林金歡 馬 丹 李兆申

食管癌（EC）是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。2008年全球約有482 000例新發(fā)EC病例（占總惡性腫瘤病例數(shù)的3.8%），相關(guān)死亡人數(shù)為406 000例（占總惡性腫瘤死亡人數(shù)的5.4%）。在消化系統(tǒng)腫瘤中，EC的發(fā)病率與死亡率居第4位，僅次于結(jié)直腸癌、胃癌和肝細(xì)胞癌［1］。

內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變并進(jìn)行活檢仍是目前診斷EC的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。但是作為一種創(chuàng)傷性檢查，其需要先進(jìn)的設(shè)備和專業(yè)的操作人員，且會(huì)引起被檢者的不適，并且有發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，故不能作為大規(guī)模普查的方法，尤其對(duì)于無(wú)特殊臨床癥狀的早期食管癌（EEC）患者，內(nèi)鏡檢查尚未作為常規(guī)體檢手段。因此，采用非創(chuàng)傷性檢查方法篩選出EC高危人群，繼而進(jìn)行內(nèi)鏡下的進(jìn)一步確診，是目前較為可行的診斷策略。本文擬對(duì)EC的非創(chuàng)傷性檢查作一綜述。

1 血清腫瘤標(biāo)志物

血清腫瘤標(biāo)志物（TM）是指在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和增殖過(guò)程中由腫瘤細(xì)胞合成、釋放，或由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞作出免疫應(yīng)答反應(yīng)而產(chǎn)生或升高的一類物質(zhì)。血清中的TM可以用來(lái)篩查、輔助診斷、判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)療效及檢測(cè)復(fù)發(fā)［3］。

1.1 癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）作為檢測(cè)消化道惡性腫瘤中應(yīng)用較廣泛的血清TM，雖然常被用于結(jié)腸癌的初步篩查［4］，但對(duì)于EC的檢測(cè)作用也不容忽視。

Gion等［5］通過(guò)檢測(cè)96例食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者血清中CEA、CA19－9、CA50水平后發(fā)現(xiàn)，CEA對(duì)EC的檢出率在三者中最高，且與疾病的分期和病變部位相關(guān)，具體表現(xiàn)為Ⅳ期患者的CEA明顯高于其他各期，病變位于下段者的CEA明顯比上、中段者低。Munck－Wikland等［6］對(duì)53例EC患者的CEA水平和預(yù)后情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，CEA水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。另外，Sanders等［7］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移的EC細(xì)胞，CEA的水平可反映其轉(zhuǎn)移潛能。

1.2 鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原

中國(guó)EC患者中以ESCC發(fā)病率最高，故檢測(cè)鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC－Ag）有較大意義。

毛友生等［8］檢測(cè)了206例EC患者血清中的SCC－Ag濃度后發(fā)現(xiàn)，其與腫瘤體積、TNM分期和浸潤(rùn)深度密切相關(guān)。Kosugi等［9］通過(guò)比較食管切除術(shù)前血清SCC－Ag濃度正常與異常的EC患者術(shù)后生存期的差異，發(fā)現(xiàn)SCC－Ag濃度升高者不良結(jié)局發(fā)生率較高。盡管SCC－Ag濃度不能作為判斷預(yù)后的獨(dú)立因素，但對(duì)于可切除的、局限化的EC（如EEC），腫瘤侵犯深度、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、胸壁內(nèi)轉(zhuǎn)移情況等獨(dú)立因素的檢出率不高［10］，故SCC－Ag可以作為一項(xiàng)重要的參考指標(biāo)用于臨床實(shí)踐。

1.3 細(xì)胞角蛋白－19片段抗原21－1

細(xì)胞角蛋白－19（CK－19）廣泛分布于正常組織（如層狀或鱗狀上皮）表面。在惡性上皮細(xì)胞中，激活的蛋白酶加速了細(xì)胞的降解，使得大量CK片段釋放入血，其可溶性片段與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異性結(jié)合，稱為細(xì)胞角蛋白－19片段抗原21－1（CYFRA21－1）［11］。

Yamamoto等［12］首次發(fā)現(xiàn)在EC細(xì)胞系的胞質(zhì)中表達(dá)CK－19并產(chǎn)生CYFRA21－1。48例患者血清中有23例的CYFRA21－1水平＞3.5 ng／mL，而對(duì)照組中無(wú)1例陽(yáng)性。CYFRA21－1診斷EC的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為47.9%、100%和66.7%。血清CYFRA21－1水平與疾病的進(jìn)展（包括腫瘤大小、侵犯深度和TNM分期）、能否切除及治愈等相關(guān)。

Kawaguchi等［13］報(bào) 道，CYFRA21－1 對(duì) EC 的術(shù)前診斷敏感度為43.9%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SCC－Ag（26.8%）和 CEA（17.0%）；CYFRA21－1的陽(yáng)性率從0～ⅡA期的22.2%提升至ⅡB／Ⅲ期的77.8%，而SCC－Ag和CEA的含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；41例中有13例術(shù)后存在腫瘤復(fù)發(fā)，10例呈現(xiàn)CYFRA21－1升高，其中9例CYFRA21－1的升高早于臨床表現(xiàn)與影像學(xué)檢查。由此可見(jiàn)，CYFRA21－1不僅可以用于診斷，還可以用于密切監(jiān)測(cè)ESCC的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

此外，Zhang等［14］在研究 ESCC放射、化學(xué)治療后生存期的預(yù)測(cè)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，CYFRA21－1和血紅蛋白對(duì)于ESCC的長(zhǎng)期結(jié)局有更好的預(yù)測(cè)效應(yīng)。

1.4 p53抗體

p53基因的突變或失活將導(dǎo)致p53蛋白的過(guò)表達(dá)，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生p53抗體的同時(shí)，誘發(fā)惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上人類惡性腫瘤細(xì)胞中存在此基因突變［15］。

Cawley等［16］發(fā)現(xiàn)，Barrett食管（BE）和 EC患者血清中p53抗體的出現(xiàn)可早于臨床確診，將p53抗體作為預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的指標(biāo)有一定意義。

Shimada等［17］抽取35例淺表性食管癌（SEC）患者治療前后的血清并測(cè)定其中的p53抗體、SCC－Ag、CYFRA21－1和 CEA 濃度。結(jié)果顯示，治療前有14例（40%）的p53抗體為陽(yáng)性，而另外3種TM 的陽(yáng)性率分別只有14.3%、5.7%及11.4%；14例中有2例存在復(fù)發(fā)，其余12例在行切除治療后p53抗體含量轉(zhuǎn)陰。此研究表明，監(jiān)測(cè)血清中p53抗體對(duì)于發(fā)現(xiàn)SEC的效果優(yōu)于其他TM，在一定程度上還能反映術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞的活性。

需要指出的是，單一運(yùn)用某種血清TM對(duì)于篩查無(wú)癥狀的EC患者準(zhǔn)確性較低［3］，聯(lián)合應(yīng)用多種血清TM可以顯著增加EC的診斷效力，這種非創(chuàng)傷且準(zhǔn)確的方法為檢測(cè)EEC提供了新的思路［18］。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)血清TM的研究焦點(diǎn)在于聯(lián)合檢測(cè)，選擇優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的最佳組合來(lái)發(fā)現(xiàn)早期惡性腫瘤，是這一領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。

2 影像學(xué)檢查

2.1 食管造影

X線鋇餐造影是臨床上較常用于發(fā)現(xiàn)食管病變的影像學(xué)檢查方法，是可疑EC患者影像學(xué)診斷的首選方法。造影不僅能較好地呈現(xiàn)黏膜中斷、管壁破壞、管腔狹窄和病變形態(tài)，還能動(dòng)態(tài)觀察管壁運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，顯示食管與周圍組織的關(guān)系。氣鋇雙重造影對(duì)發(fā)現(xiàn)早期微小病變較單純鋇餐造影更為敏感。但Adachi等［19］對(duì)46例內(nèi)鏡確診為EEC的患者行造影檢查，發(fā)現(xiàn)造影的準(zhǔn)確率僅為42.0%，從而認(rèn)為診斷EEC不能單獨(dú)依賴造影，需結(jié)合內(nèi)鏡與脫落細(xì)胞學(xué)。

2.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描

計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）是目前中國(guó)在進(jìn)行EC臨床分期時(shí)應(yīng)用較為普遍的影像學(xué)手段，除了能顯示食管病變部位、大小及與周圍臟器的關(guān)系外，還有助于評(píng)價(jià)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［20］。

CT一般以淋巴結(jié)短徑作為轉(zhuǎn)移的診斷指標(biāo)：縱隔淋巴結(jié)＞1 cm、膈下淋巴結(jié)＞8 mm可考慮為轉(zhuǎn)移［21］。CT的不足之處主要在于：（1）腫瘤有時(shí)與周圍腫大淋巴結(jié)融合，難以判定腫大淋巴結(jié)的大小和數(shù)目；（2）CT一般通過(guò)測(cè)量淋巴結(jié)大小判斷是否轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)腫大有時(shí)可由良性反應(yīng)性病變或者炎性病變等非腫瘤性因素引起，且未腫大的淋巴結(jié)也可能已發(fā)生轉(zhuǎn)移，造成了假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。基于以上兩點(diǎn)，Rice等［20］認(rèn)為CT對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N分期作用有限。

此外，Hulshoff等［22］對(duì)97例ESCC患者在新輔助放射治療、化學(xué)治療前后行CT檢查，并通過(guò)手術(shù)評(píng)價(jià)CT診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力，發(fā)現(xiàn)其敏感度與特異度分別為56%及100%，從而認(rèn)為CT在新輔助放射治療、化學(xué)治療后可以有效地監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。

2.3 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像

正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET－CT）是PET和CT的同機(jī)融合，可以同時(shí)評(píng)價(jià)病變的解剖結(jié)構(gòu)異常和代謝功能異常。

Luketich等［23］對(duì)可進(jìn)行手術(shù)治療的35例EC患者行PET－CT后發(fā)現(xiàn)，PET－CT檢出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度為88%、特異度93%、準(zhǔn)確度91%，并能檢測(cè)出CT不能發(fā)現(xiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Blencowe等［24］對(duì)238例經(jīng)多學(xué)科協(xié)作（MDT）建議行根治療法的EC患者行PET－CT后，91例（38.2%）的分期得到了修正，從而改變了MDT的治療方案?？梢?jiàn)，PET－CT在治療決策方面可起到重要的作用。

CT可以較好地顯示病變的解剖結(jié)構(gòu)，但不能評(píng)價(jià)腫瘤的代謝功能，PET－CT則彌補(bǔ)了這一缺陷，但其較低的空間分辨率對(duì)病變的解剖結(jié)構(gòu)顯示不佳，在一定程度上降低了對(duì)原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺部轉(zhuǎn)移的檢出率［25］。因此，PET－CT能從解剖學(xué)和功能學(xué)兩個(gè)角度反映EC的病情，有助于指導(dǎo)EC的診斷和分期、制定治療計(jì)劃、評(píng)估治療效果、探測(cè)疾病復(fù)發(fā)可能，比單獨(dú)應(yīng)用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)（EUS－FNA）能更好地評(píng)估新輔助放射治療、化學(xué)治療后淋巴結(jié)的狀況和療效，預(yù)測(cè)無(wú)病生存期和總生存期，最大限度地發(fā)現(xiàn)潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［25］。

2.4 磁共振成像

Wang等［26］對(duì)77例EC患者在放射治療、化學(xué)治療前后分別行磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）檢查，發(fā)現(xiàn)其可以作為預(yù)測(cè)療效和生存率的重要手段。Alper等［27］通過(guò)短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）快速自旋回波（TSE）序列分析35例EC患者體內(nèi)482個(gè)淋巴結(jié)的良惡性，與病理結(jié)果對(duì)照后發(fā)現(xiàn)，此法的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為81.3%、98.3%、92.9%和95.2%，對(duì)區(qū)分良惡性淋巴結(jié)有較大價(jià)值。Lee等［28］對(duì)19例EC患者術(shù)前行超聲內(nèi)鏡（EUS）、CT、PET－CT 及磁共振成像（MRI）檢查。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PET－CT聯(lián)合MRI檢查對(duì)于腫瘤T分期的準(zhǔn)確性與EUS相似，而在N分期方面高于EUS與PET－CT，PET－CT聯(lián)合MRI檢查有望成為術(shù)前評(píng)價(jià)ESCC分期的重要方法。但MRI掃描時(shí)間長(zhǎng)，易受心臟、大血管搏動(dòng)及呼吸運(yùn)動(dòng)影響產(chǎn)生偽影，且與CT相同，以淋巴結(jié)直徑作為評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)，故一般不作為食管病變的首選或常規(guī)檢查。

2.5 食管膠囊內(nèi)鏡

食管膠囊內(nèi)鏡（ECE）以14～18幀／s的圖像存儲(chǔ)速度通過(guò)安置在其前后的2個(gè)攝像頭獲取圖像。目前尚未有ECE造成嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道，可疑食管狹窄、梗阻、瘺管形成等是ECE的禁忌證［29］。對(duì)于伴隨胃食管反流的BE和門靜脈高壓所致的食管靜脈曲張，ECE有較好的應(yīng)用價(jià)值。但是，Heresbach等［30］對(duì)68例可能繼發(fā)于頭頸部腫瘤的ESCC高危人群分別行ECE和傳統(tǒng)內(nèi)鏡后發(fā)現(xiàn)，ECE的敏感度不高，故認(rèn)為其不能被應(yīng)用于診斷腫瘤造成的食管損傷。在ECE的基礎(chǔ)上，系線的食管膠囊內(nèi)鏡（SECE）使得ECE的運(yùn)動(dòng)可人為調(diào)控，從而獲得操作者需要的圖像。Chen等［31］發(fā)現(xiàn)，SECE對(duì)于遠(yuǎn)處食管的顯像優(yōu)于ECE。開(kāi)展SECE或?qū)⒊蔀槲磥?lái)的研究方向。

各種影像學(xué)檢查都有其優(yōu)缺點(diǎn)，具體如下：X線鋇餐造影是可疑EC患者影像學(xué)診斷的首選，但對(duì)于早期惡性腫瘤的診斷率較低；CT是目前中國(guó)在進(jìn)行EC臨床分期時(shí)應(yīng)用最為普遍的影像學(xué)手段，但對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N分期作用有限；PET－CT可以評(píng)價(jià)腫瘤的代謝功能，但對(duì)解剖結(jié)構(gòu)顯示不佳；MRI對(duì)于檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移可發(fā)揮較大作用［32］，但易產(chǎn)生偽影且不能很好地評(píng)價(jià)T分期；ECE可直接獲取食管圖像，但禁忌證相對(duì)較多，應(yīng)用范圍有限。針對(duì)不同個(gè)體，選擇最優(yōu)化的檢查方法，從而有針對(duì)性地制定治療方案，達(dá)到較好的臨床結(jié)局［33］，是目前研究的重點(diǎn)。

3 生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物檢查與內(nèi)鏡相比較，有無(wú)創(chuàng)傷、費(fèi)用少、風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)勢(shì)，是未來(lái)篩查EC的重要方法［34］。目前對(duì)于生物標(biāo)志物的檢測(cè)方法主要有蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和分子技術(shù)。

作為基因組翻譯后的產(chǎn)物，蛋白質(zhì)組是基因機(jī)制下觸發(fā)腫瘤發(fā)生的直接表現(xiàn)。腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的分子機(jī)制，不僅可用于EC的早期診斷，還為個(gè)體化治療提供了靶點(diǎn)［34］。Zhang等［35］通過(guò)比較17例ESCC患者術(shù)前和術(shù)后血清中蛋白含量的差異，認(rèn)為血清中叢生蛋白（clusterin）含量下調(diào)可提示ESCC。Liu等［36］研究發(fā)現(xiàn)，36.29%的ESCC早期和晚期患者血清中存在抗CDC25B抗體，認(rèn)為抗CDC25B抗體可用于ESCC的篩查和早期診斷。Vona－Davis等［37］發(fā)現(xiàn)，鑰孔血藍(lán)蛋白（KLH）可下調(diào)有關(guān)糖酵解的蛋白，同時(shí)上調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白，達(dá)到抗腫瘤的效應(yīng)，KLH或可用于BE的輔助治療和外用治療。

代謝組學(xué)是對(duì)存在于組織、尿液、血漿中內(nèi)源性低相對(duì)分子質(zhì)量物質(zhì)的定量描述，通過(guò)測(cè)定其中生物標(biāo)志物含量，實(shí)現(xiàn)對(duì)EC的診斷［38］。Zhang等［39］發(fā)現(xiàn)乳酸、肉堿、十七烷酸含量在食管腺癌（EAC）患者血清中上調(diào)，而纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、十四烷酸、亞麻酸、亞油酸則下調(diào)。Hasim等［40］發(fā)現(xiàn)EC患者尿液中甘露醇、谷氨酸、γ－氨基丁酸、苯丙氨酸、醋酸、尿囊素、丙酮酸、酪氨酸、β－葡萄糖含量較健康人群高，而N－乙酰半胱氨酸、纈氨酸、二氫胸腺嘧啶、馬尿酸、甲基胍、1－甲基尼古?。０?、檸檬酸相對(duì)較少?？梢?jiàn)，利用代謝組學(xué)檢測(cè)尿液中的代謝物含量，有助于探索EC的發(fā)病機(jī)制，并協(xié)助早期診斷。

分子變化常發(fā)生于腫瘤進(jìn)程早期，除了存在于腫瘤組織外，有時(shí)能在血清或糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)。Hibi等［41］研究了38例ESCC患者的標(biāo)本，31例的腫瘤組織有p16過(guò)甲基化，另有7例的血清DNA存在與組織中同樣的改變。Kawakami等［42］研究發(fā)現(xiàn)，32例ESCC患者中腫瘤組織存在APC過(guò)甲基化的有16例，血清改變與組織相一致的有2例，且血清APC過(guò)甲基化與EAC的腫瘤分期密切相關(guān)，Ⅰ～Ⅱ期的陽(yáng)性率為4%，Ⅲ～Ⅳ的陽(yáng)性率為46%。Ahlquist等［43］檢測(cè)到3例EC患者糞便中含有高相對(duì)分子質(zhì)量的DNA，為診斷EC提供了新的思路。

4 其他

中國(guó)發(fā)明的可充氣球囊和日本首創(chuàng)的細(xì)胞海綿膠囊是收集食管脫落細(xì)胞的無(wú)創(chuàng)方法?？沙錃馇蚰业牟僮魅缦拢簩⒊闅夂蟮那蚰也迦胛竷?nèi)，向與球囊相通的導(dǎo)管內(nèi)注入氣體使其擴(kuò)張后回拉，食管脫落細(xì)胞因球囊壁與食管黏膜接觸而吸附于球囊表面，抽出氣體后拔出球囊，收集表面的細(xì)胞［44］。細(xì)胞海綿膠囊的操作如下：細(xì)胞海綿膠囊吞入胃內(nèi)后，此種膠囊展開(kāi)成篩網(wǎng)狀球面，通過(guò)系線將膠囊牽拉至食管，吸附黏膜脫落細(xì)胞［45］。由以上兩種方法獲得的細(xì)胞經(jīng)涂片后，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測(cè)、液基細(xì)胞學(xué)處理或免疫組織化學(xué)生物標(biāo)記［46］，從而發(fā)現(xiàn)潛在的病變。相對(duì)于內(nèi)鏡下獲取細(xì)胞，利用可充氣球囊和細(xì)胞海綿膠囊收集無(wú)創(chuàng)脫落細(xì)胞的創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單，但目前對(duì)于其是否可用于臨床篩查尚未有統(tǒng)一觀點(diǎn)［47］。

5 總結(jié)和展望

近年來(lái)，雖然對(duì)EC的治療取得了一定進(jìn)展，但病死率仍居高不下，很大一部分原因在于未能早期、及時(shí)地發(fā)現(xiàn)病變。雖然內(nèi)鏡等創(chuàng)傷性檢查是診斷EC的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)無(wú)明顯癥狀的早期腫瘤患者，尚未作為普查及常規(guī)體檢項(xiàng)目。因此，采用非創(chuàng)傷性檢查方法進(jìn)行初篩，繼而用內(nèi)鏡進(jìn)一步確診，是目前較為可行的診斷策略，非創(chuàng)傷性檢查將成為未來(lái)EC診治研究的熱點(diǎn)之一。

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