周瑤瑤 張俊峰

姜黃素在心血管疾病中的應用

周瑤瑤 張俊峰

姜黃素是姜黃根莖中提取的活性成分。大量研究表明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血糖、調(diào)脂、抑制血管生成、抗凝抗血栓等作用。研究證實，姜黃素在急性冠脈綜合征、動脈粥樣硬化、心力衰竭、代謝綜合征治療中具有良好的療效和應用前景。

姜黃素；心血管疾??；分子機制

姜黃(curcuma)作為一種東方香料常見于咖喱粉中，在印度、巴基斯坦、泰國等地區(qū)被廣泛應用于食品加工。姜黃素(curcumin)是姜黃根莖中提取的最重要的活性成分，在姜黃干粉中的含量為2%～5%[1]。姜黃素屬于多酚類色素，不溶于水、易溶于二甲亞砜、丙酮、乙醇等有機溶劑，其吸收峰值在420 nm，遇酸時顏色由黃變深紅[2]。姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性，可應用于臨床治療腫瘤、心血管疾病、糖尿病、炎癥性腸病、消化性潰瘍、關節(jié)炎、皮膚病及獲得性免疫缺陷綜合征等疾病[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能作用于多個信號通路，并調(diào)控各種轉(zhuǎn)錄因子、炎性因子、生長因子、酶及凋亡相關蛋白的表達[5]。本文主要介紹姜黃素在心血管疾病中的臨床應用及作用機制的研究進展。

1 臨床應用

1.1 急性冠脈綜合征

血脂異常及糖尿病是急性冠脈綜合征(ACS)危險因素。大量研究證實，姜黃素具有顯著的降脂、降糖、抗血小板聚集、抗凝及直接的心臟保護作用[6]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著降低高膽固醇飲食或糖尿病動物模型的膽固醇水平，與對照組相比，總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別降低21%和42.5%，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高50%。隨機對照臨床試驗也證實，姜黃素能降低ACS患者的三酰甘油(TG)、TC及LDL-C水平，并抑制LDL-C氧化，升高HDL-C水平[7]。姜黃素可通過減少腸道膽固醇攝入，促進膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，以及增加膽酸分泌來實現(xiàn)調(diào)脂功能。姜黃素還能直接保護心肌，減輕心肌梗死大鼠模型缺血所致的心肌損傷和壞死。其機制可能是直接穩(wěn)定溶酶體膜，促進內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素釋放，清除氧自由基，維持心肌細胞鈣離子平衡[4]。

1.2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一種以脂質(zhì)代謝異常為主要病因的慢性炎癥性疾病。姜黃素能通過降脂、抗炎、抗氧化、抑制血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集等途徑延緩AS進展。臨床研究證實，AS患者持續(xù)28 d隔日服用10 mg姜黃素，能顯著降低血中LDL-C水平并升高HDL-C水平[4]。健康人持續(xù)7d每日服用500 mg姜黃素，血中脂類氧化物及TC水平分別降低33%和11.63%，HDL-C升高29%[3]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素能延緩高脂飲食、低密度脂蛋白受體敲除的AS小鼠模型AS及脂肪肝的病情進展，其作用機制與減少巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積、抑制泡沫細胞形成有關[8]。一項為期6個月的隨機對照雙盲臨床試驗也證實，姜黃素能顯著降低2型糖尿病患者AS風險。與對照組相比，姜黃素能顯著提高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗，降低TC、尿酸、瘦素、內(nèi)臟及全身脂肪水平[9]。

1.3 心力衰竭

研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過抑制組蛋白乙?；^程，調(diào)控肥厚心肌基因轉(zhuǎn)錄，繼而防止心肌肥厚及心力衰竭(心衰)的發(fā)生?；谛乃游锬Ｐ?鹽敏感高血壓性心臟病大鼠模型、手術(shù)致心肌梗死大鼠模型)的實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素能改善兩者的心臟收縮功能，抑制高血壓、非梗死區(qū)心肌重構(gòu)，減輕心肌肥厚及心衰[10]。姜黃素通過減少炎性因子表達，減輕心肌缺血-再灌注損傷，進一步緩解病情。此外，姜黃素可抑制鈣離子泵中ATP酶的活性，保持心肌細胞中鈣離子平衡，維持心肌正常收縮、舒張功能。

1.4 代謝綜合征

代謝綜合征是一組以肥胖、胰島素抵抗為病理特征的代謝紊亂癥候群。近年的研究認為，姜黃素通過減少脂肪生成、緩解慢性低級別的炎癥反應以及增強細胞抗氧化能力3個途徑直接作用于白色脂肪組織，具體包括減少炎癥細胞(主要是巨噬細胞)的滲入及炎性脂肪因子的合成，阻止前脂肪細胞分化，增加脂聯(lián)素及抗氧化劑的生成，最終延緩肥胖相關疾病進展[11]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，姜黃素能減緩高脂飲食小鼠體質(zhì)量增加的速度，提高其胰島素敏感性，抑制肝糖原合成[12]。姜黃素可減輕糖尿病及其相關的靶器官損害。姜黃素能改善糖尿病患者胰島素抵抗，降低空腹及餐后血糖水平，并延緩糖尿病高危人群2型糖尿病的發(fā)生，提高健康人群餐后胰島素水平。此外，姜黃素還能改善2型糖尿病患者的三酰甘油、尿酸、內(nèi)臟脂肪、體脂率等，降低其AS風險[9, 13]。

2 作用機制

2.1 抗炎作用

姜黃素可用于治療多種炎癥相關的心血管疾病(如ACS、AS、房性心律失常等)，它能作用于多種分子靶點(如轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶、炎癥因子、生長因子、黏附因子等)發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用[5]。(1)姜黃素可直接抑制核因子κB(NF-κB)抑制蛋白(IκBα)的降解，下調(diào)NF-κB的活性，干擾NF-κB核轉(zhuǎn)位及與DNA結(jié)合的過程，減少腫瘤壞死因子α (TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細胞介素(IL)-1及IL-6等炎癥因子表達[14]。(2)姜黃素可減少p38 ,抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK) 及細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)磷酸化，從而抑制MAPK信號通路。(3)姜黃素可作用于IL-12介導的JAK-STAT通路，通過抑制JAK2、TYK2、STAT3及STAT4酪氨酸磷酸化，調(diào)控1型輔助性T(Th1)細胞分化。

2.2 抗氧化作用

氧化應激是活性氧(ROS)在體內(nèi)蓄積而導致的細胞毒性過程，是AS及其他心血管疾病進展的關鍵因素之一[15]。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過多種途徑發(fā)揮抗氧化作用。(1)姜黃素可抑制一氧化氮(NO)信號通路，下調(diào)各種NO合成酶(NOS)表達，緩解氧化應激。姜黃素還可通過抑制細胞鈣離子內(nèi)流及蛋白激酶C(PKC)活性來減少ROS生成。(2)姜黃素能維持體內(nèi)抗氧化酶活性和機體內(nèi)正常的脂質(zhì)氧化水平[16]。血紅素氧合酶-1(HO-1)是一種重要的維持細胞穩(wěn)態(tài)和功能的抗氧化酶。姜黃素可激活NF-E2相關因子2(Nrf2) /抗氧化反應元件(ARE)通路，上調(diào)血管內(nèi)皮、平滑肌細胞內(nèi)HO-1等抗氧化酶的表達，最終實現(xiàn)抗氧化功能[17]。

2.3 降血糖作用

研究證實，姜黃素有改善胰島素抵抗，降低血糖，減少胰島細胞凋亡及壞死等作用[18]。其降糖機制可能為：(1)直接降低TNF-α及血清游離脂肪酸(FFA)水平，抑制蛋白質(zhì)羰基化、脂質(zhì)過氧化、溶酶體酶及脫氫酶的活性；(2)激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)，升高血清胰島素水平及脂蛋白脂肪酶(LPL)活性；(3)調(diào)控肝糖原酵解、糖原合成及脂質(zhì)代謝相關各種酶類的功能[19]；(4)激活AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)系統(tǒng)，增加肌肉和其他細胞葡萄糖攝取及代謝，減少肝糖原的產(chǎn)生，維持全身血糖水平的穩(wěn)定[20]。

2.4 抑制血管生成作用

抑制新生血管生成是預防動脈粥樣硬化斑塊進展、維持斑塊穩(wěn)定的重要策略。研究證實，姜黃素可呈劑量依賴性地調(diào)控小窩蛋白(caveolin)-MAPK信號通路，使血管平滑肌細胞(VSMC)的細胞周期停滯在G1/S階段，從而抑制異常的VSMC增殖[21]。另有研究提示，姜黃素能調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板來源的生長因子(PDGF)及其受體表達和相關信號的轉(zhuǎn)導，并影響血管重塑[5]；通過調(diào)控細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)及絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號通路，抑制VSMC增殖、遷徙，新生內(nèi)膜形成，以及膠原蛋白合成、聚集[22]。

2.5 抗凝、抗血栓作用

抗凝、抗血小板聚集治療是防治AS、栓塞及ACS的基本策略。既往研究表明，纖維蛋白降解產(chǎn)物是觸發(fā)單核-巨噬細胞趨化，刺激VSMC增殖的重要因素。有學者認為，循環(huán)中纖維蛋白原水平與后期心肌梗死、卒中的發(fā)生有一定相關性。臨床研究證實，姜黃素能延長凝血時間，選擇性地降低血中纖維蛋白原水平，且無明顯肝腎毒性[23]。姜黃素通過以下途徑抑制血小板聚集：(1)阻礙花生四烯酸(AA)與血小板磷脂組裝合并，或直接抑制后者的脫酰基作用，下調(diào)AA級聯(lián)反應。(2)直接阻斷鈣信號通路，或拮抗GPⅡb/Ⅲa受體，抑制環(huán)氧化酶(COX)通路，阻礙血栓素A2 (TXA2)形成，抑制血小板聚集及血栓形成[2]。

3 結(jié)語

姜黃素是一種相對安全、耐受性高、低毒性的植物單體成分，其藥理學作用廣泛，臨床可考慮將其與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合應用。作為一種香料成分，它還有改善胃納及通便的作用，且無明顯不良反應。姜黃素不易溶于水、生物利用度低，需對劑型進行改良，如制成乳劑、納米顆粒、脂質(zhì)體膠囊、緩釋片等，以利于吸收。

[1] Gupta SC, Sung B, Kim JH, et al. Multitargeting by turmeric, the golden spice: From kitchen to clinic[J]. Mol Nutr Food Res,2013,57(9):1510-1528.

[2] Aggarwal BB, Sundaram C, Malani N, et al. Curcumin: the Indian solid gold[J]. Adv Exp Med Biol,2007,595:1-75.

[3] Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB. Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials[J]. AAPS J,2013,15(1):195-218.

[4] Wongcharoen W, Phrommintikul A. The protective role of curcumin in cardiovascular diseases[J]. Int J Cardiol,2009,133(2):145-151.

[5] Shishodia S. Molecular mechanisms of curcumin action: gene expression[J]. Biofactors,2013,39(1):37-55.

[6] Prasad S, Gupta SC, Tyagi AK, et al. Curcumin, a component of golden spice: from bedside to bench and back[J]. Biotechnol Adv,2014,32(6):1053-1064.

[7] Alwi I, Santoso T, Suyono S, et al. The effect of curcumin on lipid level in patients with acute coronary syndrome[J]. Acta Med Indones,2008,40(4):201-210.

[8] Hasan ST, Zingg JM, Kwan P, et al. Curcumin modulation of high fat diet-induced atherosclerosis and steatohepatosis in LDL receptor deficient mice[J]. Atherosclerosis,2014,232(1):40-51.

[9] Chuengsamarn S, Rattanamongkolgul S, Phonrat B, et al. Reduction of atherogenic risk in patients with type 2 diabetes by curcuminoid extract: a randomized controlled trial[J]. J Nutr Biochem,2014,25(2):144-150.

[10] Morimoto T, Sunagawa Y, Kawamura T, et al. The dietary compound curcumin inhibits p300 histone acetyltransferase activity and prevents heart failure in rats[J]. J Clin Invest,2008,118(3):868-878.

[11] Bradford PG. Curcumin and obesity[J]. Biofactors,2013,39(1):78-87.

[12] Shao W, Yu Z, Chiang Y, et al. Curcumin prevents high fat diet induced insulin resistance and obesity via attenuating lipogenesis in liver and inflammatory pathway in adipocytes[J]. PLoS One,2012,7(1):e28784.

[13] Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, et al. Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J]. Nat Rev Mol Cell Biol,2008,9(5):367-377.

[14] Olivera A, Moore TW, Hu F, et al. Inhibition of the NF-κB signaling pathway by the curcumin analog, 3,5-Bis(2-pyridinylmethylidene)-4-piperidone (EF31): anti-inflammatory and anti-cancer properties[J]. Int Immunopharmacol,2012,12(2):368-377.

[15] 洪墨納，高平進. 氧化應激在血管鈣化中的作用[J]. 國際心血管病雜志,2013,40(3):148-150.

[16] Balamurugan AN, Akhov L, Selvaraj G, et al. Induction of antioxidant enzymes by curcumin and its analogues in human islets: implications in transplantation[J]. Pancreas,2009,38(4):454-460.

[17] Pae HO, Jeong GS, Jeong SO, et al. Roles of heme oxygenase-1 in curcumin-induced growth inhibition in rat smooth muscle cells[J]. Exp Mol Med,2007,39(3):267-277.

[18] Zhang DW, Fu M, Gao SH, et al. Curcumin and diabetes: a systematic review[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:636053.

[19] Seo KI, Choi MS, Jung UJ, et al. Effect of curcumin supplementation on blood glucose, plasma insulin, and glucose homeostasis related enzyme activities in diabetic db/db mice[J]. Mol Nutr Food Res,2008,52(9):995-1004.

[20] Kim T, Davis J, Zhang AJ, et al. Curcumin activates AMPK and suppresses gluconeogenic gene expression in hepatoma cells[J]. Biochem Biophys Res Commun,2009,388(2):377-382.

[21] Qin L, Yang YB, Tuo QH, et al. Effects and underlying mechanisms of curcumin on the proliferation of vascular smooth muscle cells induced by Chol:MbetaCD[J]. Biochem Biophys Res Commun,2009,379(2):277-282.

[22] Yang X, Thomas DP, Zhang X, et al. Curcumin inhibits platelet-derived growth factor-stimulated vascular smooth muscle cell function and injury-induced neointima formation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(1):85-90.

[23] Pan CJ, Tang JJ, Shao ZY, et al. Improved blood compatibility of rapamycin-eluting stent by incorporating curcumin[J]. Colloids Surf B Biointerfaces,2007,59(1):105-111.

(收稿：2014-07-29 修回：2014-09-11)

(本文編輯：孫 雯)

上海申康適宜技術(shù)推廣項目(SHDC12012210);上海市寶山區(qū)科委項目(12-E-63)

201999 上海交通大學醫(yī)學院附屬第三人民醫(yī)院心臟科

張俊峰，Email:zhangjf1222@aliyun.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.013