馮靜 魏亞聰 宋光耀

成纖維細胞生長因子21與胰島素抵抗

馮靜 魏亞聰 宋光耀

研究表明，成纖維細胞生長因子21（FGF21）可以改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。其通過保護胰島β細胞、與胰島素協(xié)同、增強線粒體氧化、促進脂聯(lián)素分泌等發(fā)揮作用。腦室內(nèi)給予FGF21也可改善胰島素敏感性。FGF21為治療2型糖尿病、肥胖等疾病帶來了新方向。

成纖維細胞生長因子21；胰島素抵抗；胰島素敏感性；線粒體氧化

隨著經(jīng)濟的發(fā)展，2型糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)病率逐年上升。其中，糖尿病已經(jīng)成為危害全球人類健康的第三類非傳染性疾病。而胰島素抵抗是2型糖尿病的中心環(huán)節(jié)。近期研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞生長因子（FGF）21在改善胰島素抵抗中占有重要地位。很多實驗表明，F(xiàn)GF21一方面可以調(diào)節(jié)機體糖、脂代謝，另一方面可以有效改善機體胰島素抵抗，增加胰島素敏感性等。

1 FGF21的生物學作用

FGF21是FGF亞家族中的一員，以內(nèi)分泌的形式對代謝進行調(diào)控。FGF21需要β-klotho蛋白參與，才能激活相應的成纖維細胞生長因子受體[1]。β-Klotho蛋白是FGF21受體復合物的重要組成部分，決定了FGF21作用的組織特異性。FGF21主要作用于肝臟、脂肪組織、胰腺、腦等部位。

FGF21在糖尿病小鼠模型中能抵抗食物誘導的肥胖、改善胰島素敏感性，而且能增強脂肪的脂解作用、降低甘油三酯水平。因此，F(xiàn)GF21可能作為治療肥胖、2型糖尿病等代謝病的候選藥物[2]。

2 FGF21改善胰島素抵抗的機制

2.1 FGF21保護胰島β細胞 很多動物實驗顯示，胰腺腺泡細胞能夠分泌FGF21，以自分泌的形式保護胰腺腺泡細胞的數(shù)量和功能[3]。提取出db/db小鼠完整的胰島組織，置于葡萄糖（27mmol/L）和棕櫚酸（0.4mmol/L）的混合培養(yǎng)基中48 h，葡萄糖刺激的胰島素分泌能力顯著下降。在上述實驗條件下，再加入FGF21（50 nmol/L），能夠部分恢復胰島的分泌功能，提高胰島素濃度[4]。表明FGF21能夠部分抵抗糖、脂毒性引起的β細胞功能受損。還有研究表明，在過度表達FGF21的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，胰高血糖素水平降低[5]。FGF21促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，降低血漿葡萄糖和甘油三酯水平，減輕β細胞的糖、脂毒性，從而延緩了β細胞凋亡速率。

與正常對照組相比，1型糖尿病與遲發(fā)型成人隱匿性糖尿病患者血清FGF21水平降低，且1型糖尿病患者體內(nèi)FGF21水平更低[6]。FGF21與空腹C肽水平呈正相關(guān)，與β細胞自身免疫性抗體呈負相關(guān)。FGF21水平降低表明胰島細胞功能受損。綜上所述，F(xiàn)GF21對胰腺細胞有保護作用，1型糖尿病時體內(nèi)胰島細胞產(chǎn)生FGF21減少，從而使β細胞的功能進一步惡化。

2.2 FGF21與胰島素的相互作用 2型糖尿病患者血清FGF21水平升高，機體糖耐量受損，脂質(zhì)合成增加。表明在糖尿病狀態(tài)下，F(xiàn)GF21對糖、脂代謝的調(diào)節(jié)作用受損。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可以作為預測糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一個重要因子，其預測價值僅次于空腹血糖、餐后2 h血糖這些經(jīng)典預測因素。提示在糖代謝失衡早期，循環(huán)中FGF21水平就已經(jīng)升高，并且出現(xiàn)在糖尿病發(fā)生之前。這一現(xiàn)象與糖尿病患者高胰島素血癥、胰島素抵抗相類似，提示FGF21抵抗可能也與糖尿病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但仍需要更多研究來支持糖尿病早期存在FGF21抵抗的觀點[7]。

胰島素對FGF21表達水平的影響結(jié)果不一。有研究表明，在高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗中，高水平的胰島素可以促進FGF21分泌，但是也有實驗觀察到低胰島素狀態(tài)下亦可以刺激FGF21分泌[8-10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與胰島素具有協(xié)同作用[11]。與單獨給予胰島素相比，同時給予2型糖尿病動物模型db/db小鼠FGF21和胰島素，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）4的轉(zhuǎn)錄水平提高了1倍。該研究還發(fā)現(xiàn)，GLUT的表達與胰島素作用無關(guān)，而是由FGF21特異性調(diào)控的，且呈劑量依賴性。同時給予FGF21和胰島素，較單獨給予FGF21，GLUT1轉(zhuǎn)錄水平可以提高2.6倍。由此可見，F(xiàn)GF21與胰島素相互作用，促進葡萄糖吸收、改善胰島素抵抗，進而產(chǎn)生持久的降糖效應。

研究顯示，F(xiàn)GF21可能是通過作用于胰島素信號通路發(fā)揮作用的。FGF21可引起蛋白激酶B第473位絲氨酸殘基磷酸化，使GLUT4表達增加，細胞內(nèi)的GLUT4轉(zhuǎn)位至細胞膜上，增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運，進而增強胰島素的降糖效應[12-13]。而胰島素與受體結(jié)合后，可以激活蛋白激酶C，進而激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2途徑，增強FGF21上調(diào)GLUT1的能力[14]。

肝臟特異性胰島素受體基因敲除小鼠給予高脂飲食，在FGF21的作用下，血糖可以恢復至正常水平，膽固醇、甘油三酯水平?jīng)]有明顯改變。FGF21降血糖的作用是由于棕色脂肪組織攝取葡萄糖增加，白色脂肪棕色化，能量輸出增加。由此可見，F(xiàn)GF21發(fā)揮降糖作用不是胰島素依賴性的。但是FGF21不能有效降低循環(huán)中膽固醇、甘油三酯水平，脂代謝關(guān)鍵酶基因的表達也受到損傷，提示肝臟完整的胰島素信號通路是FGF21發(fā)揮降脂作用所必需的。該研究表明，在調(diào)節(jié)糖、脂代謝方面，F(xiàn)GF21和胰島素相關(guān)信號通路之間存在交叉，涉及胰島素依賴機制和胰島素非依賴機制[2]。

2.3 FGF21增強線粒體氧化 研究證實，線粒體功能紊亂與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，肥胖者和2型糖尿病患者體內(nèi)參與線粒體正常生理功能的關(guān)鍵酶活性顯著降低，如細胞色素C氧化酶、枸櫞酸合成酶等，這些酶的活性受抑制使線粒體氧化能力受抑制，繼而引起線粒體功能紊亂[15-16]。而FGF21可以增強線粒體氧化能力，導致氧耗量、檸檬酸合酶活性以及代謝相關(guān)基因表達增加。

動物實驗表明，給予2型糖尿病動物模型ob/ob小鼠FGF21，持續(xù)皮下微量滲透泵輸注，促進了AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化。AMPK活化后，細胞內(nèi)NAD+水平增加，激活NAD+依賴性去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1），導致其下游信號分子過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1α（PGC-1α）和組蛋白3去乙?；?，從而使脂肪細胞線粒體氧化能力增強[17]。PGC-1α是線粒體生物合成的中樞調(diào)節(jié)因子，可促進線粒體的生物合成，增強不同組織細胞的有氧呼吸功能。表明FGF21在脂肪細胞內(nèi)可能通過激活AMPK和SIRT1調(diào)節(jié)能量平衡，進而增強線粒體的氧化功能。SIRT1過度表達的轉(zhuǎn)基因小鼠體重減輕、空腹胰島素和葡萄糖水平下降、糖耐量增強[18]。而抑制AMPK、SIRT1、PGC-1α活性，線粒體功能也會受抑制。

綜上所述，F(xiàn)GF21增強脂肪細胞線粒體氧化能力主要是通過AMPK-SIRT1-PGC-1α途徑發(fā)揮作用的，通過這一機制可以減輕氧化應激與細胞凋亡。

2.4 FGF21通過脂聯(lián)素、瘦素發(fā)揮作用 FGF21改善胰島素抵抗的作用，也可能是通過脂肪細胞因子如脂聯(lián)素、瘦素等發(fā)揮的。研究報道，F(xiàn)GF21不僅影響這些脂肪細胞因子的分泌，還能調(diào)節(jié)機體對它們的反應性[19]。脂聯(lián)素和瘦素可能是FGF21的下游信號分子。研究表明，F(xiàn)GF21可以調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的分泌及其受體表達水平，從而發(fā)揮降糖和胰島素增敏效應[20]。脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體1也是通過活化AMPKSIRT1-PGC-1α途徑促進線粒體生成、增強線粒體功能，進而改善胰島素抵抗[21]。由此推測，F(xiàn)GF21與脂聯(lián)素發(fā)揮作用的信號通路可能存在交叉。

飲食誘導的肥胖小鼠給予FGF21治療，通過微滲透泵持續(xù)輸注,按照每天每公斤體重1mg的劑量治療14 d，結(jié)果顯示循環(huán)瘦素水平降低，肝臟瘦素受體表達增加[22]。另外，F(xiàn)GF21需要在瘦素的參與下才能發(fā)揮降低肥胖小鼠體重的作用，這是因為db/db小鼠、ob/ob小鼠在FGF21的作用下，并不會出現(xiàn)體重下降的現(xiàn)象[12]。所以，F(xiàn)GF21和瘦素之間存在相互作用，但尚有待進一步研究。

2.5 FGF21的中樞調(diào)節(jié)作用 研究表明，與僅給予0.1%Tris-牛血清白蛋白緩沖液的高脂飲食大鼠相比，持續(xù)向高脂飲食大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射FGF21，既可增加食物攝取，又能促進脂質(zhì)氧化、增加活動量[23]。然而體重及體脂成分沒有太大差別。另外，腦室內(nèi)注射FGF21，可改善胰島素敏感性，增強胰島素對肝糖輸出和糖異生基因的抑制作用，而對葡萄糖的利用沒有影響。

實驗證實，下丘腦弓狀核內(nèi)富含F(xiàn)GF受體，F(xiàn)GF21通過作用于此受體可發(fā)揮上述作用。同時胰島素、瘦素等也可以作用于下丘腦，所以推測FGF21可能與這些因子之間存在著某種神經(jīng)環(huán)路[24]。綜上所述，F(xiàn)GF21有望通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來治療糖尿病，但是仍需要進一步研究。

總之，F(xiàn)GF21能夠激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和蛋白激酶B，保護胰島β細胞、促進胰島素分泌、延緩細胞凋亡，顯著改善外周胰島素抵抗。FGF21也與脂聯(lián)素、瘦素等多種因子之間存在相互作用，甚至通過作用于中樞，發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用。但是伴隨FGF21出現(xiàn)的骨質(zhì)流失等不良反應仍需進一步解決。FGF21有望通過改善胰島素抵抗，成為預防、治療2型糖尿病的新型藥物靶點。

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Fibroblast grow th factor 21 and insulin resistance

Feng Jing*，Wei Yacong，Song Guangyao.*Graduate Institute of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050017，China

Song Guangyao，Email：sguangyao2@163.com

Studies show that fibroblastgrowth factor21（FGF21）plays an important role in improving insulin resistance and increasing insulin sensitivity.FGF21 can protect isletβ cells，synergizewith insulin，enhancemitochondrial oxidation and promote the secretion of adiponectin.Intracere-broventricular infusion of FGF21 can also improve insulin sensitivity.FGF21 providesanewway for the treatmentof type2 diabetes，obesity and soon.

Fibroblastgrowth factor21；Insulin resistance；Insulin sensitivity；Mitochondrialoxidation

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：268-270）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.015

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學研究生學院（馮靜，魏亞聰），內(nèi)科學教研室（宋光耀）；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（宋光耀）

宋光耀，Email：sguangyao2@163.com

2015-03-08）