jī)、對(duì)照研究，故在生長激素治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血清胰島素樣生長因子-1水平、血脂、血壓、血糖、骨密度、腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量等指標(biāo)。

生長激素替代治療;成人生長激素缺乏癥;有效性;安全性

成人生長激素缺乏癥(AGHD)可導(dǎo)致一系列異常反應(yīng)，如瘦體組織減少，體脂肪增加，腹型肥胖；胰島素敏感性降低，糖耐量異常；骨密度減低，骨折危險(xiǎn)性增高；血脂代謝紊亂；心肌質(zhì)量減少，心血管疾病死亡率上升；活動(dòng)耐力降低，社交能力受損，焦慮，情緒抑郁等[1-3]。診斷AGHD的實(shí)驗(yàn)室方法包括血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)檢測、胰島素耐量試驗(yàn)、胰高血糖素試驗(yàn)、生長激素釋放激素-精氨酸試驗(yàn)等，其中胰島素耐量試驗(yàn)是診斷AGHD的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。接受胰島素耐量試驗(yàn)的患者在由胰島素誘發(fā)低血糖的過程中生長激素分泌峰值低于5 μg/L提示存在生長激素缺乏癥，而低于3 μg/L則提示存在嚴(yán)重的生長激素缺乏癥[1,4-5]。AGHD患者往往存在形態(tài)學(xué)、代謝、生理和心理等方面的問題。生長激素替代治療的目標(biāo)是糾正以上存在的問題，合理的治療是使IGF-1水平處于同年齡、同性別人群正常范圍的中間水平[3,6]。

1 生長激素替代治療概述

1.1 治療前評(píng)估 AGHD的治療效果不像兒童生長激素缺乏癥那樣顯而易見，對(duì)成人來說沒有一個(gè)確切的、直觀的指標(biāo)可以了解患者對(duì)生長激素治療的敏感性和有效性，因而需采用多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估。此外，生長激素-IGF-1軸與糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素及性激素之間的相互作用意味著只有其他的垂體激素缺乏得到有效的補(bǔ)充后，才能更準(zhǔn)確地評(píng)估生長激素缺乏的情況。評(píng)估項(xiàng)目主要有：血清IGF-1水平，一般狀態(tài)(身高、體重、體重指數(shù)、雙能X線吸收法測量體脂肪等)，心血管疾病危險(xiǎn)因素(血脂、舒張壓、心電圖、多普勒超聲檢查心臟形態(tài)及功能)，骨密度，糖耐量試驗(yàn)，生活質(zhì)量評(píng)估等[6]。

1.2 劑量選擇及監(jiān)測 2011年《AGHD評(píng)估與治療內(nèi)分泌相關(guān)臨床實(shí)踐指南》推薦，生長激素劑量方案應(yīng)該個(gè)體化，根據(jù)患者的臨床效應(yīng)、不良反應(yīng)及IGF-1水平，從小劑量開始，并且考慮性別、雌激素水平、年齡等因素[2-3]。個(gè)體化方案與根據(jù)體重計(jì)算方案相比達(dá)到相同治療效果所需要的生長激素劑量更低，且不良反應(yīng)更少[6]。由于生長激素的分泌一般是年輕個(gè)體高于年老個(gè)體、女性高于男性，因而，生長激素研究協(xié)會(huì)推薦年輕的男性患者和女性患者生長激素起始劑量分別為0.2 mg/d和0.3 mg/d，而年老個(gè)體則為0.1 mg /d[2,6]。根據(jù)個(gè)體反應(yīng)和檢驗(yàn)指標(biāo)逐漸加量，加量間隔最少為1個(gè)月，每次增加劑量0.1～0.2 mg/d[2]。起始階段，每1～2個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測，直到IGF-1達(dá)到目標(biāo)水平[2,7]。達(dá)到維持劑量后，可每6個(gè)月評(píng)估患者的臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)、血清IGF-1水平及其他生長激素效應(yīng)相關(guān)參數(shù)(如機(jī)體組分、心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物及生活質(zhì)量)等[3,6]。生長激素的維持量最好不超過1 mg/d[2]。

2 生長激素替代治療的有效性

2.1 機(jī)體組分 生長激素替代治療可以減少全身脂肪，主要是減少內(nèi)臟脂肪以及增加瘦體組織。研究發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)生長激素替代治療對(duì)增加瘦體組織及體細(xì)胞質(zhì)量的效應(yīng)可以持續(xù)5～10年，而一些生長激素替代治療超過10年的研究指出在長時(shí)間的替代治療之后，體重可能會(huì)增加，總體脂肪可能會(huì)回到基線值，有假說認(rèn)為這與患者的正常老年化有關(guān)，因此如果對(duì)年齡和性別進(jìn)行校正后,維持替代治療10年以上仍可減低體脂肪量[1,8]。基線體重高的患者經(jīng)生長激素治療后體重下降較基線體重低的個(gè)體更加明顯，而年齡大、女性等因素則與體重下降幅度呈負(fù)相關(guān)[5]。任何年齡層患者生長激素替代治療第1年的腰圍均有所下降，而3年后年輕患者腰圍下降較老年患者更明顯[1]。在生長激素替代治療5年后肌力有所增加，但在長期隨訪觀察中這種效果沒有持續(xù)存在[8]。

2.2 骨代謝 生長激素替代治療對(duì)骨轉(zhuǎn)換和骨密度的影響隨時(shí)間而變化，因?yàn)樯L激素促進(jìn)骨形成的同時(shí)伴骨吸收增加。一些研究指出在生長激素替代治療初期骨密度有所下降，當(dāng)骨形成超過骨吸收時(shí)，骨量才會(huì)增加，此轉(zhuǎn)折發(fā)生在給予生長激素替代治療后1年左右，之后則逐漸達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期[1,8-9]。2013年Appelman-Dijkstra等[10]通過對(duì)生長激素替代治療的AGHD患者長達(dá)15年的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在生長激素替代治療的最初10年內(nèi)AGHD患者腰椎骨礦物質(zhì)含量、骨密度、T值逐漸上升并在之后保持穩(wěn)定水平，該現(xiàn)象在男性中更為顯著，而股骨頸的骨密度基本保持穩(wěn)定；臨床骨折率在生長激素替代治療過程中沒有增加。2015年Mo等[11]對(duì)9 641例AGHD患者進(jìn)行一項(xiàng)4.6年的前瞻性觀察發(fā)現(xiàn)，生長激素替代治療者較未予生長激素替代治療者每年骨折發(fā)生率低(1.19%vs.1.91%，風(fēng)險(xiǎn)比=0.69,95%CI:0.54～0.88)，但在原有骨質(zhì)疏松的AGHD亞組中，是否給予生長激素替代治療與骨折發(fā)生率無關(guān)。

2.3 糖、脂代謝 (1)血脂：短期的生長激素替代治療使血清總膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)含量減少或不變，而血清低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)含量基本均為減少[6]。一些長期的生長激素替代治療研究指出生長激素可有效改善血脂譜，主要表現(xiàn)為降低總膽固醇和LDL-C，增加HDL-C，但甘油三酯沒有變化[2,8,12]。生長激素聯(lián)合他汀類藥物治療可更明顯改善AGHD相關(guān)的血脂紊亂[1-2]。(2)胰島素敏感性：AGHD患者在未接受生長激素替代治療前常存在胰島素抵抗，短期的生長激素替代治療可能使胰島素抵抗更嚴(yán)重，但是長期的生長激素替代治療則使之改善，這可能與短期的生長激素替代治療增加了脂類分解，使循環(huán)中的游離脂肪酸含量增加有關(guān)，而長期的生長激素替代治療(≥1年)使體脂減少，從而提高胰島素敏感性[13-14]。

2.4 心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物 (1)血壓：有研究指出生長激素替代治療可降低舒張壓，而對(duì)收縮壓無影響[8]。另一些臨床研究則認(rèn)為生長激素替代治療對(duì)舒張壓和收縮壓均無影響[12]。(2)炎性指標(biāo)及動(dòng)脈粥樣硬化：有研究發(fā)現(xiàn)AGHD患者循環(huán)中C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素-6水平升高，而經(jīng)生長激素替代治療后有所降低，至于此炎性指標(biāo)的改善是因?yàn)樯L激素對(duì)免疫系統(tǒng)的直接作用還是因?yàn)轶w質(zhì)改變所導(dǎo)致的間接作用亦或者是兩者皆有，目前還未有定論[2]。在AGHD患者中對(duì)心肌梗死及卒中有預(yù)測意義的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜是增厚的，而經(jīng)生長激素治療后該指標(biāo)明顯改善[2]。(3)心肌質(zhì)量及左心室射血分?jǐn)?shù)和收縮末期容積：Cittadini等[15]研究發(fā)現(xiàn)，生長激素替代治療可增加左室射血分?jǐn)?shù)、降低左室收縮末期容積 。Dlesk等[16]也指出長期生長激素替代治療可改善AGHD患者左室心肌質(zhì)量和左室射血分?jǐn)?shù)，其中男性更為明顯。

2.5 生活質(zhì)量 生活質(zhì)量是監(jiān)測生長激素替代治療有效性的一個(gè)重要指標(biāo)。使用AGHD生活質(zhì)量量表(QoL-AGHDA)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，生長激素替代治療第1年患者生活質(zhì)量得到明顯改善，隨后逐漸穩(wěn)定到一定水平[2,17]。生活質(zhì)量的改善程度與患者基線生活質(zhì)量受損程度相關(guān)[8]。Brod等[18]評(píng)估發(fā)現(xiàn)，使用生長激素替代治療可使AGHD患者日常生活得到改善并提升幸福感。一項(xiàng)10年以上的前瞻性觀察研究指出，長期生長激素替代治療對(duì)AGHD患者的生活質(zhì)量有持續(xù)性的改善作用[19]。目前，臨床上可以根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化評(píng)估是否長期給予生長激素替代治療，如患者主觀感覺生活質(zhì)量明顯改善或客觀指標(biāo)提示受益則可繼續(xù)生長激素治療，反之，如主、客觀均提示無受益，則可考慮中止生長激素治療[5,8]。

3 生長激素替代治療的安全性

生長激素治療常見的不良反應(yīng)包括：感覺異常、關(guān)節(jié)僵硬、外周性水腫、關(guān)節(jié)痛及肌痛等，與生長激素引起水鈉潴留有關(guān)，但大部分可隨著劑量的減少而改善[2-3]。此外，糖尿病/糖耐量異常和腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)是目前生長激素替代治療中引起廣泛關(guān)注的問題。

3.1 糖尿病/糖耐量異常 Abs等[20]對(duì)6 050例行生長激素替代治療前的AGHD患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其糖尿病患病率增加，這可能與患者的機(jī)體組分變化等因素相關(guān)。Hartman等[21]發(fā)現(xiàn)，接受生長激素替代治療的AGHD患者糖尿病的發(fā)生率并沒有比未接受生長激素治療者增加。而Luger等[22]通過對(duì)5 143例AGHD患者進(jìn)行為期3.9年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，生長激素替代治療者糖尿病的發(fā)生率增加，其中年老、血脂紊亂及高體重指數(shù)者更明顯，數(shù)據(jù)分析提示發(fā)展為糖尿病者在生長激素替代治療基線時(shí)多有代謝綜合征的臨床特征(糖化血紅蛋白升高，肥胖，高甘油三酯血癥，低HDL-C血癥)，這可能是患者發(fā)展為糖尿病的基礎(chǔ)因素。因而接受生長激素治療的患者若存在肥胖或糖尿病相關(guān)代謝危險(xiǎn)因素，應(yīng)該密切監(jiān)測以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖的異常[12]。此外，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)指南推薦如在生長激素治療期間診斷為糖尿病或已經(jīng)合并糖尿病的患者考慮行生長激素治療時(shí)，應(yīng)使用小劑量生長激素并調(diào)整降糖藥物劑量或暫停生長激素治療并優(yōu)化血糖管理之后再考慮使用小劑量生長激素治療[7]。

3.2 腫瘤復(fù)發(fā) 日本一項(xiàng)研究觀察發(fā)現(xiàn)，402例AGHD患者垂體腺瘤、顱咽管瘤及其他顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的比例分別為0.7%、1.4%和1.1%，但由于樣本數(shù)量少且缺乏對(duì)照，因而沒有足夠證據(jù)推斷生長激素替代治療與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[12]。也有很多文獻(xiàn)指出，在使用生長激素替代治療的AGHD患者中未觀察到下丘腦-垂體腫瘤或顱咽管瘤的復(fù)發(fā)或瘤體增大[2-3]。Olsson等[23]發(fā)現(xiàn)長期生長激素替代治療不影響顱咽管瘤術(shù)后AGHD患者的腫瘤無進(jìn)展生存率。輝瑞國際代謝數(shù)據(jù)庫(KIMS)的統(tǒng)計(jì)分析顯示，使用生長激素替代治療的AGHD患者顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率沒有增加。盡管如此，由于生長激素和IGF-1受體存在于多種腫瘤中，生長激素/IGF-1潛在的致有絲分裂作用可能參與了血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移及抗癌藥物耐藥性的產(chǎn)生，因而對(duì)生長激素長期替代治療的患者仍應(yīng)進(jìn)行持續(xù)嚴(yán)密的監(jiān)測并保持血清IGF-1水平與年齡相匹配，以避免生長激素的過量替代[2,24]。2011年的《AGHD評(píng)估與治療內(nèi)分泌相關(guān)臨床實(shí)踐指南》建議，活動(dòng)性的惡性腫瘤是生長激素治療的禁忌證[3]。

3.3 新發(fā)惡性腫瘤 關(guān)于生長激素引起惡性腫瘤發(fā)生的報(bào)道觀點(diǎn)不一，早期的一些文獻(xiàn)認(rèn)為正常人群的血清IGF-1水平位于正常范圍的上四分位數(shù)時(shí)與前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[25]。2011年Child等[26]對(duì)7 780例AGHD患者進(jìn)行3.7年隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，使用生長激素替代治療的AGHD患者較未使用生長激素替代治療患者新發(fā)惡性腫瘤未增加。日本一項(xiàng)觀察研究也認(rèn)為生長激素替代治療不是導(dǎo)致新發(fā)惡性腫瘤的原因[12]。2013年P(guān)ekic等[24]根據(jù)KIMS及HypoCCS兩大數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，生長激素替代治療的AGHD患者血清IGF-1水平與同年齡正常人群相匹配時(shí)，其原發(fā)癌的發(fā)生較正常人群無增加。2015年Brignardello等[27]對(duì)兒童癌癥幸存者中AGHD的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，生長激素替代治療不增加第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)，但也發(fā)現(xiàn)無論使用生長激素替代治療與否，兒童癌癥幸存AGHD患者中第二原發(fā)癌風(fēng)險(xiǎn)均增加，這可能與既往放射治療史有關(guān)，因此，該人群仍需長期密切的隨訪。

3.4 死亡率 2011年荷蘭一項(xiàng)大型研究顯示2 229例生長激素替代治療的AGHD患者(中位治療時(shí)長為5.7年，平均治療劑量0.41 mg/d)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.27(95%CI：1.04～1.56)，其中女性患者為1.66(95%CI：1.23～2.23)，而男性患者為1.06(95%CI:0.81～1.40)，與正常對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在女性患者中，心血管疾病死亡率增加是總體死亡率增加的主要原因，而惡性腫瘤死亡率并沒有增加；對(duì)于不同性別中存在的這種差異，既往研究認(rèn)為可能是不同性激素與生長激素相互作用所致，而該研究認(rèn)為可能是女性性激素的替代不足所造成，這一發(fā)現(xiàn)需要更多的研究來證實(shí)[28]。此外，日本一項(xiàng)研究觀察了402例AGHD患者在生長激素替代治療起始、6個(gè)月、1年和2年等不同時(shí)間的不良事件，未發(fā)現(xiàn)心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。Gaillard等[29]對(duì)KIMS數(shù)據(jù)庫13 983例AGHD患者(中位隨訪時(shí)間4.94年)的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，女性患者、起病年齡輕、診斷為顱咽管瘤或侵襲性腫瘤、有尿崩癥表現(xiàn)以及既往放射治療史可能與死亡率增加有關(guān)。

綜上所述，AGHD患者使用生長激素替代治療可有效改善患者的機(jī)體組分、糖、脂代謝紊亂、骨代謝、心血管疾病危險(xiǎn)因素及生活質(zhì)量等。雖然大部分文獻(xiàn)提示生長激素替代治療在糖尿病的發(fā)生、腫瘤復(fù)發(fā)、惡性腫瘤發(fā)生及心血管疾病死亡率等方面是相對(duì)安全的，但因缺乏大規(guī)模隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，因而在行生長激素替代治療前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范的評(píng)估。治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，如血清IGF-1水平、體脂肪、血脂、血壓、血糖、骨密度、腫瘤標(biāo)志物及生活質(zhì)量評(píng)估等，只有這樣才能更安全有效地使用生長激素治療AGHD。

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Effectivenessandsafetyofgrowthhormonereplacementtherapyinadultswithgrowthhormonedeficiency

LinChenhong,SongXiaoxiao,XuXiaohong.

DepartmentofEndocrinology,TheSecondAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310009,China

XuXiaohong,Email:xuxiaohong@medmail.com.cn

Adult growth hormone deficiency causes a series of abnormities including abnormal body composition, impaired glucose and lipid metabolism, abnormal bone metabolism, as well as increased cardiovascular risk and decreased living quality. Growth hormone replacement therapy can effectively improve those abnormalities. However, the safety of growth hormone is controversial since growth hormone has extensively physiological functions. In recent years, most of the studies revealed that the incidence of diabetes mellitus, tumor recurrence, second neoplasms and cardiovascular events in growth hormone replacement therapy did not increase, although large randomized controlled studies are needed to reach the conclusion. Serum insulin-like growth factor-1 level, serum lipids, blood pressure, plasma glucose, bone mineral density, cancer biomarkers and living quality should be closely monitored during the period of growth hormone replacement therapy.

Growth hormone replacement therapy; Adult growth hormone deficiency; Effectiveness; Safety

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：336-339)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.012

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012C33054)

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

徐小紅，Email: xuxiaohong@medmail.com.cn

2015-03-27)