蘆 波 桂明泰 符德玉

肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制

蘆 波 桂明泰 符德玉

肥胖與高血壓密切相關(guān)，是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病有多種可能機(jī)制，包括瘦素通路改變、胰島素抵抗、微血管功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、腎臟損傷等。對(duì)肥胖相關(guān)高血壓發(fā)病機(jī)制的研究有助于制定合理的治療措施，以控制此類(lèi)患者的血壓水平，降低心腦血管事件發(fā)生率。

肥胖；高血壓；瘦素；胰島素抵抗；機(jī)制

目前，全球約有十億人口超重或者肥胖。校正年齡后，高血壓流行性的增加與體質(zhì)量指數(shù)增高相關(guān)[1]，減重5%～10%就可以降低正常人的血壓，或減少高血壓肥胖個(gè)體降壓藥的用量[2]。低劑量減肥藥托吡酯/芬特明復(fù)方制劑有較強(qiáng)的減重、降壓作用。肥胖相關(guān)高血壓是心血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一，可增加難治性動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)肥胖相關(guān)高血壓發(fā)病機(jī)制的研究，有助于開(kāi)發(fā)和制定合理的治療措施。目前肥胖相關(guān)高血壓有多種可能機(jī)制。

1 肥胖相關(guān)高血壓發(fā)病機(jī)制

1.1 瘦素通路改變

瘦素是脂肪因子中的一種肽類(lèi)激素，可通過(guò)多種途徑參與高血壓和肥胖的病理過(guò)程。目前瘦素水平及其功能軸對(duì)肥胖相關(guān)高血壓的影響尚存爭(zhēng)議。

Kramer等[3]對(duì)正常血壓的老年人隨訪4.4年發(fā)現(xiàn)，高水平瘦素與老年高血壓發(fā)病獨(dú)立相關(guān)?；A(chǔ)研究顯示，大鼠側(cè)腦室內(nèi)靜脈注射瘦素會(huì)出現(xiàn)肥胖相關(guān)表現(xiàn)，并可增高腎臟交感神經(jīng)活性和血壓[4]。生理狀態(tài)下，瘦素可通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)導(dǎo)致血管舒張，同時(shí)又可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)引起血管收縮，以此維持血壓平衡。在高熱量飲食致肥胖的大鼠體內(nèi)，血漿瘦素水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞不能被激活，NO釋放被抑制，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致血壓升高。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素基因突變或瘦素受體功能缺失的嚙齒類(lèi)動(dòng)物均出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖，但通常沒(méi)有高血壓[5]。

高水平瘦素還可通過(guò)驅(qū)動(dòng)阿片促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin, POMC)/衍生肽/α黑素細(xì)胞刺激激素(αMSH)/交感神經(jīng)系統(tǒng)通路，引起血壓升高。POMC神經(jīng)元突觸到達(dá)室旁核和腦干的第二命令神經(jīng)元，釋放αMSH，激動(dòng)黑皮質(zhì)素3受體(MC3R)和黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸。特異性敲除POMC神經(jīng)元的瘦素受體可以完全阻斷瘦素的升壓效應(yīng)[6]。應(yīng)用藥物阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MC3R和MC4R，可完全阻斷瘦素的急性及慢性血壓升高效應(yīng)，抑制腎交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[7-8]。瘦素/POMC/MC4R通路對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)及血壓的影響更大。POMC或MC4R發(fā)生突變的嚙齒類(lèi)動(dòng)物或人類(lèi)會(huì)出現(xiàn)早期病態(tài)肥胖和代謝綜合征的多種特征，但并不增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性或?qū)е赂哐獕篬9]。而MC4R激動(dòng)劑慢性分泌增多可導(dǎo)致人類(lèi)及嚙齒類(lèi)動(dòng)物血壓升高[10]。

神經(jīng)肽Y是主要由下丘腦分泌的促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽。瘦素通過(guò)神經(jīng)肽Y通路降低食欲，調(diào)節(jié)能量平衡。正常情況下，神經(jīng)肽Y表達(dá)被高水平瘦素抑制，但在肥胖伴瘦素抵抗的患者中神經(jīng)肽Y表達(dá)增多，超重或肥胖高血壓患者體內(nèi)神經(jīng)肽Y水平高于體質(zhì)量正常的高血壓患者、超重或肥胖的非高血壓者。神經(jīng)肽Y可能通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)參與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生[11]。

1.2 胰島素抵抗

肥胖是胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素[12]。高胰島素血癥與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生有關(guān)。對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)生前血管對(duì)胰島素的反應(yīng)性已經(jīng)受損，這表明胰島素抵抗是高血壓發(fā)生的早期事件[13]。胰島素抵抗時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞胰島素信號(hào)通路功能選擇性受損，NO產(chǎn)生和釋放減少，導(dǎo)致血管舒張功能紊亂和動(dòng)脈僵硬，促進(jìn)收縮性高血壓的發(fā)生[14-15]。研究表明，高血糖及高胰島素血癥可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，通過(guò)增加血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體和AngⅡ2型受體，參與胰島素抵抗患者高血壓的發(fā)生、發(fā)展[16]。兩者還可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使腎小管對(duì)鈉的重吸收增加，心輸出量增加，動(dòng)脈對(duì)血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)增強(qiáng)，最終導(dǎo)致高血壓。

1.3 微血管功能紊亂

在肥胖相關(guān)高血壓個(gè)體中，內(nèi)臟血管周?chē)窘M織的炎癥和氧化應(yīng)激與微血管內(nèi)皮相互作用[17]，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂和血管肥厚，微血管內(nèi)皮依賴(lài)的血管擴(kuò)張作用也因此受損，對(duì)胰島素的反應(yīng)減弱。微血管壓力的增加導(dǎo)致血壓升高，同時(shí)器官的血流量降低，加重了胰島素抵抗。因此，微血管和血管周?chē)窘M織炎癥的調(diào)節(jié)性關(guān)聯(lián)是肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制之一。

1.4 RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

肥胖的Zucker鼠對(duì)外源性AngⅡ的升壓作用更加敏感，并且，在肥胖鼠中阻斷RAAS后降壓效應(yīng)強(qiáng)于血漿腎素水平相當(dāng)?shù)恼Ｊ骩18]。研究表明，脂肪組織是一個(gè)微型的腎素-血管緊張素系統(tǒng)[19]。在血管緊張素原表達(dá)僅限于脂肪組織的轉(zhuǎn)基因鼠中，脂肪組織產(chǎn)生的血管緊張素原對(duì)局部和系統(tǒng)循環(huán)都有影響；在肥胖相關(guān)高血壓大鼠的脂肪組織中，血管緊張素原主要參與脂肪細(xì)胞肥大，同時(shí)通過(guò)Ang Ⅱ引起高血壓[20]。成熟脂肪細(xì)胞中的Ang Ⅱ還可以促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，并可通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶介導(dǎo)的清道夫受體轉(zhuǎn)運(yùn)，增加膽固醇的攝取，加重肥胖、高血壓，促進(jìn)心血管并發(fā)癥的發(fā)生[21]。

肥胖個(gè)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，同時(shí)血漿和尿去甲腎上腺水平升高，中心性肥胖者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性高于外周性肥胖者，肥胖高血壓患者更甚[22-23]。肥胖高血壓人群中，腎上腺受體阻斷藥物或抑制自主神經(jīng)的藥物的降壓效果強(qiáng)于體質(zhì)量正常的高血壓人群[24]。選擇性腎臟去神經(jīng)治療可降低肥胖的難治性高血壓患者的血壓[25]。

胰島素和瘦素介導(dǎo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是肥胖患者穩(wěn)定體質(zhì)量、重獲能量平衡的可能代償機(jī)制，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)熱量產(chǎn)生和加大能量消耗以維持上述平衡。慢性交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)可降低胰島素敏感性，形成惡性循環(huán)，引起代謝綜合征和高血壓。

1.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)

慢性炎癥反應(yīng)是肥胖和高血壓的共同特征。下丘腦功能失調(diào)導(dǎo)致IκB激酶-β(IKK-β)和核因子-κB(NF-κB)炎癥信號(hào)通路改變，參與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病過(guò)程[26]。快速激活下丘腦中基部的NF-κB及其上游激活劑IKK-β可引起小鼠血壓迅速升高，且與肥胖無(wú)關(guān)。功能缺失實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，抑制下丘腦中基部NF-κB可對(duì)抗肥胖相關(guān)高血壓，且與體質(zhì)量無(wú)關(guān)，下丘腦POMC神經(jīng)元是上述作用的重要基石。因此，肥胖相關(guān)高血壓可能存在獨(dú)立于肥胖之外的血壓升高機(jī)制，對(duì)這一通路上下游分子的進(jìn)一步研究有助于發(fā)現(xiàn)與體質(zhì)量無(wú)關(guān)的肥胖相關(guān)高血壓的治療方法。

1.6 腎臟損傷

腎臟功能異常也可導(dǎo)致肥胖患者及肥胖動(dòng)物模型高血壓的發(fā)生[27]。肥胖增加腎小管對(duì)鈉的重吸收，在血鈉水平升高后，細(xì)胞外液容量增加，促進(jìn)壓力尿鈉排泄曲線代償性向高壓方向移動(dòng)[28]。血壓和腎小球?yàn)V過(guò)率的增加抵消了增加的腎鈉重吸收，因此盡管腎壓力性排鈉受損，機(jī)體仍能維持鈉的平衡，代價(jià)就是血壓升高。然而，慢性血壓升高、血管擴(kuò)張和腎小球高濾過(guò)、不適當(dāng)?shù)慕桓猩窠?jīng)系統(tǒng)及RAAS激活、炎癥和代謝紊亂最終又加重腎損傷，進(jìn)一步破壞腎臟壓力性排鈉，加重高血壓。此外，脂肪組織量、腎竇中脂肪的聚集和細(xì)胞外基質(zhì)蓄積增加可擠壓腎髓質(zhì)，也對(duì)壓力性尿鈉排泄產(chǎn)生影響，加重高血壓[29]。

1.7 免疫和炎癥機(jī)制、遺傳因素、脂肪傳入反射

在肥胖相關(guān)高血壓中，免疫介導(dǎo)的損傷可見(jiàn)于多種器官和組織，其中血管功能異常是高血壓發(fā)生的病理基礎(chǔ)，但其調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。遺傳和環(huán)境因素相互作用也參與了肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生機(jī)制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA調(diào)節(jié)?；瘜W(xué)刺激介導(dǎo)的交感興奮反射稱(chēng)為脂肪傳入反射[30]，其主要的生理功能是增加交感傳出，促進(jìn)能量消耗和脂肪分解，以此保持體質(zhì)量穩(wěn)定和預(yù)防肥胖。脂肪傳入反射參與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和血壓的調(diào)節(jié)，脂肪傳入反射增強(qiáng)可增加血循環(huán)中腎素、AngⅡ、去甲腎上腺素水平[31]，參與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)展。

2 結(jié)語(yǔ)

肥胖患者容易出現(xiàn)難治性高血壓，尤其是伴有睡眠呼吸暫停綜合征的人群。目前，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和腎去交感神經(jīng)是控制難治性高血壓及肥胖相關(guān)高血壓的重要治療方法[11，32]。肥胖相關(guān)的難治性高血壓仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題，對(duì)機(jī)制的深入研究將有助于改善這一現(xiàn)狀。

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(收稿：2014-07-29 修回：2014-12-04)

(本文編輯：梁英超)

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金(20133107110011)

200437 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科

符德玉，Email:fdy65@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.005