葉江鋒琚　堅(jiān)王　偉趙鈺鑫 程　剛

昆明醫(yī)科大學(xué)1(650000)　昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院特需病房科2急診醫(yī)學(xué)部3四川省宣漢縣中醫(yī)院內(nèi)二科4

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IL-17與肝病關(guān)系的研究進(jìn)展

葉江鋒1琚堅(jiān)2*王偉3趙鈺鑫1程剛4

昆明醫(yī)科大學(xué)1(650000)昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院特需病房科2急診醫(yī)學(xué)部3四川省宣漢縣中醫(yī)院內(nèi)二科4

白細(xì)胞介素17(IL-17)是近年新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，主要表達(dá)于激活的CD4+T細(xì)胞。IL-17家族可誘導(dǎo)多種趨化因子以及前炎性因子分泌，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。IL-17在多種肝臟炎癥性疾病中的表達(dá)明顯增高，如自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷、慢性肝炎和肝癌，并與疾病的炎癥程度呈正相關(guān)。本文就IL-17與相關(guān)肝病的關(guān)系作一綜述。

白細(xì)胞介素17；肝疾病；細(xì)胞因子類(lèi)

一、白細(xì)胞介素17(IL-17)概述

IL-17于1995年首先從CD4+T細(xì)胞文庫(kù)中克隆獲得。人IL-17是由155個(gè)氨基酸組成的同型二聚體，相對(duì)分子質(zhì)量為35×103，N端為由19～23個(gè)殘基組成的信號(hào)多肽，染色體定位于2q3l。IL-17與單純皰疹病毒的開(kāi)放閱讀框架13有72%的同源性，與鼠的細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原8有63%的同源性。IL-17主要由Th17細(xì)胞分泌，此外，自然殺傷T細(xì)胞、γδT細(xì)胞在相關(guān)疾病中亦可分泌IL-17。IL-17是一種重要的炎癥介質(zhì)，可誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子[如IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)]、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、MCP-2和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷[1]。同時(shí)IL-17可通過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-GSF)和IL-8參與中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和趨化，并能促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞(DC)的成熟。IL-17的生物學(xué)功能包括誘導(dǎo)表達(dá)細(xì)胞因子、招募中性粒細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞增生分化等。IL-17家族可誘導(dǎo)多種趨化因子以及前炎性因子分泌，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在淋巴細(xì)胞增殖分化、生物因子轉(zhuǎn)錄與表達(dá)以及多種疾病的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮生物學(xué)功能，在炎癥性、自身免疫性、感染性、神經(jīng)性疾病以及癌癥中起有重要作用[2]，如炎癥性腸病[3]、阻塞性肺病[4]、支氣管哮喘[5]、自身免疫性心肌炎[6]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[7]等。研究還發(fā)現(xiàn)IL-17在多種肝臟炎癥性疾病中的表達(dá)明顯增高，如自身免疫性肝炎(AIH)[8]、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[9]、酒精性脂肪性肝病[10]以及慢性病毒性肝炎，并與疾病的炎癥程度呈正相關(guān)。最近有研究[11]發(fā)現(xiàn)，在慢性乙型肝炎(CHB)相關(guān)的肝纖維化過(guò)程中，肝內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并與纖維化程度相關(guān)。本文就近年來(lái)IL-17在相關(guān)肝病中的作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制作一綜述，從而為闡明相關(guān)肝病的發(fā)病機(jī)制提供新的理論依據(jù)。

二、IL-17與肝病的關(guān)系

1.IL-17可促進(jìn)乙型肝炎后肝纖維化的發(fā)生：李彩東等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，慢性無(wú)癥狀HBV攜帶者(ASC)組、CHB組和乙型肝炎肝硬化(LC)組外周血IL-17水平均顯著升高(P<0.01或P<0.05)，其中LC組最高，ASC組最低；說(shuō)明IL-17在慢性HBV感染過(guò)程中可能起有重要作用，檢測(cè)IL-17水平可作為評(píng)估CHB病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)，CHB相關(guān)肝病患者中IL-17表達(dá)明顯增高，并與肝纖維化程度相關(guān)。Du等[14]的研究結(jié)果顯示HBV感染患者血清IL-17水平和IL-17 mRNA表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，且IL-17表達(dá)與炎癥分級(jí)、纖維化分期和染色陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)；提示IL-17參與了慢性HBV感染過(guò)程，并與疾病進(jìn)展相關(guān)。而Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)，在體外IL-17可提高髓樣樹(shù)突細(xì)胞和單核細(xì)胞活性，并加強(qiáng)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-23的能力。多項(xiàng)研究[16-17]表明細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、IL-6、IL-1β和TNF-α在CHB患者肝纖維化和肝硬化的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。

由此可見(jiàn)，CHB是一種免疫介導(dǎo)的疾病，機(jī)體免疫系統(tǒng)在HBV感染后被激活，免疫細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，形成一個(gè)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，并誘導(dǎo)各類(lèi)細(xì)胞分化增殖，使慢性肝臟炎癥持續(xù)存在。包括IL-17在內(nèi)的多種細(xì)胞因子參與了CHB肝纖維化的發(fā)生，在促進(jìn)肝組織炎癥活動(dòng)和纖維化進(jìn)程中各種細(xì)胞因子發(fā)揮協(xié)同作用，可能通過(guò)共同的信號(hào)通路導(dǎo)致纖維化的發(fā)生，多途徑、多渠道防治肝硬化是抗HBV感染的關(guān)鍵，只有通過(guò)早期診斷、早期干預(yù)、規(guī)范治療等多個(gè)環(huán)節(jié)共同參與抑制肝硬化的進(jìn)程，才可能有效遏制該疾病的進(jìn)展。

2.IL-17參與并加重了藥物性肝損傷：管海濤等[18]發(fā)現(xiàn)，CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠肝組織中IL-17表達(dá)明顯增加；IL-17促進(jìn)大鼠肝星狀細(xì)胞株HSC-T6中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ、纖維連接蛋白mRNA的合成；免疫組化結(jié)果示肝纖維化患者肝組織中IL-17表達(dá)明顯增加，并隨著纖維化程度加重而逐漸增加，與肝組織表達(dá)α-SMA水平呈正相關(guān)(r=0.78，P<0.05)；說(shuō)明IL-17可促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。余盼攀等[19]的研究發(fā)現(xiàn)IL-17不僅促進(jìn)HSCs增殖，還能促進(jìn)α-SMA、MMP-9和金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的表達(dá)，同時(shí)提高TIMP-1與MMP-9的比值，提示IL-17可能在肝纖維化中扮演重要角色。Kobayashi等[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟烷誘導(dǎo)的肝損傷BALB/c小鼠中血漿IL-17水平、肝巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2表達(dá)、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)均明顯增加；給予重組IL-17后ALT和AST顯著升高，中和IL-17可明顯抑制氟烷的毒性作用。說(shuō)明IL-17參與了氟烷誘導(dǎo)的肝損傷。Takai等[21]的研究以氟氯西林(FLX)誘導(dǎo)小鼠肝損傷后，Toll樣受體-4(TLR-4)配體水平明顯增加；給予FLX誘導(dǎo)的肝損傷小鼠重組IL-17后，肝損傷明顯加劇，提示TLR-4相關(guān)信號(hào)通路參與了FLX誘導(dǎo)的肝損傷，而IL-17可加重肝損傷程度。有研究[22-24]發(fā)現(xiàn)IL-17抗體可顯著減輕α-荼基異硫氰酸鹽、卡馬西平和苯妥英誘導(dǎo)的小鼠肝損傷。

由此可見(jiàn)，IL-17不僅參與了多種藥物誘導(dǎo)的肝損傷的發(fā)生、發(fā)展，而且還是加重肝損傷的因素之一，通過(guò)抗IL-17治療后肝損傷程度減輕，推測(cè)IL-17可能是藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制中的重要細(xì)胞因子，但其具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探討。

3.IL-17促進(jìn)了NAFLD的脂肪變性和進(jìn)展：Tang等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞和IL-17與NAFLD的脂肪變性和促炎反應(yīng)有關(guān)，并可促進(jìn)單純性脂肪肝發(fā)展至脂肪性肝炎。Harley等[25]的研究表明，IL-17軸會(huì)加劇肝細(xì)胞損傷和已確定的脂肪變性，推動(dòng)NAFLD進(jìn)展至脂肪性肝炎。Xu等[26]的研究結(jié)果表明IL-17與NAFLD進(jìn)展密切相關(guān)，抗IL-17單抗治療可改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的肝功能、顯著減少脂質(zhì)層積和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。IL-17的促炎作用與IL-6濃度增加明顯相關(guān)，IL-6是IL-17通路和Th17細(xì)胞分化的下游細(xì)胞因子[27]。

綜上所述，隨著肥胖和糖尿病的高發(fā)，NAFLD已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一。IL-17作為新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，可能參與了NAFLD的發(fā)病，并可作用于下游的細(xì)胞因子，促進(jìn)NAFLD的發(fā)展；而抗IL-17治療可改善NAFLD的肝功能和病理學(xué)改變，從而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的作用。

4.IL-17參與了原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和AIH的免疫反應(yīng)：Harada等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17陽(yáng)性細(xì)胞積聚在PBC受損的膽管周?chē)懝苌掀ぜ?xì)胞具有產(chǎn)生Th17誘導(dǎo)性細(xì)胞因子(IL-6和IL-1β)和Th17維持性細(xì)胞因子(IL-23)的能力，可作為先天性免疫反應(yīng)，并表明膽管周?chē)鶬L-17分泌的細(xì)胞促進(jìn)了炎癥細(xì)胞的遷移，包括PBC膽管周?chē)腡h17細(xì)胞，進(jìn)一步加重慢性膽管炎，且分化成的Th17細(xì)胞與膽管先天性免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。Qian等[29]的研究發(fā)現(xiàn)IL-23陽(yáng)性細(xì)胞和IL-17陽(yáng)性細(xì)胞積聚在PBC患者肝臟中；血清IL-23和IL-17升高；PBC早期階段IL-17表達(dá)較高，在晚期階段略有下降。與Lan等[30]的研究結(jié)果相似，該研究還表明IL-17在PBC中不僅發(fā)揮促炎癥作用，還可激活肝星狀細(xì)胞和骨髓樹(shù)突細(xì)胞并進(jìn)一步促進(jìn)肝硬化，與以往的研究[11,15]結(jié)果一致。Yu等[31]利用實(shí)時(shí)熒光PCR測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-17水平。結(jié)果表明AIH患者和小鼠模型中IL-17水平顯著上調(diào)，證實(shí)了在抗原誘導(dǎo)的肝臟炎性細(xì)胞的積累中的作用。此外，研究還顯示中和IL-17也減輕了在抗原致敏的肝臟中抗原誘導(dǎo)的肝損傷，提示IL-17有助于AIH的發(fā)展。

總之，IL-17可能通過(guò)與多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及其引起的其他炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的相互作用，參與引起自身免疫性肝病如PBC和AIH的免疫狀態(tài)紊亂和慢性炎癥的發(fā)生，提示可通過(guò)調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)來(lái)控制疾病進(jìn)展，從而延長(zhǎng)患者的生存期。

5.IL-17促進(jìn)肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移：Kuang等[32]發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌組織中可見(jiàn)炎性因子Th17細(xì)胞的積聚，其可通過(guò)血管生成促進(jìn)疾病進(jìn)展；產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞主要富集在肝細(xì)胞癌組織的癌周間質(zhì)中，其水平與同一區(qū)域的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞密度密切相關(guān)。Ma等[33]的研究結(jié)果顯示IL-17缺陷小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度明顯降低，而系統(tǒng)性給予重組IL-17可促進(jìn)小鼠肝癌的生長(zhǎng)；抑制抗腫瘤反應(yīng)可介導(dǎo)IL-17的促腫瘤作用，尤其是CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)IL-17主要由Vγ4 γδT細(xì)胞產(chǎn)生，減少Vγ4 γδT細(xì)胞可降低腫瘤的生長(zhǎng)，而Vγ4 γδT細(xì)胞的繼承性轉(zhuǎn)移可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；IL-17還可促進(jìn)髓樣來(lái)源的抑制性細(xì)胞的抑制活性，從而加強(qiáng)腫瘤的免疫抑制。說(shuō)明IL-17對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有至關(guān)重要的作用。一項(xiàng)臨床研究[34]結(jié)果顯示，增加腫瘤內(nèi)產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞濃度與肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后較差相關(guān)，提示IL-17有望作為肝細(xì)胞癌治療的新靶點(diǎn)。Liao等[35]的研究亦發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-17受體E高表達(dá)與肝細(xì)胞癌的預(yù)后較差有關(guān)。Li等[36]發(fā)現(xiàn)，IL-17可通過(guò)MMP-2和MMP-9表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。

由此可見(jiàn)，IL-17在肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中具有重要作用。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌患者IL-17水平有可能為肝細(xì)胞癌的診斷和治療提供新的方向。

三、結(jié)語(yǔ)

IL-17作為近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新的細(xì)胞因子，在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要的角色，包括多種肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展。IL-17在肝臟疾病中的致病機(jī)制非常復(fù)雜，抗IL-17治療可減輕肝損傷，今后應(yīng)深入研究IL-17的作用機(jī)制，從而為臨床工作開(kāi)辟新的治療途徑和干預(yù)措施提供理論依據(jù)；同時(shí)關(guān)于IL-17與其他細(xì)胞因子間的相互作用及其關(guān)系在相關(guān)肝病中的作用亦有待進(jìn)一步研究。

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(2015-09-21收稿；2015-11-24修回)

Advances in Study on Relationship between IL-17 and Liver Diseases

YE Jiangfeng1,JU Jian2,WANG Wei3,ZHAO Yuxin1,CHENG Gang4.

1Kunming Medical University,Kunming (650000);2Department of VIP,3Department of Emergency Medicine,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming;4Department of the Second Internal Medicine,TCM Hospital of Xuanhan,Xuanhan,Sichuan Province

Correspondence to:JU Jian,Email:jujianyn@163.com

Interleukin-17 (IL-17) is a cytokine discovered in recent years,and is mainly expressed in activated CD4+T lymphocytes.IL-17 family can induce the secretion of multiple chemokines and pre-inflammatory factors,and participates in immunological regulation and inflammatory reaction.IL-17 expression is increased in various liver inflammatory diseases,such as autoimmune hepatitis,non-alcoholic fatty disease,drug-induced liver injury,chronic viral hepatitis and hepatic cancer,and is positively correlated with the degree of inflammation of the disease.This article reviewed the relationship between IL-17 and related liver diseases.

Interleukin-17;Liver Diseases;Cytokines

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.07.013

*本文通信作者，Email:jujianyn@163.com