鄭思暢 鐘 捷

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道較常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，占所有消化道腫瘤的3%，其發(fā)病率每年約為1.5／10萬(wàn)［1－2］，中位發(fā)病年齡為60～65歲［3］。GIST最常見(jiàn)的發(fā)病部位是胃，其次為小腸、直腸等。GIST大多數(shù)病例有c－kit或PDGFRA基因表達(dá)突變。GIST的臨床癥狀有腹痛、出血、潰瘍、梗阻等，其癥狀與腫瘤的大小、位置、惡性程度等相關(guān)。然而胃腸道小間質(zhì)瘤（S－GIST）并無(wú)明顯的臨床癥狀，目前僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道S－GIST患者可出現(xiàn)上腹不適感、燒心、反酸、惡心、嘔吐等癥狀［4］。2002年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所（NIH）提出的GIST危險(xiǎn)程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］指出，直徑＜2 cm的GIST為低風(fēng)險(xiǎn)。2007年Miettinen等［6］研究表明，GIST首發(fā)部位是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胃部的S－GIST為極低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤。根據(jù)2012版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南［7］，對(duì)于直徑＜2 cm 的 GIST，若核分裂相＜5／50 HPF（每50個(gè)高倍鏡視野），定義為極低風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于核分裂相＞5／50 HPF的S－GIST，目前尚無(wú)足夠臨床數(shù)據(jù)評(píng)估其惡性程度。意大利研究人員則提出首次發(fā)病年齡是影響總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，＜65歲的患者較＞65歲的有更高的生存率［8］。根據(jù)目前評(píng)價(jià)間質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)，胃部SGIST屬于極低風(fēng)險(xiǎn)，其生物學(xué)特性及診治方式與總體GIST并不相同。

1 S－GIST的生物學(xué)特性

S－GIST的發(fā)病率相比于總體GIST較高，其發(fā)病率為2.9%～35%［8－11］，且c－kit表達(dá)較低，臨床表現(xiàn)多為惰性，惡性程度低。Mikami等［12］對(duì)68例胃部手術(shù)后病理為S－GIST（＜3 cm）的標(biāo)本進(jìn)行分析，對(duì)腫瘤大小、腫瘤細(xì)胞密集性、Ki67、p27Kip1進(jìn)行相關(guān)性分析，研究表明高表達(dá)c－kit的GIST體積更大，腫瘤細(xì)胞更加密集，Ki67表達(dá)水平更高，即惡性程度更高。Muenst等［10］對(duì)578例正常死亡的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，直徑為1.5～3 cm的胃GIST中c－kit表達(dá)較直徑＜1.5 cm的胃GIST高，提示惡性程度相對(duì)偏高。Rossi等［11］對(duì)170例S－GIST（＜2 cm）進(jìn)行研究，指出＜1 cm與1～2 cm的GIST核分裂相存在明顯差異（0.18／mm2比1.04／mm2），同時(shí)比較了腫瘤發(fā)生的位置、邊界、腫瘤細(xì)胞密集程度、壞死程度等，發(fā)現(xiàn)1～2 cm組潛在惡性程度明顯增加。S－GIST的總體惡性程度較低，尤其是＜1 cm的S－GIST被認(rèn)為是生物學(xué)特性惰性的腫瘤。

2 S－GIST與黏膜下腫瘤

S－GIST與平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤、囊腫、異位胰腺、脂肪瘤、類癌等統(tǒng)稱為黏膜下腫瘤（SMT）。典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為半球形隆起，表面黏膜光整，常規(guī)活檢顯示為正常的胃黏膜組織。超聲內(nèi)鏡檢查可根據(jù)SMT來(lái)源自胃壁的不同層次及超聲特性進(jìn)行鑒別，同時(shí)可評(píng)估S－GIST的不良因素（邊界不規(guī)則、囊性、潰瘍型、強(qiáng)回聲灶、異質(zhì)性及周圍淋巴結(jié)情況等），必要時(shí)引導(dǎo)細(xì)針穿刺明確診斷。然而體積較小的間質(zhì)瘤、平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤在超聲內(nèi)鏡下均表現(xiàn)為來(lái)自固有肌層的低回聲占位，即使是采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢術(shù)（EUSFNA），因穿刺難度大且獲得的組織較少而不易明確診斷［13］，可采用內(nèi)鏡下隨訪。

3 S－GIST的內(nèi)鏡下隨訪

根據(jù)2014版ESMO指南［14］以及2013版中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)意見(jiàn)［15］，對(duì)于無(wú)癥狀的胃部S－GIST，可以暫不手術(shù)，定期行超聲內(nèi)鏡復(fù)查，隨訪期間并不需要特殊的藥物治療。若隨訪過(guò)程中，腫瘤體積增大或者超聲內(nèi)鏡提示出現(xiàn)不良因素（邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性），則建議手術(shù)治療。

3.1 內(nèi)鏡隨訪的安全性

Lok等［16］收集了2002年至2007年通過(guò)超聲內(nèi)鏡診斷為來(lái)自固有肌層的SMT共97例，其中23例進(jìn)行超聲內(nèi)鏡下隨訪，僅有3例隨訪期間因腫瘤體積增大而選擇手術(shù)治療，術(shù)后病理提示1例為低風(fēng)險(xiǎn)的GIST，另外2例為神經(jīng)鞘瘤，隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Maor等［17］對(duì)71例＞1 cm的胃部間質(zhì)瘤（黏膜下腫瘤）隨訪研究，其中44例超聲內(nèi)鏡診斷為GIST的患者經(jīng)中位時(shí)間12年的隨訪均存活，且無(wú)GIST相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

3.2 內(nèi)鏡隨訪的有效性

經(jīng)內(nèi)鏡隨訪的黏膜下腫瘤，若腫瘤體積出現(xiàn)持續(xù)性增大，可考慮為惡性程度較高的GIST，需要行外科手術(shù)治療。Miyazaki等［18］對(duì)100例黏膜下占位手術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有23例患者在長(zhǎng)期內(nèi)鏡（胃鏡、超聲內(nèi)鏡）隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)腫瘤體積增大，平均隨訪時(shí)間63個(gè)月，平均直徑從1.8 cm增大至3.2 cm。術(shù)后病理提示21例（91.3%）為GIST，14例低風(fēng)險(xiǎn)，5例中度風(fēng)險(xiǎn)，2例高風(fēng)險(xiǎn)。相比于未隨訪而直接手術(shù)的77例患者，GIST的比例較高（91.3%比77.9%）。核分裂相＜5／50 HPF組平均隨訪時(shí)間較＞5／50 HPF組明顯增加（87個(gè)月比48個(gè)月），提示惡性程度較高的GIST腫瘤體積增長(zhǎng)速度較快。因此，內(nèi)鏡下隨訪可以識(shí)別潛在惡性的GIST，減少不必要的手術(shù)。鑒于S－GIST較為惰性的生物學(xué)特性，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

3.3 S－GIST的內(nèi)鏡直視評(píng)估

除用超聲內(nèi)鏡及長(zhǎng)期隨訪腫瘤的大小改變來(lái)判斷SMT的性質(zhì)外，最近有研究提出可以通過(guò)內(nèi)鏡下直視來(lái)評(píng)估腫瘤的性質(zhì)，必要時(shí)可獲得組織標(biāo)本以明確診斷［19］，即借鑒內(nèi)鏡黏膜下剝離技術(shù)（ESD）切開(kāi)表面黏膜，可觀察黏膜下腫瘤的內(nèi)鏡直視特點(diǎn)（EVF）。對(duì)比顏色、透明度、形狀、腫瘤包膜結(jié)節(jié)、質(zhì)地等5個(gè)方面與術(shù)后病理結(jié)果的匹配程度，從而分析不同類型黏膜下的腫瘤。GIST、平滑肌瘤及神經(jīng)鞘瘤均表現(xiàn)為白色，其他則為有色腫瘤，如脂肪瘤為黃色；因?yàn)镚IST的異質(zhì)性，故其透明度較差，而平滑肌瘤大部分為透明；質(zhì)地方面則是GIST和平滑肌瘤較為堅(jiān)硬。GIST不同于其他良性腫瘤的特點(diǎn)為白色、透明度較差以及質(zhì)地堅(jiān)硬。由于其具有可用內(nèi)鏡直視的特點(diǎn)，可更加清晰地觀察腫瘤的特性，必要時(shí)可直接置入導(dǎo)管行病理活檢甚至行腫瘤切除術(shù)，但目前其操作的安全性及評(píng)估結(jié)果的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步研究論證。

4 S－GIST的治療

外科手術(shù)一直是根治GIST的首選方式，根據(jù)術(shù)后的危險(xiǎn)度分級(jí)，再?zèng)Q定是否需要輔助治療。除了內(nèi)鏡隨訪外，S－GIST的治療方法主要有外科手術(shù)（腹腔鏡）及內(nèi)鏡下治療。

4.1 外科手術(shù)治療

外科手術(shù)切除是目前根治GIST的最佳方法，對(duì)于＜1 cm的占位，通常只建議隨訪。而對(duì)于1～3 cm之間的占位，若超聲內(nèi)鏡下提示回聲不均勻，邊緣不規(guī)則，周邊見(jiàn)淋巴結(jié)腫大或內(nèi)鏡下隨訪病灶進(jìn)行性增大者，建議手術(shù)治療。其余則需要根據(jù)患者的一般情況、病變的位置、手術(shù)可操作性等多方面評(píng)估后決定。如胃底、胃體、胃大彎側(cè)易于行手術(shù)切除，而賁門食管連接處、幽門十二指腸連接處的腫瘤手術(shù)切除難度相對(duì)較大，若無(wú)惡變傾向可繼續(xù)隨訪。由于GIST尤其是S－GIST較少出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，通常不需要行全胃切除術(shù)，可采用胃局部切除即楔型切除。國(guó)內(nèi)外研究表明，腹腔鏡下＜5 cm的間質(zhì)瘤R0切除率及長(zhǎng)期預(yù)后與開(kāi)腹手術(shù)相仿［20－23］，并且腹腔鏡手術(shù)有手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小、腸道功能恢復(fù)快、住院周期短、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，目前可作為GIST尤其是S－GIST的外科手術(shù)治療的首選方式。

4.2 內(nèi)鏡下治療

基于內(nèi)鏡技術(shù)及器械的不斷發(fā)展，對(duì)于上消化道病變的切除已從最初的黏膜層及黏膜肌層，逐漸擴(kuò)大至固有肌層。對(duì)于黏膜下占位，最常應(yīng)用的方法為ESD，其主要針對(duì)的是未侵犯固有肌層的腫瘤，對(duì)于主要位于固有肌層的S－GIST的治療有一定的局限性。在ESD基礎(chǔ)上的內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR）為S－GIST內(nèi)鏡下切除提供了可能。該技術(shù)最大的難點(diǎn)在于如何對(duì)治療導(dǎo)致穿孔的切面行有效的內(nèi)鏡下縫合（目前仍以鈦夾封閉為主），從而避免術(shù)后腹膜炎及追加外科手術(shù)。國(guó)內(nèi)外一些單中心的研究顯示，EFTR可以安全有效地切除來(lái)自固有肌層的S－GIST［24－26］。與外科手術(shù)相比較，其優(yōu)點(diǎn)在于可以利用自然腔道達(dá)到無(wú)疤痕手術(shù)，并且更大程度地保留正常胃部組織，減少手術(shù)的創(chuàng)傷。但其治療的適應(yīng)證有待明確，對(duì)于固有肌層來(lái)源的GIST的完整切除率及長(zhǎng)期預(yù)后有待進(jìn)一步研究明確。

5 小結(jié)

隨著胃鏡檢查的普及，胃黏膜下腫瘤的診斷率逐步提高，通過(guò)超聲內(nèi)鏡可將S－GIST與其他SMT進(jìn)行鑒別。鑒于S－GIST相對(duì)惰性的生物學(xué)特性，長(zhǎng)期的超聲內(nèi)鏡隨訪是安全可靠的，同時(shí)可以減少不必要的手術(shù)。S－GIST目前無(wú)特殊的藥物治療，手術(shù)治療依然是根治的唯一方法，且腹腔鏡手術(shù)為首選的手術(shù)方式。隨著內(nèi)鏡技術(shù)設(shè)備的發(fā)展，可通過(guò)自然腔道對(duì)S－GIST進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，實(shí)現(xiàn)無(wú)疤痕手術(shù)，但其長(zhǎng)期預(yù)后有待進(jìn)一步研究明確。

1 Gatta G，van der Zwan JM，Casali PG，et al.Rare cancers are not so rare：the rare cancer burden in Europe.Eur J Cancer，2011，47：2493－2511.

2 Chiang NJ，Chen LT，Tsai CR，et al.The epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in Taiwan，1998－2008：a nationwide cancer registry－based study.BMC Cancer，2014，14：102.

3 Nilsson B， Bumming P， Meis－Kindblom JM， et al.Gastrointestinal stromal tumors：the incidence，prevalence，clinical course，and prognostication in the preimatinib mesylate era－－apopulation－based study in western Sweden.Cancer，2005，103：821－829.

4 Yu QX，He ZK，Wang J，et al.Clinical presentations of gastric small gastrointestinal stromal tumors mimics functional dyspepsia symptoms.World J Gastroenterology，2014，20：11800－11807.

5 Fletcher CD，Berman JJ，Corless C，et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors：A consensus approach.Hum Pathol，2002，33：459－465.

6 Miettinen M，Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors：pathology and prognosis at different sites.Semin Diagn Pathol，2006，23：70－83.

7 ESMO／European Sarcoma Network Working Group.Gastrointestinal stromal tumors：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow－up.Ann Oncol，2012，23（Suppl 7）：vii49－vii55.

8 Rossi S，Miceli R，Messerini L，et al.Natural history of imatinib－naive GISTs：a retrospective analysis of 929 cases with long－term follow－up and development of a survival nomogram based on mitotic index and size as continuous variables.Am J Surg Pathol，2011，35：1646－1656.

9 Kawanowa K，Sakuma Y，Sakurai S，et al.High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach.Hum Pathol，2006，37：1527－1535.

10 Muenst S，Thies S，Went P，et al.Frequency，phenotype，and genotype of minute gastrointestinal stromal tumors in the stomach： an autopsy study. Hum Pathol， 2011， 42：1849－1854.

11 Rossi S，Gasparotto D，Toffolatti L，et al.Molecular and clinicopathologic characterization of gastrointestinal stromal tumors（GISTs）of small size.Am J Surg Pathol，2010，34：1480－1491.

12 Mikami T，Nemoto Y，Numata Y，et al.Small gastrointestinal stromal tumor in the stomach：identification of precursor for clinical gastrointestinal stromal tumor using c－kit and alphasmooth muscle actin expression.Hum Pathol，2013，44：2628－2635.

13 Suzuki T，Arai M，Matsumura T，et al.Factors Associated with Inadequate Tissue Yield in EUS－FNA for Gastric SMT.ISRN Gastroenterol，2011，2011：619128.

14 ESMO／European Sarcoma Network Working Group.Gastrointestinal stromal tumours：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow－up.Ann Oncol，2014，25（Suppl 3）：iii21－iii26.

15 CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì).中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2013版）.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18：1030－1037.

16 Lok KH，Lai L，Yiu HL，et al.Endosonographic surveillance of small gastrointestinal tumors originating from muscularis propria.J Gastrointestin Liver Dis，2009，18：177－180.

17 Maor Y，Avidan B，Melzer E，et al.Long－term clinical outcome of patients with gastric gastrointestinal stromal tumors.Dig Dis Sci，2010，55：2893－2898.

18 Miyazaki Y，Nakajima K，Kurokawa Y，et al.Clinical significance of surgery for gastric submucosal tumours with size enlargement during watchful waiting period.Eur J Cancer，2013，49：2681－2688.

19 Kobara H，Mori H，Rafiq K，et al.Evaluation of gastric submucosal tumors using endoscopically visualized features with submucosal endoscopy.Oncol Lett，2014，8：161－168.

20 Goh BK，Chow PK，Chok AY，et al.Impact of the introduction of laparoscopic wedge resection as a surgical option for suspected small／medium－sized gastrointestinal stromal tumors of the stomach on perioperative and oncologic outcomes.World J Surg，2010，34：1847－1852.

21 De Vogelaere K，Hoorens A，Haentjens P，et al.Laparoscopic versus open resection of gastrointestinal stromal tumors of the stomach.Surg Endosc，2013，27：1546－1554.

22 Honda M，Hiki N，Nunobe S，et al.Long－term and surgical outcomes of laparoscopic surgery for gastric gastrointestinal stromal tumors.Surg Endosc，2014，28：2317－2322.

23 Kim IH，Kim IH，Kwak SG，et al.Gastrointestinal stromal tumors（GISTs）of the stomach：a multicenter，retrospective study of curatively resected gastric GISTs.Ann Surg Treat Res，2014，87：298－303.

24 周平紅，姚禮慶，秦新裕，等.無(wú)腹腔鏡輔助的內(nèi)鏡全層切除術(shù)治療源于固有肌層的胃黏膜下腫瘤.中華消化內(nèi)鏡雜志，2009，26：617－621.

25 Schmidt A，Bauder M，Riecken B，et al.Endoscopic fullthickness resection of gastric subepithelial tumors：a singlecenter series.Endoscopy，2015，47：154－158.

26 Mori H，Kobara H，F(xiàn)ujihara S，et al.Establishment of the hybrid endoscopic full－thickness resection of gastric gastrointestinal stromal tumors.Mol Clin Oncol，2015，3：18－22.