池肇春

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院消化內(nèi)科(266071)

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脂聯(lián)素生物學(xué)與消化系統(tǒng)腫瘤

池肇春

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院消化內(nèi)科(266071)

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈硬化、抑制細(xì)胞增殖等作用。近年研究表明，脂聯(lián)素可抑制多種消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞生長，其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。然而脂聯(lián)素在腫瘤演變過程中的作用機(jī)制尚未完全明確。本文就脂聯(lián)素生物學(xué)、脂聯(lián)素及其受體在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其臨床意義作一綜述。

脂聯(lián)素；受體,脂聯(lián)素；生物學(xué)；結(jié)直腸腫瘤；胰腺腫瘤；癌,肝細(xì)胞；胃腫瘤

脂肪組織是人體最大的內(nèi)分泌器官，具有調(diào)節(jié)能量平衡、代謝、炎癥、免疫等作用[1]。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白，具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗動脈硬化、抑制細(xì)胞增殖等作用。研究表明，脂聯(lián)素可抑制多種消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞生長，其在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[2]。本文就脂聯(lián)素生物學(xué)、脂聯(lián)素及其受體在消化系腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其臨床意義作一綜述。

一、脂聯(lián)素生物學(xué)

1.脂聯(lián)素來源：脂聯(lián)素主要在白色脂肪組織中合成，在棕色脂肪組織中呈低濃度表達(dá)，在其余組織如骨骼肌、心肌、結(jié)腸、唾液腺、骨髓、胎兒組織、胎盤中亦有少量表達(dá)[1]。各種組織中脂聯(lián)素的表達(dá)來自于旁分泌或自分泌[3]。

2.脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)：脂聯(lián)素基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，其編碼的蛋白含244個氨基酸，包括4個不同結(jié)構(gòu)域：①氨基末端信號肽；②一組特異性可變區(qū)結(jié)構(gòu)域；③22個Gly-X-Y重復(fù)的膠原樣結(jié)構(gòu)域；④羧基末端球狀結(jié)構(gòu)域[3]。血清脂聯(lián)素以單聚體形式(f脂聯(lián)素)或球狀蛋白形式(g脂聯(lián)素)存在，g脂聯(lián)素由f脂聯(lián)素裂解形成，含有球狀無膠原樣結(jié)構(gòu)域[4]。f脂聯(lián)素分為低分子量(LMW)三聚體、中分子量(MMW)六聚體以及高分子量(HMW)多聚體，其中HMW是脂聯(lián)素的主要生物活性形式。不同脂聯(lián)素多聚體的靶組織和生物作用亦不相同。HMW脂聯(lián)素主要承擔(dān)炎癥前作用，而LMW脂聯(lián)素主要承擔(dān)抗炎作用[3,5]。

3.脂聯(lián)素受體：目前明確的脂聯(lián)素受體主要分為三種，即脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)以及T-鈣黏蛋白(T-cad)，其中AdipoR1和AdipoR2是主要的受體，屬鈣黏蛋白家族[6]。AdipoR1和AdipoR2具有同源性和異種多聚體形式，可介導(dǎo)脂肪酸氧化和葡萄糖攝取。AdipoR1對g脂聯(lián)素具有較高的親和力，而對f脂聯(lián)素的親和力較低，在多種組織中表達(dá)，以骨骼肌內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)最為豐富。AdipoR2對脂聯(lián)素呈中度親和力，主要表達(dá)于肝細(xì)胞。

Holland等[7]的研究顯示，在生理情況下，AdipoR1和AdipoR2對調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺促凋亡與1-磷酸-鞘氨醇(S1P)抗凋亡平衡起關(guān)鍵作用。AdipoR1和AdipoR2屬于孕酮和脂聯(lián)素受體家族，可增加神經(jīng)酰胺活性，當(dāng)神經(jīng)酰胺蓄積過多時，可累及代謝過程，引起胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、脂毒性和心力衰竭等。脂聯(lián)素通過作用于AdipoR1和AdipoR2，使神經(jīng)酰胺水平降低，另一方面促進(jìn)S1P合成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和抑制凋亡[7-8]。

4.脂聯(lián)素信號途徑：脂聯(lián)素與受體結(jié)合后可激活多種細(xì)胞內(nèi)信號途徑，包括AMPK、PI3K/Akt/mTOR、JNK-STAT-3、Wnt-β-catenin等[9]。APPL-1是首個發(fā)現(xiàn)直接作用于脂聯(lián)素受體的蛋白，由磷酸酪氨酸結(jié)構(gòu)域、同源底物結(jié)構(gòu)域、亮氨酸修飾鏈等組成，在代謝、抗炎以及細(xì)胞保護(hù)等方面發(fā)揮重要作用，亦可通過直接與膜受體和蛋白相互作用，介導(dǎo)其他信號途徑，影響細(xì)胞增殖、存活、凋亡以及染色體重塑[10]。研究[6,10]指出，脂聯(lián)素通過與APPL-1結(jié)合激活A(yù)MPK、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)以及RAS相關(guān)蛋白，從而促進(jìn)葡萄糖攝取，誘導(dǎo)脂肪酸氧化，抑制肝糖原合成，使細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值增加，并可降低三酰甘油水平，改善胰島素敏感性。AMPK的激活主要由AdipoR1介導(dǎo)，而PPAR-α的激活可促進(jìn)脂聯(lián)素與AdipoR2結(jié)合[11]。

二、脂聯(lián)素與消化系統(tǒng)腫瘤

1.脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌(CRC)：肥胖、高胰島素血癥等為CRC發(fā)病的危險因子。有學(xué)者提出了脂聯(lián)素-肥胖-CRC之間的生物聯(lián)系。An等[12]行meta分析發(fā)現(xiàn)，循環(huán)脂聯(lián)素水平與CRC和腺瘤的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，特別是男性CRC和腺瘤患者脂聯(lián)素水平較健康對照者顯著降低，尤以CRC患者下降最為明顯。Nakajima等[13]的研究顯示，脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，其可作為診斷結(jié)直腸腺瘤的有效生物標(biāo)記。

一項前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)，低水平血清脂聯(lián)素是CRC發(fā)生的危險因子，高水平脂聯(lián)素可使CRC發(fā)生風(fēng)險降低60%。一項回顧性病例對照研究[15]顯示，脂聯(lián)素水平降低可顯著增加CRC的發(fā)生風(fēng)險。此外，Gialamas等[16]的研究顯示，脂聯(lián)素受體表達(dá)水平亦與CRC發(fā)生風(fēng)險、腫瘤分期和等級相關(guān)。Ye等[17]行meta分析顯示，脂聯(lián)素基因rs2241766T/G多態(tài)性與CRC風(fēng)險相關(guān)。諸多研究結(jié)果顯示脂聯(lián)素對CRC具有保護(hù)作用[18-19]。

2.脂聯(lián)素與食管癌：肥胖尤其內(nèi)臟肥胖是引起B(yǎng)arrett食管和食管癌的重要危險因子。內(nèi)臟肥胖可導(dǎo)致胃食管反流，增加Barrett食管和食管癌風(fēng)險。肥胖時血清脂聯(lián)素水平下降與Barrett食管惡性進(jìn)展相關(guān)。脂聯(lián)素在Barrett細(xì)胞株中發(fā)揮抗癌作用[20]。

研究[21]指出，Barrett食管患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類、阿司匹林或環(huán)氧合酶抑制劑可顯著降低食管癌的發(fā)生率，進(jìn)一步研究顯示脂聯(lián)素表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，與瘦素表達(dá)水平呈正相關(guān)，推測瘦素與脂聯(lián)素表達(dá)失衡可能在食管癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮潛在作用。Howard等[22]對食管癌伴肥胖的患者研究顯示，血清AdipoR2表達(dá)上調(diào)，且AdipoR2表達(dá)與腫瘤分期相關(guān)，提示脂聯(lián)素信號途徑可影響食管癌生物學(xué)。一項日本研究[23]亦顯示食管癌患者與正常對照組相比脂聯(lián)素水平降低。

3.脂聯(lián)素與胰腺癌：目前關(guān)于脂聯(lián)素與胰腺癌關(guān)系的研究結(jié)論不一致。Krechler等[24]的研究顯示胰腺癌患者血清脂聯(lián)素水平升高，而Stolzenberg-Solomon等[25]的研究顯示胰腺癌患者脂聯(lián)素水平降低。Huang等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，敲除脂聯(lián)素基因可抑制胰腺癌細(xì)胞生長。然而，Kato等[27]的研究顯示，脂聯(lián)素可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。目前脂聯(lián)素與胰腺癌的關(guān)系仍未明確，有待進(jìn)一步研究證實。

4.脂聯(lián)素與肝細(xì)胞癌：目前為止極少研究探討脂聯(lián)素與肝細(xì)胞癌的關(guān)系。日本一項病例對照研究[28]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)LMW脂聯(lián)素水平升高可降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險。Sharma等[29]對肝癌細(xì)胞株HepG2和Huh的研究顯示，脂聯(lián)素可抑制細(xì)胞增殖，具有抗腫瘤能力。

5.脂聯(lián)素與胃癌：Ishikawa等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，胃癌患者血漿脂聯(lián)素水平降低，且其水平與腫瘤大小、侵襲能力以及分期呈負(fù)相關(guān)。Tsukada等[31]的研究顯示，脂聯(lián)素可通過作用于AdipoR1和AdipoR2誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖，AdipoR1表達(dá)水平與預(yù)后密切相關(guān)。Seker等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，胃癌尤其胃癌Ⅰ期患者脂聯(lián)素水平顯著降低。

三、結(jié)語

目前脂聯(lián)素與腫瘤關(guān)系的研究有限，關(guān)于脂聯(lián)素在腫瘤演變過程中的作用機(jī)制尚未完全明確。諸多研究表明脂聯(lián)素對消化系統(tǒng)腫瘤的惡性演變具有抑制作用，但亦存在部分爭論，今后應(yīng)深入研究脂聯(lián)素在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及其機(jī)制，為腫瘤防治提供新策略。

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(2015-08-19收稿；2015-09-19修回)

Adiponectin Biology and Digestive System Tumor

CHI Zhaochun.

Department of Gastroenterology,Qingdao Municipal Hospital,Medical College of Qingdao University,Qingdao,Shandong Province (266071)

Adiponectin,which secreted by adipose tissue,exhibits insulin-sensitizing,antiinflamimatory,antiatherogenic and antiproliferative properties.Recent studies showed that adiponectin can inhibit the growth of many digestive system tumor cells and play an important role in the pathogenesis of tumors,however,the mechanism has not been clarified.This article reviewed the biology of adiponectin,elucidate the role of adiponectin and its receptors in the development and progress of digestive system tumor.

Adiponectin;Receptors,Adiponectin;Biology;Colorectal Neoplasms;Pancreatic Neoplasms;Carcinoma,Hepatocellular;Stomach Neoplasms

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.012