宋薇　陳愛榮

·綜述·

脂聯(lián)素與惡性腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展

宋薇陳愛榮

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有抗腫瘤、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，與多種肥胖相關(guān)的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。脂聯(lián)素通過對(duì)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能，脂聯(lián)素抗腫瘤的臨床研究早已廣泛開展，但其抗腫瘤機(jī)制仍不完全明了。本文綜述了脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)、基因多態(tài)性、與多種惡性腫瘤的關(guān)系及新近的臨床研究進(jìn)展。

脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；腫瘤；脂肪細(xì)胞因子

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞特異性分泌的細(xì)胞因子，具有多種生物活性，從減輕胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心腦血管，到抗炎、抗腫瘤作用，脂聯(lián)素已成為當(dāng)前的研究焦點(diǎn)。隨著環(huán)境污染、飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、生活方式的改變，腫瘤的發(fā)病率逐年提高，是目前全世界的主要死亡原因之一，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類生命健康、制約社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一大類疾病，脂聯(lián)素與惡性腫瘤的關(guān)系也成為熱點(diǎn)。本文綜述了脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)、基因多態(tài)性、對(duì)多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)、與多種腫瘤的關(guān)系及相關(guān)臨床研究進(jìn)展。

1　脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)、功能與基因多態(tài)性

1.1脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)與功能脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)藏器官，還是重要的內(nèi)分泌器官，隨著脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)，代謝性疾病與多種腫瘤疾病的內(nèi)在病理生理機(jī)制也逐漸被揭示。

脂聯(lián)素由ADIPOQ基因所編碼，位于3q27，可分為4個(gè)結(jié)構(gòu)域。從其N端起，分別為分泌信號(hào)序列、高度變異的特異序列、膠原重復(fù)序列及球狀結(jié)構(gòu)域。有活性的脂聯(lián)素分為30kDa的全長脂聯(lián)素（未經(jīng)蛋白水解）和15kDa的球形脂聯(lián)素（經(jīng)過蛋白水解），均為低聚狀態(tài)［1-4］。全長脂聯(lián)素存在三種主要的聚合狀態(tài)：三聚體、六聚體、高分量形式，球形脂聯(lián)素主要以三聚體形式存在［5］。全長脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素具有不同的生物學(xué)功能，高分子量形式的脂聯(lián)素還是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子［6］。

脂聯(lián)素強(qiáng)大的功能與其微觀構(gòu)象的變幻息息相關(guān)，在電子顯微鏡下觀察小鼠C39A的重組脂聯(lián)素三聚體、六聚體的3D結(jié)構(gòu)，可以看到三聚體膠原狀結(jié)構(gòu)域延伸形成了高分子量復(fù)合物，高分子量復(fù)合物又形成扇形和花束形兩部分，脂聯(lián)素膠狀結(jié)構(gòu)域一部分伸展至90度，形成致密團(tuán)，另一部分則形成圓柱狀結(jié)構(gòu)，氮端基團(tuán)形成橢圓形團(tuán)塊，三聚體碳端的構(gòu)型變化則可使不同的靶配體聚集并與球形脂聯(lián)素結(jié)合，從而活化細(xì)胞信號(hào)通路，使脂聯(lián)素各種生物學(xué)效應(yīng)得以發(fā)揮［7］。

作者單位：730000甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（宋薇）；
730030甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院糖尿病一科（陳愛榮）

1.2脂聯(lián)素的基因多態(tài)性脂聯(lián)素存在多種基因型，其單核苷酸多態(tài)性主要有 rs266729，rs822395，rs822396，rs1501299和rs2241766，對(duì)單一及多個(gè)單核苷酸多態(tài)性的分析可發(fā)現(xiàn)，不同的基因型與不同的癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；其中基因型rs12733285，rs7539452，rs266729，rs822395，rs822396和rs1501299與前列腺癌顯著相關(guān)［8］；基因型rs266729和rs1501299則與結(jié)腸癌［9］和乳腺癌［10］風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2　脂聯(lián)素重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及相關(guān)調(diào)節(jié)因子

脂聯(lián)素受體存在2種亞型即脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2，人體多種組織及多類腫瘤均可表達(dá)兩種受體［1］。脂聯(lián)素通過受體介導(dǎo)，調(diào)節(jié)AMPK、p38、N-kB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而發(fā)揮胞內(nèi)效應(yīng)。

2.1脂聯(lián)素對(duì)泛素特異性蛋白酶2（USP-2）的調(diào)節(jié)

脂肪組織分泌的脂聯(lián)素和瘦素可引起細(xì)胞周期停滯或進(jìn)展，尤其是在癌細(xì)胞中，USP-2（泛素特異性蛋白酶-2）是去泛素化酶（酶蛋白和泛素解離的酶），可以損害蛋白酶體誘導(dǎo)的cyclin D1（細(xì)胞周期蛋白D1）的降解，是關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子。USP-2的過表達(dá)或沉默可通過脂聯(lián)素來影響細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達(dá)和周期的進(jìn)展或停滯。在人類肝癌和乳腺癌中，通過增加球形脂聯(lián)素的水平可降低USP-2的表達(dá)，故脂聯(lián)素通過調(diào)節(jié)USP-2的表達(dá)在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［11］。

2.2脂聯(lián)素與瘦素脂聯(lián)素是潛在的瘦素抑制劑，通過抑制瘦素信號(hào)軸：extracellular signal-regulated kinase（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK）and Akt（蛋白激酶）來抑制瘦素誘導(dǎo)的集落生成和非錨定生長；乳腺癌細(xì)胞通過脂聯(lián)素預(yù)處理后瘦素信號(hào)軸即被抑制；脂聯(lián)素還可增加瘦素生理性信號(hào)通路抑制劑PTP1B（蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶protein tyrosine phosphatase 1B）的活化和表達(dá)，阻斷PTP1B便抑制了脂聯(lián)素對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用［12］。

2.3脂聯(lián)素與JNK和STAT3脂聯(lián)素通過活化JNK（原癌基因c-Jun氨基末端激酶c-Jun NH2-terminal Kinase），STAT3（抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體和轉(zhuǎn)錄活化體Signal transducer and activator of transcription）來發(fā)揮不同的生物效應(yīng)，在前列腺癌細(xì)胞DU145、PC-3、LNCaPFGC和肝癌細(xì)胞HepG2中，全長和球形脂聯(lián)素均可激活JNK通路，而在前列腺癌細(xì)胞DU145、肝癌細(xì)胞HepG2中全長脂聯(lián)素和球形脂聯(lián)素則較大幅度的抑制STAT3通路活化，JNK和STAT3是脂聯(lián)素抗癌的病理生理機(jī)制中共同的信號(hào)通路［13］。

3　脂聯(lián)素與多種腫瘤的相關(guān)性研究

3.1脂聯(lián)素與乳腺癌對(duì)乳腺癌來說，改善肥胖和胰島素抵抗可降低乳腺癌發(fā)病率。在2005-2006年德國雷根斯堡進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的研究［14］中，分析了瘤內(nèi)脂聯(lián)素受體表達(dá)與胰島素抵抗的關(guān)系，結(jié)果顯示胰島素的表達(dá)與脂聯(lián)素受體1有強(qiáng)相關(guān)性，與脂聯(lián)素受體2無關(guān)，脂聯(lián)素受體2的表達(dá)與乳腺癌血管和淋巴的侵襲性相關(guān)，因此認(rèn)為兩種受體在乳腺癌中作用不同。美國約翰霍普金斯大學(xué)的拉托尼婭等［12］通過腺病毒介導(dǎo)將脂聯(lián)素導(dǎo)入裸鼠乳腺癌細(xì)胞中，結(jié)果顯示脂聯(lián)素阻止了癌細(xì)胞在裸鼠中的發(fā)生、發(fā)展，降低了乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲。從而提供了通過增加脂聯(lián)素水平來治療肥胖、高瘦素血癥特征的乳腺癌的可行性依據(jù)。

3.2脂聯(lián)素與結(jié)腸癌脂聯(lián)素缺乏導(dǎo)致炎癥乃至腫瘤發(fā)生的觀點(diǎn)已被廣泛認(rèn)同。潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生，目前多認(rèn)為與炎癥引起的反復(fù)上皮細(xì)胞損害有關(guān)。美國南卡羅來納大學(xué)的薩克塞納及亞歷山大等［15］通過對(duì)KO（脂聯(lián)素敲除）小鼠和野生型C57B1/6（WT）小鼠的研究表明，KO小鼠對(duì)經(jīng)右旋糖酐硫酸酯鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的自我保護(hù)明顯弱于野生型小鼠，炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，后期發(fā)生腫瘤的數(shù)量、面積更大。此結(jié)果得到了免疫組化、蛋白質(zhì)組學(xué)試驗(yàn)的印證，展示了脂聯(lián)素在基因表達(dá)水平的調(diào)控功能。日本東京大學(xué)的武田健輔等［16］進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性脂聯(lián)素干預(yù)后小鼠腺瘤息肉的數(shù)量顯著降低。因?yàn)榧易逍阅c息肉病是公認(rèn)的直結(jié)腸癌的癌前病變，所以增加脂聯(lián)素水平有望成為直結(jié)腸癌癌變?cè)缙诘挠行е委熓侄?。傳統(tǒng)結(jié)論認(rèn)為全長脂聯(lián)素在癌組織較癌旁組織降低，挪威的卡特婭等［17］進(jìn)行的多個(gè)體內(nèi)外研究卻發(fā)現(xiàn)癌組織的球形脂聯(lián)素水平是癌旁的1.7倍，全長脂聯(lián)素總量下降為癌旁組織的60%，球形脂聯(lián)素/全長脂聯(lián)素比值在癌組織中明顯增高，但脂聯(lián)素mRNA表達(dá)總量在癌組織中增高，這可能由于癌組織中產(chǎn)生的全長脂聯(lián)素經(jīng)水解后產(chǎn)生球形脂聯(lián)素的比率大于癌旁組織；但上述研究最終未發(fā)現(xiàn)直結(jié)腸癌Dukes分期與脂聯(lián)素表達(dá)存在相關(guān)性，腫瘤大小、分化分期與脂聯(lián)素表達(dá)也均無相關(guān)性。

不同于上述結(jié)論的是近期一項(xiàng)病例對(duì)照研究［18］的結(jié)果表明血清脂聯(lián)素水平與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)；脂聯(lián)素的兩種受體在結(jié)腸腫瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)于結(jié)腸正常組織，脂聯(lián)素受體1與淋巴結(jié)的分期負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素受體2的表達(dá)與腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移正相關(guān)。

3.3脂聯(lián)素與子宮內(nèi)膜癌伊朗的蘇海拉和瑪利亞姆等［19］評(píng)估了子宮內(nèi)膜癌患者脂聯(lián)素基因的單核苷酸多態(tài)性，分析結(jié)果認(rèn)為脂聯(lián)素等位基因增加的頻率與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)降低的程度相關(guān)；在脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性研究中，多為外顯子T轉(zhuǎn)變?yōu)镚及非編碼區(qū)G轉(zhuǎn)變?yōu)镃，發(fā)生這兩種轉(zhuǎn)變后，腫瘤隨之發(fā)生。對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行的病例對(duì)照研究［20］顯示血清瘦素、瘦素/脂聯(lián)素（L/A）在子宮內(nèi)膜癌病例中的值明顯高于對(duì)照中，而病例組脂聯(lián)素水平明顯較低，最終證明L/A比值增高與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且L/A比值是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

我們或許可以通過脂聯(lián)素基因的檢測(cè)輔助預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)一步通過基因干預(yù)達(dá)到治療或抑制癌癥的目的。

3.4脂聯(lián)素與食管癌瘦素通過活化蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶1B（PTP1B）介導(dǎo)食管癌的發(fā)生發(fā)展，而脂聯(lián)素通過脂聯(lián)素受體-1抑制這一過程，脂聯(lián)素同時(shí)提高PTP1B的量和活性；通過對(duì)食管癌4個(gè)細(xì)胞株（OE33，OE19，BIC-1和FLO）的研究發(fā)現(xiàn)4個(gè)細(xì)胞株均表達(dá)兩種脂聯(lián)素受體亞型，但球形脂聯(lián)素主要通過脂聯(lián)素受體1抑制瘦素刺激的食管癌細(xì)胞增殖，對(duì)裸鼠的體內(nèi)試驗(yàn)也得出同樣的結(jié)論［21］。

3.5脂聯(lián)素與胃癌近年來脂聯(lián)素與胃癌的關(guān)系研究也較深入。有體外研究顯示脂聯(lián)素受體1和受體2均可在胃癌細(xì)胞MKN45、NUGC3和NUGC4中表達(dá)，當(dāng)脂聯(lián)素以10μg/ml的濃度干預(yù)時(shí)，在MKN45和NUGC3細(xì)胞系中開始出現(xiàn)抗惡性細(xì)胞增生作用，最終分析得出組織脂聯(lián)素受體-1表達(dá)陽性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜播散呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素受體-2的表達(dá)僅與組織病理類型相關(guān)［22］。這與很多研究得出的脂聯(lián)素受體-1的表達(dá)與胃癌較好的預(yù)后密切相關(guān)的結(jié)論不謀而合。

3.6脂聯(lián)素與白血病對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體1的表達(dá)在細(xì)胞株Meg-01中高于K562，而脂聯(lián)素受體2的表達(dá)則無差別；在慢粒病人中，脂聯(lián)素受體1的表達(dá)增加，而脂聯(lián)素受體2的表達(dá)降低［23］。這說明脂聯(lián)素可能參與了慢性粒細(xì)胞白血病的病理生理過程，不同受體亞型在慢粒的發(fā)病發(fā)展中發(fā)揮了不同的功能。

3.7脂聯(lián)素與腎癌通過對(duì)42個(gè)腎癌患者手術(shù)前后的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于等于4cm時(shí)患者血清脂聯(lián)素水平非常低，血清脂聯(lián)素水平與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)，在轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移病人中，中位脂聯(lián)素水平分別為4.08mg/ml和7.4mg/ml，結(jié)論是低血清脂聯(lián)素水平與腎臟透明細(xì)胞癌腫瘤大小和轉(zhuǎn)移相關(guān)，與癌侵襲性正相關(guān)［24］?；蛟S脂聯(lián)素也可作為腎癌的生物學(xué)指標(biāo)。

4　脂聯(lián)素應(yīng)用與臨床治療的研究進(jìn)展

脂聯(lián)素有多種生物學(xué)活性，生產(chǎn)類似脂聯(lián)素的短肽分子模擬脂聯(lián)素行為，可應(yīng)用于臨床發(fā)揮抗癌作用。拉斯洛、伊娃等［25］合成的ADP355分子，可激動(dòng)兩種受體而發(fā)揮作用，在一些脂聯(lián)素受體表達(dá)陽性的癌細(xì)胞株中，在10ng-10μg（超過了50mg/dl球形脂聯(lián)素的效果）范圍內(nèi)，ADP355以劑量依賴性方式限制細(xì)胞增殖，體內(nèi)試驗(yàn)表明，連續(xù)28天腹腔內(nèi)注射1mg/（kg·d）的ADP355，對(duì)小鼠的原位乳腺癌異種移植可達(dá)到30%的抑制，該短肽分子在小鼠血清內(nèi)顯示了極好的穩(wěn)定性，而其治療劑量下，毒性反應(yīng)微乎其微。

目前尚無大規(guī)模應(yīng)用于臨床的脂聯(lián)素抗癌治療，也是因?yàn)槲覀儗?duì)脂聯(lián)素的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系尚不完全了解，而將脂聯(lián)素轉(zhuǎn)化為可生產(chǎn)的藥物亦存在很大困難，脂聯(lián)素分子的模擬物ADP355分子無疑是一大突破。

5　脂聯(lián)素的研究前景

脂聯(lián)素受體廣泛分布于體內(nèi)多個(gè)器官和組織，其信號(hào)傳導(dǎo)通路多而復(fù)雜，目前研究多涉及通過測(cè)定脂聯(lián)素水平來預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病及篩查與肥胖相關(guān)的早期癌變等。脂聯(lián)素受體可作為抗腫瘤靶分子，或脂聯(lián)素本身及脂聯(lián)素類似物可能成為一種新的抗癌劑，我們期待多領(lǐng)域、多途徑結(jié)合，比如與干細(xì)胞技術(shù)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)的結(jié)合從而突破困境。

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1004-2725（2016）03-0178-04

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：GSWST2013-25）

陳愛榮，E-mail:chenair@lzu.edu.cn