白滿靈　陳青鋒

肝衰竭合并真菌感染相關(guān)因素分析

白滿靈陳青鋒

肝衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床尚缺乏有效的內(nèi)科治療手段，當(dāng)合并真菌感染后與原有肝衰竭形成疊加作用，導(dǎo)致原發(fā)病加重。本文通過探討肝衰竭患者合并真菌感染的機(jī)制與高危因素，為該類患者的治療與預(yù)防工作提供理論依據(jù)。肝衰竭患者合并真菌感染的危險因素眾多且臨床特征無特異性。臨床工作人員應(yīng)盡可能避免高危因素的發(fā)生，合理使用抗生素，不用或慎用激素，減少侵襲性操作，了解高危因素后及時發(fā)現(xiàn)真菌感染，做好預(yù)防性治療，經(jīng)驗(yàn)性治療，搶先治療及目標(biāo)性治療，以降低醫(yī)院感染發(fā)生率。

肝衰竭；真菌感染；相關(guān)因素

肝衰竭是機(jī)體在各種致病因素共同作用下，肝細(xì)胞在短期內(nèi)大量壞死所致肝功能急劇衰竭的一類臨床綜合征。在我國90%以上的肝衰竭是在慢性肝臟疾病基礎(chǔ)之上發(fā)生的，其中85%以上是由于感染乙型病毒所引起［1］。肝功能衰竭患者免疫功能低下，易繼發(fā)各種病毒微生物感染，各種感染尤其全身感染可引起全身毒血癥和炎性反應(yīng)綜合征，加上肝衰竭損傷，使患者病情惡化甚至死亡［2］。感染導(dǎo)致肝衰竭患者發(fā)生死亡的風(fēng)險是非感染患者的3.69倍［3］。所以在肝衰竭患者的救治中，預(yù)防感染的發(fā)生并盡早發(fā)現(xiàn)感染的發(fā)生是臨床工作中面臨的重大問題。掌握肝衰竭發(fā)生真菌感染的機(jī)制，認(rèn)識到易發(fā)生感染的高危人群，重點(diǎn)關(guān)注此類病人，做到早發(fā)現(xiàn)，早治療。真菌屬于條件致病菌，在機(jī)體免疫功能低下時就會發(fā)病，加重原有病情，因此預(yù)防和積極治療真菌感染成為改善預(yù)后的重要手段之一。相關(guān)文獻(xiàn)報道，肝衰竭患者合并感染組（包括細(xì)菌、真菌感染）死亡病例高于非感染組，尤其合并真菌感染者，因此臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視肝衰竭患者合并真菌感染可能導(dǎo)致病情加重的風(fēng)險，采取積極有效預(yù)防治療措施，有效降低患者死亡率［4］。

作者單位：730000甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科（白滿靈、陳青鋒）；733000甘肅 武威，武威市人民醫(yī)院肝病科（白滿靈）

1　肝衰竭患者發(fā)生真菌感染的機(jī)制

1.1腸道菌群失衡肝衰竭患者消化道癥狀明顯，如惡心、嘔吐、胃納明顯下降，部分患者腸道蠕動減慢，合并有便秘、腹脹等，此時易發(fā)生腸道菌群失衡，正常菌群減少，致病菌增多。當(dāng)腸道屏障功能受損，腸道細(xì)菌及其各種代謝產(chǎn)物通過細(xì)菌移位途徑大量進(jìn)入腸外器官（包括血液），過度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至多器官功能衰竭，造成肝細(xì)胞大量凋亡、壞死，病情加重。肝衰竭患者機(jī)體免疫力減退，中性粒細(xì)胞功能異常，血清補(bǔ)體、調(diào)理素、纖維蛋白等低下，清除腸道源性微生物、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)功能下降，當(dāng)合并內(nèi)毒素血癥，發(fā)生腸道菌群失衡、腸道細(xì)菌移位、腸道屏障功能不全時，腸桿菌科細(xì)菌、真菌過度生長等使肝衰竭繼發(fā)感染，?？砂l(fā)生腹腔感染甚至膿毒血癥等又可加重腸道微生態(tài)的失衡，引起真菌大量繁殖，加重了肝臟的損傷，形成惡性循環(huán)［5，6］。

1.2免疫損傷，免疫功能低下肝衰竭的發(fā)生既與體液免疫相關(guān)，又與細(xì)胞免疫相關(guān)，其中以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）為核心的細(xì)胞免疫在清除細(xì)胞內(nèi)病毒方面起關(guān)鍵作用，同時也是介導(dǎo)感染HBV的肝細(xì)胞凋亡或壞死的主要因素。慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭常合并肝硬化，而肝硬化失代償期患者多伴有脾功能亢進(jìn)、白細(xì)胞下降，機(jī)體免疫功能下降，易繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）等各種感染，感染又使患者病情惡化，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者死亡。真菌常見感染部位為腹膜及呼吸系統(tǒng)，而呼吸系統(tǒng)以曲霉菌感染多見，曲霉菌是一種致病力極強(qiáng)的真菌，可造成氣管和深部肺組織的損傷、壞死，引起氣管粘膜炎癥反應(yīng)和肺部炎性肉芽腫，嚴(yán)重的可以侵犯血管形成血栓和菌栓，導(dǎo)致肺梗死的發(fā)生，也可血行播散至腦、皮膚、心臟等處引起深部位曲霉菌感染［2］。

1.3毒素因素在正常情況下，腸道菌群平衡，完整的腸道屏障可防止內(nèi)毒素移位，但肝衰竭腸道內(nèi)細(xì)菌過度增殖、易位，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，所以內(nèi)毒素血癥不但與革蘭氏陰性菌感染有關(guān)，更重要的是與腸源性內(nèi)毒素大量移位而肝臟不能滅活。肝衰竭患者由于庫普弗細(xì)胞數(shù)量減少和功能下降，吞噬內(nèi)毒素能力削弱，以及血漿中滅活內(nèi)毒素的物質(zhì)減少，不能有效清除內(nèi)毒素，來自門靜脈的大量內(nèi)毒素未經(jīng)解毒而直接溢入體循環(huán)。內(nèi)毒素對肝臟的損傷是多方面的，當(dāng)其入血液后會導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血、缺氧、壞死，肝臟炎性壞死進(jìn)一步加重；內(nèi)毒素也可直接或通過激活庫普弗細(xì)胞釋放的化學(xué)介質(zhì)引起肝細(xì)胞壞死，還可激活肝內(nèi)外單核-吞噬細(xì)胞釋放大量炎性細(xì)胞因子，引起肝竇內(nèi)皮損傷、血栓形成和肝內(nèi)微循環(huán)障礙，從而進(jìn)一步促進(jìn)并加重肝損害，導(dǎo)致肝衰竭［7，8］。當(dāng)發(fā)生內(nèi)毒素血癥時，可引起中性粒細(xì)胞的吞噬功能缺陷，中性粒細(xì)胞失去正常的抗菌能力，使得并發(fā)感染的幾率大大增加，易發(fā)生菌血癥、甚至膿毒血癥以及真菌等感染。

1.4營養(yǎng)不良肝臟是人體重要的合成和代謝器官，參與或主要參與糖的分解、貯存，以及蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、激素的代謝。各種肝臟疾病對肝功能損害程度不同，但均可引起機(jī)體代謝能力及碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)異常代謝，特別是肝衰竭患者，其肝功能嚴(yán)重?fù)p傷，發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險的幾率也成倍增加。肝衰竭的患者肝臟的能量消耗比健康時增加1.2-1.3倍，并出現(xiàn)蛋白質(zhì)合成障礙，糖原儲備能力下降［9］。各類慢性肝病患者均存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，血液進(jìn)出肝臟受阻，胃腸道吸收的營養(yǎng)成分難以進(jìn)入肝臟，無法保證對肝細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)；代謝廢物滯留于肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷加重，從而加快肝病進(jìn)展［7］。肝衰竭患者胃腸蠕動減慢，進(jìn)食減少，且此類患者易合并肝性腦病，當(dāng)合并肝性腦病時需要限制蛋白的攝入，攝入減少合并合成障礙使患者營養(yǎng)不足，肝細(xì)胞再生能力較弱，肝衰竭進(jìn)一步加重，導(dǎo)致感染發(fā)生。

綜上所述，肝衰竭患者由于多種因素的影響，易引起真菌感染。同時，真菌感染又促使細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，加重肝細(xì)胞壞死和凋亡，且由于患者自身免疫系統(tǒng)受損，對感染的控制會更加困難，從而形成惡性循環(huán)，使病情進(jìn)展加快［10］。

2　肝衰竭合并真菌感染的高危因素

2.1肝衰竭的類型各類肝衰竭中急性肝衰竭患者感染率最低，但也高達(dá)63.8%，感染部位主要發(fā)生在呼吸道，亞急性、慢加急性肝衰竭患者感染率會更高，后者主要發(fā)生腹腔感染，雖然深部真菌感染的比率不高，僅有3.7%，但局部真菌感染的比例高達(dá)24.88%，提示肝衰竭患者易發(fā)生真菌感染，尤其是念珠菌感染［11］。同時與肝衰竭的分期亦相關(guān)，凝血酶原活動度降低可增加肝衰竭醫(yī)院感染患者死亡風(fēng)險［12］。所以晚期及合并腹水或肝性腦病的患者更易發(fā)生真菌感染。

2.2抗生素及激素的應(yīng)用肝衰竭患者常并發(fā)細(xì)菌感染，其中以大腸埃希菌、克雷伯菌為最常見，其感染率高，且可同時發(fā)生多種不同致病菌的混合感染以及連續(xù)多次重復(fù)感染，所以抗菌素的應(yīng)用機(jī)會大大增加。臨床常用抗菌藥有三代頭孢，喹諾酮類使用也比較廣泛。由于臨床用藥的不規(guī)范，可能存在各種不合理用藥，尤其是無適應(yīng)證聯(lián)合用藥及長時間用藥，增加了真菌感染發(fā)生的風(fēng)險。某些抗生素殺滅了腸道正常菌群，可以直接刺激念珠菌生長，致腸道黏膜損傷而發(fā)生抗生素相關(guān)性真菌感染。所以我們要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，重視病原體的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，合理使用抗生素，預(yù)防真菌感染［9，13］。在人工肝血漿置換過程中或輸血漿時為預(yù)防血漿發(fā)生過敏，臨床會使用小劑量地塞米松，為促進(jìn)黃疸的消退，臨床中很多患者也使用了糖皮質(zhì)激素。激素會明顯抑制細(xì)胞及體液免疫，使機(jī)體免疫力下降，菌群失調(diào)，易引起霉菌感染。真菌感染與抗生素以及糖皮質(zhì)激素的使用時間和劑量有關(guān)，二者均可造成機(jī)體微生態(tài)失衡、條件致病菌生長、真菌大量繁殖、引起二重感染。

2.3侵入性操作住院患者常見的侵入性操作有靜脈輸液、胸腔穿刺術(shù)、腹腔穿刺術(shù)、鎖骨下靜脈插管、留置導(dǎo)尿、人工肝等。所以預(yù)防院內(nèi)感染操作、護(hù)理起著重要作用，各種侵襲性治療及操作均能破壞集體的防御機(jī)制而為病原菌開放了門戶，由于不熟練的操作及無菌觀念不強(qiáng)會極大增加院內(nèi)感染的危險性，因此在任何有創(chuàng)性操作前一定要堅持無菌原則，查看患者前后洗手，還要做到定時消毒病房，加強(qiáng)隔離，注意空氣流通，最大限度減少外來感染因素。

2.4忽略口腔護(hù)理肝衰竭患者由于進(jìn)食種類的限制以及進(jìn)食量減少，口腔本身的清潔作用及抵抗感染的能力減弱，加之肝衰竭患者肝功能嚴(yán)重受損，代謝、解毒功能極度低下，口咽部的定植真菌會向下呼吸道遷移，從而引起肺部真菌感染［14］。肝衰竭治療過程中主要關(guān)注了肝功能、血凝及患者的消化道癥狀，而忽略了護(hù)理工作，尤其是口腔護(hù)理，口腔護(hù)理也可以有效預(yù)防真菌感染。首先必須讓患者了解保持口腔清潔是預(yù)防口腔真菌感染的重要措施，使患者養(yǎng)成自覺進(jìn)行口腔清潔的習(xí)慣?？谇徽婢谒嵝原h(huán)境中真菌易于生長，為有效預(yù)防口腔定植真菌向下呼吸道移位，對肝衰竭患者應(yīng)常規(guī)使用3%碳酸氫鈉漱口水進(jìn)行規(guī)范的口腔護(hù)理，于每次進(jìn)食后及睡前漱口，使口腔處在堿性環(huán)境中，破壞真菌的生存環(huán)境，且可以減少食物殘渣在口腔內(nèi)停留；飯前用生理鹽水漱口，可以清潔口腔，減少口腔異味，增進(jìn)食欲。如能對真菌感染做的早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早處理，縮短患者住院時間，減輕患者痛苦。同時應(yīng)注意飲食的合理搭配，進(jìn)食清淡易消化的食物，富含維生素的蔬菜水果，避免進(jìn)食剩余飯菜，食物應(yīng)適溫，避免過燙食物引起口腔潰瘍誘發(fā)感染。

綜上所述，了解肝衰竭合并真菌感染的機(jī)制、感染途徑及可能出現(xiàn)的病情加重風(fēng)險，盡可能避免高危因素的發(fā)生，同時了解高危因素后及時發(fā)現(xiàn)真菌感染并及時治療。作為預(yù)防性措施，肝衰竭患者應(yīng)重視腸道微生態(tài)失衡，使用調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)制劑。由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療，經(jīng)驗(yàn)性治療，搶先治療及目標(biāo)治療。對有高危因素的患者加強(qiáng)監(jiān)測，包括肝臟CT，痰真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等，如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果應(yīng)及早抗真菌治療［15］。

［1］黃玉波，喬雍，常路絲，等.抗病毒治療對失代償期乙肝肝硬化患者預(yù)后的影響［J］.胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志，2011，20（4）:331-334.

［2］王瑋，趙彩彥，王亞樂，等.乙肝肝炎病毒相關(guān)肝功能衰竭合并侵襲性肺曲霉菌病的臨床特點(diǎn)與轉(zhuǎn)歸［J］.中華傳染病雜志，2011，29（201）: 34-40.

［3］胡世蕓，陳妍雯，潘宗琴.我國肝衰竭醫(yī)院感染危險因素的Meta分析［J］.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，37（5）:520-528.

［4］陳妍雯，胡世蕓，潘宗琴.我國肝衰竭真菌感染危險因素薈萃分析［J］.中華醫(yī)學(xué)感染學(xué)雜志，2014，24（10）:2493-2496.

［5］李永濤，楊益大.腸道菌群失衡對重型肝炎的影響［J］.中華肝臟病雜志，2013，21（1）:7-8.

［6］李蘭娟.肝病微生態(tài)進(jìn)展［C］.第二屆全國病毒性肝炎慢性化重癥化基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展學(xué)術(shù)會議論文匯編.2012.

［7］中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組肝衰竭診治指南（2012年版）［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（3）:210-216.

［8］孫豐凱，王凱.重視肝衰竭糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用［J］.世界華人消化雜志，2015，23（29）:4611-4616.

［9］Plauth M，Cabré E，Campillo B，et al.ESPEN Guidelines on parenteral Nutrition:hepatology［J］.Clin Nuer，2009，28（4）:436-440.

［10］聶青和，楊潔.肝衰竭并發(fā)侵襲性真菌病的診治及預(yù)防［J］.臨床肝膽病雜志，2015，31（9）:1396-1399.

［11］庚志誠，李海，李謙，等.不同類型肝衰竭患者合并感染情況及對于后的影響［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（2）:109-111.

［12］胡世蕓，陳妍雯，潘宗琴，等.中國肝衰竭醫(yī)院感染患者預(yù)后的Meta分析［J］.世界華人消化雜志，2014，22（21）:3133-3141.

［13］高祿化，聶青和.肝衰竭繼發(fā)感染臨床進(jìn)展［J］.肝臟，2013，18（1）:61-62.

［14］李偉，馬玉杰，李小雪.口腔護(hù)理在肝衰竭患者肺部真菌感染預(yù)防中的作用探討［J］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2014，12（23）:77-78.

［15］施光峰，李寧.實(shí)用肝病學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011:184-192.

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1004-2725（2016）03-0181-03

陳青鋒，E-mail:cqf0025@163.com