尹飛 李菲 李志紅

亞臨床甲狀腺功能異常與骨質(zhì)疏松

尹飛 李菲 李志紅

亞臨床甲狀腺功能異常（STD）和骨質(zhì)疏松是常見的內(nèi)分泌疾病，主要發(fā)生在女性和老年人群中。甲狀腺激素和促甲狀腺激素可直接或間接影響骨代謝，導(dǎo)致骨密度發(fā)生變化。而STD患者體內(nèi)這兩種激素水平異常，提示STD和骨質(zhì)疏松之間存在一定的聯(lián)系。此外，外源性甲狀腺激素替代治療亦可影響骨代謝，導(dǎo)致骨密度下降和骨質(zhì)疏松。因此，明確STD和骨質(zhì)疏松之間的聯(lián)系并采取適當(dāng)干預(yù)措施對(duì)于預(yù)防STD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松有重要意義。

亞臨床甲狀腺功能減退癥；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥；促甲狀腺激素；骨質(zhì)疏松

亞臨床甲狀腺功能異常是指只有血清促甲狀腺激素（TSH）過低或過高，而游離T3和游離T4水平正常，包括亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）和亞臨床甲狀腺減退癥（甲減）。研究表明亞臨床甲狀腺功能異常與血脂水平、動(dòng)脈粥樣硬化和心臟功能有關(guān)，還與骨質(zhì)疏松有一定關(guān)系。本文將主要對(duì)亞臨床甲狀腺功能異常與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1 甲狀腺功能與骨代謝

甲狀腺激素和TSH主要通過直接或間接地影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞來影響骨密度。甲狀腺激素包括T4、T3和r-T3，其中T3生物活性最強(qiáng)。甲狀腺激素受體 α1、α2、β1在成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中均有表達(dá)，但在破骨細(xì)胞中是否表達(dá)，目前報(bào)道尚不統(tǒng)一。另有文獻(xiàn)稱，T3對(duì)破骨細(xì)胞的作用需要在白細(xì)胞介素-6（IL-6）的介導(dǎo)下才能完成。T3主要通過直接與成骨細(xì)胞核受體結(jié)合發(fā)揮細(xì)胞效應(yīng)，增強(qiáng)骨形成。此外，T3還可通過生長激素和胰島素樣生長因子-1間接調(diào)控骨骼生長。另外，甲狀腺激素還與甲狀旁腺素、1，25(OH)2D3共同調(diào)控骨代謝。

傳統(tǒng)意義上認(rèn)為TSH對(duì)骨代謝的影響是通過調(diào)節(jié)T3、T4間接實(shí)現(xiàn)的，但已有實(shí)驗(yàn)證明破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞均可表達(dá)TSH受體，且有研究報(bào)道在卵巢去勢(shì)的大鼠體內(nèi)應(yīng)用重組TSH具有抑制骨吸收的作用[1]。另外一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，TSH通過結(jié)合成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表面的TSH受體，抑制成骨細(xì)胞的分化和Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，并抑制破骨細(xì)胞的生成，直接對(duì)骨轉(zhuǎn)換發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用；TSH還可以抑制破骨細(xì)胞骨吸收陷窩，促進(jìn)其凋亡[2]。

2 亞臨床甲亢與骨質(zhì)疏松

甲亢能夠引起骨密度下降和骨質(zhì)疏松，但亞臨床甲亢是否會(huì)引起類似變化仍存在爭(zhēng)議[3]。既往研究報(bào)道并未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，但近年來，有關(guān)亞臨床甲亢影響骨密度的文獻(xiàn)越來越多。Bauer等[4]對(duì)65歲以上女性進(jìn)行4年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲亢患者的骨折發(fā)生率有所升高，當(dāng)TSH＜0.1U/L時(shí)，椎骨骨折的發(fā)生率增加4倍，髖骨骨折的發(fā)生率增加3倍。Lee等[5]同樣對(duì)65歲以上人群隨訪13年，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢女性患者骨折風(fēng)險(xiǎn)與甲狀腺功能正常者相比無明顯差異，而男性患者發(fā)生髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)比甲狀腺功能正常者增加4.9倍。2014年同時(shí)發(fā)表在JCEM上的兩篇文章又將此問題激化。Garin等[6]對(duì)心血管健康研究中的4 936名65歲及以上美國人進(jìn)行長達(dá)12年隨訪，發(fā)現(xiàn)無論在男性還是女性中，亞臨床甲亢對(duì)腰椎、全髖及股骨頸的骨密度均無明顯影響。而Leader等[7]的報(bào)道明確指出，在甲狀腺功能正常的老年女性人群中（≥65歲），TSH處于正常低值時(shí)會(huì)增加該類人群髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但在男性中無此種聯(lián)系。綜上所述，更應(yīng)該關(guān)心亞臨床甲亢對(duì)老年女性的骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。

目前關(guān)于亞臨床甲亢引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)。（1）骨轉(zhuǎn)換增加:雖然亞臨床甲亢患者游離T3、游離T4處于正常范圍，但仍高于甲狀腺功能正常者，尤其是游離T4。甲狀腺激素水平升高可同時(shí)激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，縮短骨重建周期，直接導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加速，但破骨細(xì)胞活性占主導(dǎo)，結(jié)果導(dǎo)致骨量丟失。（2）TSH降低：前已敘及，TSH對(duì)骨形成和骨吸收均有抑制作用，亞臨床甲亢患者骨質(zhì)疏松可能與TSH水平受抑制有關(guān)。也有一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群中的研究不支持此觀點(diǎn)，認(rèn)為再低的TSH水平對(duì)骨代謝也無明顯不良影響[8]。（3）負(fù)鈣平衡：亞臨床甲亢患者處于高代謝狀態(tài)，各類物質(zhì)代謝分解均大于合成，亦使鈣、磷、鎂等元素處于負(fù)平衡狀態(tài)。尿鈣排泄和糞便鈣排出均增加，同時(shí)腸內(nèi)鈣吸收減少，共同導(dǎo)致機(jī)體鈣的負(fù)平衡。機(jī)體為維持正常血鈣水平，動(dòng)員骨鈣入血，加快骨吸收過程。（4）體重下降：既往流行病學(xué)研究顯示,升高的體重與骨量的增加相關(guān)，且減重后可引起不同程度的骨量丟失。亞臨床甲亢患者由于基礎(chǔ)代謝率升高，常伴有明顯的體重下降。持續(xù)性的體重減輕存在骨骼畸形的風(fēng)險(xiǎn),尤其是負(fù)重部位的骨量丟失[9]。

3 亞臨床甲減與骨質(zhì)疏松

關(guān)于亞臨床甲減患者的TSH水平對(duì)骨密度的影響，國內(nèi)、外的研究報(bào)道尚不一致。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡健康組相比，老年亞臨床甲減患者的骨密度降低，提示有不同程度的骨質(zhì)疏松改變和骨折傾向[10]。國外也有研究表明，老年男性亞臨床甲減患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)較同年齡健康者有所增加[5]。另外，先天性甲減患兒骨生長變慢甚至停滯，但若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并予以甲狀腺激素替代治療能夠有效改善骨生長并提高骨密度[11]。但最近一項(xiàng)研究證實(shí)，與甲狀腺功能正常者相比，無論是老年男性還是老年女性，亞臨床甲減并未引起髖部骨折的發(fā)生率增加，也沒有引起腰椎、髖部、股骨頸處骨密度下降[6]。這與González-Rodríguez等[12]的研究結(jié)果基本一致。一項(xiàng)來自挪威的研究表明，在40歲以上的女性人群中，當(dāng)TSH＜0.5U/L或＞3.5U/L時(shí)，髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)輕微升高，而當(dāng)TSH＞4.0U/L且甲狀腺過氧化物酶抗體陰性時(shí)，髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[13]。Noh等[14]研究756名甲狀腺功能正常的韓國女性的腰椎骨密度，發(fā)現(xiàn)正常范圍內(nèi)的TSH與腰椎骨密度呈正相關(guān)，提示低濃度的TSH可能是非肥胖老年女性發(fā)生腰椎骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。

亞臨床甲減引起骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制包括：（1）亞臨床甲減患者體內(nèi)甲狀腺激素水平相對(duì)下降，對(duì)成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的刺激作用均減弱，骨轉(zhuǎn)換周期延長，骨轉(zhuǎn)化減慢。有文獻(xiàn)報(bào)道甲減患者功能性成骨細(xì)胞數(shù)目減少，破骨細(xì)胞活性也降低，骨吸收速度減慢，引起低轉(zhuǎn)化型骨質(zhì)疏松。（2）甲狀腺激素的相對(duì)缺乏減弱其對(duì)生長激素的刺激和允許作用，使生長激素的分泌量和作用效果均下降；此外，血漿中胰島素樣生長因子-1的濃度和活性減低。（3）亞臨床甲減通常會(huì)引起脂代謝異常，諸如總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇、極低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白-膽固醇水平下降，而血脂紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可促進(jìn)血管鈣化。近年一些研究證明骨質(zhì)疏松與血管鈣化之間存在聯(lián)系，骨密度低下者，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，而心血管疾病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)亦增加[15-16]。隨著研究的深入，甚至有人提出了骨-血管軸的概念，即脈管系統(tǒng)營養(yǎng)支持骨骼肌肉系統(tǒng)發(fā)揮功能，而骨源性細(xì)胞的種類及其內(nèi)分泌、旁分泌產(chǎn)生的信號(hào)影響血管健康[17]。亞臨床甲減可能通過影響血管鈣化間接促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

4 亞臨床甲狀腺功能異常的治療與骨質(zhì)疏松

亞臨床甲亢雖然不是嚴(yán)重的疾病，但持續(xù)存在會(huì)增加心律失常和骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，理論上應(yīng)及時(shí)治療。但在缺乏大規(guī)模的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)之前，不主張單純?yōu)榱朔乐构敲芏认陆刀扇☆A(yù)防性治療[6]。這個(gè)觀點(diǎn)看起來有些偏激，因?yàn)橛醒芯勘砻鲗喤R床甲亢患者的TSH維持在正常范圍內(nèi)能夠減緩或逆轉(zhuǎn)骨量丟失。根據(jù)2012年美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南，對(duì)于亞臨床甲亢患者，若TSH＜0.1 U/L，且符合以下任意一種條件：年齡≥65歲，或是未服用雌激素或二膦酸鹽治療的絕經(jīng)后女性，或患有骨質(zhì)疏松或心臟疾病或具有心血管危險(xiǎn)因素，或有甲亢癥狀，均建議進(jìn)行亞臨床甲亢治療。而當(dāng)TSH≥0.1 U/L時(shí)，若年齡≥65歲且患有心臟疾病或有甲亢癥狀者，亦應(yīng)接受亞臨床甲亢治療[18]。盡管目前沒有大量臨床證據(jù)支持亞臨床甲亢治療能夠減少骨量丟失，但最近一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究表明亞臨床甲亢患者發(fā)生心血管事件的全因死亡率和主因死亡率均增加[19]。治療亞臨床甲亢可在心血管方面明顯獲益，目前的共識(shí)是對(duì)于TSH＜0.1U/L的老年人主張積極治療。

目前對(duì)于亞臨床甲減的治療主要是補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，降低血清TSH濃度，阻止其發(fā)展為臨床甲減。Karimifar等[20]發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減女性患者服用甲狀腺激素后，不僅血清TSH降低，腰椎骨密度也比對(duì)照組下降，說明外源性甲狀腺激素能夠引起骨量丟失。Van Rijn等[21]證實(shí)，血清游離T4升高即使TSH在正常范圍，仍可引起圍絕經(jīng)期女性腰椎骨密度下降。這與較早的研究結(jié)果一致[22]?，F(xiàn)普遍認(rèn)為外源性甲狀腺激素能夠引起骨量丟失，骨密度下降，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握治療亞臨床甲減的臨床指征。美國甲狀腺協(xié)會(huì)2012年《成人甲減診治指南》中建議，對(duì)于非妊娠患者，當(dāng)TSH≥10 U/L時(shí)，需給予左旋T4治療，對(duì)于2.5～10U/L之間的患者卻沒有明確規(guī)定；對(duì)于妊娠患者，當(dāng)TSH在2.5～5.0 U/L時(shí)，孕20周之前的流產(chǎn)率和孕20周之后的死產(chǎn)率明顯增加，應(yīng)酌情給予治療[23]。值得注意的是，血清TSH水平隨著年齡增長傾向于升高，使得老年亞臨床甲減發(fā)病率被高估。對(duì)于70歲以上人群，如果甲狀腺自身抗體陰性，即使TSH在6.0U/L甚至7.0 U/L以上，也不能診斷為甲減。因此，是否開始對(duì)亞臨床甲減進(jìn)行治療并不單純依靠TSH，而是應(yīng)該全面評(píng)估治療的利、弊以免造成心臟負(fù)擔(dān)。

綜上所述，亞臨床甲狀腺功能異常是臨床中的常見病和多發(fā)病，能夠影響骨代謝，導(dǎo)致骨密度下降，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年女性。因此，應(yīng)該重視對(duì)此類人群的骨密度檢查。而關(guān)于亞臨床甲狀腺功能異常的治療，不能單純依靠血清TSH水平，應(yīng)該全面評(píng)估個(gè)體狀況，平衡治療利弊。對(duì)于老年人或絕經(jīng)后女性，不管甲狀腺功能正常與否，都應(yīng)該避免以下容易造成骨量丟失的生活習(xí)慣，如吸煙、飲酒、缺乏鈣和維生素D、久坐等。

［1］Sun L，Vukicevic S，Baliram R，et al.Intermittent recombinant TSH injections prevent ovariectomy-induced bone loss[J].Proc Natl Acad Sci U SA，2008，105（11）：4289-4294.

［2］Williams GR.Does serum TSH level have thyroid hormone independent effects on bone turnover?[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2009，5（1）：10-11.

［3］Nicholls JJ，Brassill MJ，Williams GR，et al.The skeletal consequencesof thyrotoxicosis[J].JEndocrinol，2012，213（3）：209-221.

［4］Bauer DC，Ettinger B，Nevitt MC，et al.Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone[J].Ann Intern Med，2001，134（7）：561-568.

［5］Lee JS，Buzková P，F(xiàn)ink HA，etal.Subclinical thyroid dysfunction and incident hip fracture in older adults[J].Arch Intern Med，2010，170（21）：1876-1883.

［6］Garin MC，Arnold AM，Lee JS，etal.Subclinical thyroid dysfunction and hip fracture and bone mineral density in older adults：the cardiovascular health study[J].JClin Endocrinol Metab，2014，99（8）：2657-2664.

［7］Leader A，Ayzenfeld RH，Lishner M，et al.Thyrotropin levels within the lower normal range are associated with an increased risk of hip fractures in euthyroid women，but notmen，over the age of 65 years[J].JClin Endocrinol Metab，2014，99（8）：2665-2673.

［8］Bassett JH，O'Shea PJ，Sriskantharajah S，et al．Thyroid hormone excess rather than thyrotropin deficiency induces osteoporosis in hyperthyroidism[J]．Mol Endocrinol，2007，21（5）：1095-1107．

［9］van der Deure WM，Uitterlinden AG，Hofman A，et al．Effects of serum TSH and FT41evels and the TSHR-Asp727Glu polymorphism on bone：the Rotterdam Study[J]．Clin Endocrinol（Oxf），2008，68（2）：175-181．

［10］戴耀宗，李立人.老年亞臨床甲減患者骨代謝生化指標(biāo)的變化[J].放射免疫學(xué)雜志，2005，18（1）：41-42.

［11］Kooh SW，Brnjac L，Ehrlich RM，et al.Bone mass in children with congenital hypothyroidism treated with thyroxine since birth[J].J Pediatr EndocrinolMetab，1996，9（1）：59-62.

［12］González-Rodríguez LA，F(xiàn)elici-Giovanini ME，Haddock L.Thyroid dysfunction in an adult female population：a populationbased study of Latin American Vertebral Osteoporosis Study（LAVOS）-Puerto Rico site[J].P R Health Sci J，2013，32（2）：57-62.

［13］Svare A，Nilsen TI，Asvold BO，et al.Does thyroid function influence fracture risk?Prospective data from the HUNT2 study，Norway[J].Eur JEndocrinol，2013，169（6）：845-852.

［14］Noh HM，Park YS，Lee J，et al.A cross-sectional study to examine the correlation between serum TSH levels and the osteoporosis of the lumbar spine in healthywomenwith normal thyroid function[J].Osteoporos Int，2015，26（3）：997-1003.

［15］Hyder JA，Allison MA，Barrett-Connor E，et al.Bone mineral density and atherosclerosis：the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，Abdominal Aortic Calcium Study[J].Atherosclerosis，2010，209（1）：283-289.

［16］Sennerby U，Melhus H，Gedeborg R，et al.Cardiovascular diseases and risk of hip fracture[J].JAMA，2009，302（15）：1666-1673.

［17］Thompson B，TowlerDA.Arterialcalcificationand bonephysiology：roleof the bone-vascular axis[J].NatRev Endocrinol，2012，8（9）：529-543.

［18］蘇青.美國甲狀腺協(xié)會(huì)／美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)甲亢診療指南介紹[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（2）：后插 1-后插 5.

［19］Selmer C，Olesen JB，Hansen ML，et al.Subclinical and overt thyroid dysfunction and risk of all-cause mortality and cardiovascular events：a large population study[J].J Clin Endocrinol Metab，2014，99（7）：2372-2382.

［20］Karimifar M，Esmaili F，Salari A，et al.Effects of Levothyroxine and thyroid stimulating hormone on bone loss in patients with primary hypothyroidism[J].JRes Pharm Pract，2014，3（3）：83-87.

［21］Van Rijn LE，Pop VJ，Williams GR.Low bonemineral density is related to high physiological levels of free thyroxine in perimenopausalwomen[J].Eur JEndocrinol，2014，170（3）：461-468.

［22］Tárraga López PJ，López CF，de Mora FN，et al.Osteoporosis in patients with subclinical hypothyroidism treated with thyroid hormone[J].Clin CasesMiner Bone Metab，2011，8（3）：44-48.

［23］Garber GR，Cobin RH，Gharib H，et al．Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults：cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association[J].Endocr Pract，2012，18（6）：988-1028．

Subclinical thyroid dysfunction and osteoporosis

Yin Fei，Li Fei，Li Zhihong.Department of Endocrinology，Baoding NO.1 Central Hospital，Baoding 071000，China

Li Zhihong，Email：lizhihonglfz@126.com

Both subclinical thyroid dysfunction（STD）and osteoporosis are common endocrine diseases which affect female and the elderly population mainly.Thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone（TSH）can affectbonemetabolism directly or indirectly，leading to changes in bonemineral density.Both thyroid hormone and thyroid-stimulating hormone are abnormd in STD patients which suggests an association between STD and osteoporosis.In addition，thyroid hormone replacement therapymay also affect bone metabolism，resulting in a reduction of bone mineral density and osteoporosis.Therefore，uncovering the relationship between STD and osteoporosisand takingappropriate intervention to improve the livingquality ofpatientswith STD areofgreatimportance.

Subclinical hypothyroidism；Subclinical hyperthyroidism；Thyroid-stimulating hormone；Osteoporosis

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：258-260）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.012

河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（13967705D）

071000 河北省保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

李志紅，Email：lizhihonglfz@126.com

2015-01-21）