陳冰 胡鏡清 馬雅鑾 杜松 柏冬 陶旭光

心血管疾病在中國(guó)發(fā)病率逐年上升，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程與內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，EC)功能密切相關(guān)［1］。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)不僅被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化起始環(huán)節(jié)，而且與冠心病、高血壓發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。中醫(yī)辨證分型發(fā)現(xiàn)，痰瘀互結(jié)證是心血管疾病的主要證型之一。痰瘀互結(jié)是心血管疾病的重要病機(jī)，祛痰、活血治法已經(jīng)成為心血管疾病的常用治法。本文就祛痰化瘀方藥對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用簡(jiǎn)述如下。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及與痰瘀證的相關(guān)性

EC 為血管最內(nèi)層的連續(xù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，具有以下作用:屏障功能，血管調(diào)節(jié)功能，凝血功能，分泌內(nèi)皮源性細(xì)胞生長(zhǎng)因子功能，代謝功能，免疫功能。

近年來(lái)有學(xué)者對(duì)痰瘀相關(guān)證與EC 功能相關(guān)性做了大量研究。袁肇凱等［2］對(duì)冠心病心血瘀阻證組112 例、冠心病非心血瘀阻證組108 例、非冠心病心血瘀阻證組110 例和健康人對(duì)照組100 名檢測(cè)分析血管EC 產(chǎn)生的一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)、血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅱ、可溶性細(xì)胞間黏附分子(soluble intercellular adhesion molecule，sⅠCAM)-1 和可溶性血管細(xì)胞黏附分子(soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM)-1 等血管活性物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ET、AngⅡ、sⅠCAM-1 和sVCAM-1 的異常程度均呈心血瘀阻證組＞非血瘀證組＞健康人對(duì)照組的趨勢(shì);而心血瘀阻證組和非冠心病心血瘀阻證組之間差異無(wú)顯著性。由此得出結(jié)論:血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的ET、AngⅡ、sⅠCAM-1 和sVCAM-1 等血管活性物質(zhì)可能是冠心病“血瘀”病理重要標(biāo)志物。

王師菡等［3］將96 例冠心病血瘀證患者辨證進(jìn)行血管內(nèi)皮因子的測(cè)定，同時(shí)采用血瘀證積分評(píng)定血瘀證程度，采用Gensini 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)冠脈造影的結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、ET-1 水平隨血瘀證積分及Gensini 積分增高而增高，由此判斷，冠脈Gensini 積分與血管內(nèi)皮因子及血瘀證積分相關(guān)。朱明軍等［4］對(duì)100 例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷為冠心病心絞痛患者參照一定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行證候要素提取，并測(cè)定患者血清白介素(interleukinⅠL，ⅠL)-6、ET-1 水平，作相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，證型分布以本虛標(biāo)實(shí)證居多，證候分布中氣虛、痰濁、血瘀三型所占比例較大，關(guān)系為血瘀＞痰濁＞氣虛;實(shí)證較虛實(shí)夾雜證ⅠL-6 水平明顯升高;夾痰夾瘀證較夾痰證和夾瘀證ET-1 水平明顯升高。由此認(rèn)為，冠心病心絞痛中醫(yī)證型以本虛標(biāo)實(shí)證居多，冠心病心絞痛的基本證候是血瘀、痰濁、氣虛;ⅠL-6、ET-1 與中醫(yī)證型分布具有相關(guān)性，兩者均能作為辨證的客觀參考依據(jù)。上述研究說(shuō)明，內(nèi)皮功能與痰瘀證候密切相關(guān)。

2 祛痰化瘀方藥對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

近年來(lái)，在對(duì)高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠心病等心血管疾病的治療中，有大量學(xué)者從祛痰化瘀方藥對(duì)EC 功能保護(hù)作用方面進(jìn)行了研究。

2.1 高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化

韓學(xué)杰等［5-7］采用高脂飼料制造家兔動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)模型，給予痰瘀同治方(全瓜蔞30 g、薤白10 g、水蛭5 g 等)進(jìn)行治療，觀察主動(dòng)脈變化。之后觀察高脂血清損傷EC 后痰瘀同治方的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痰瘀同治方可顯著調(diào)節(jié)AS 家兔血漿NO 含量，防止血管痙攣和血小板的聚集，可顯著降低AS 家兔血漿ET;電鏡及熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，給藥組動(dòng)物主動(dòng)脈EC 變化基本趨向正常組。提示痰瘀同治方可減輕血管內(nèi)膜脂斑形成，對(duì)血管內(nèi)皮損傷有明顯的保護(hù)作用。宋劍南等［8-13］采用高脂血癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)祛痰化瘀方藥(半夏、陳皮、川芎、水蛭等)可顯著抑制高脂組大鼠主動(dòng)脈EC 通透性的增加，明顯升高高脂狀態(tài)下主動(dòng)脈血管壁NO 合酶(nitricoxide synthase，NOS)活性及其mRNA 表達(dá)，降低ET mRNA 表達(dá)，保持血漿6 酮前列腺素F1α(6-keto-prostaglandin1α，6-keto-FGF1α)的正常水平及6-keto-FGF1α/血栓素B2(thromboxane B-2，TXB2)平衡，具有保護(hù)EC 功能的作用;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)健脾祛痰化瘀方(瀝水調(diào)脂膠囊:半夏、陳皮、茯苓、甘草、水蛭、川芎、竹瀝)含藥血清可抑制氧化型低密度脂蛋白引起的EC 胞質(zhì)Ca2+濃度升高，降低細(xì)胞凋亡率，使G0-G1 期細(xì)胞明顯減少，S 期細(xì)胞增多;可抑制P 選擇素的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2蛋白水平，下調(diào)P53 和Caspase-3 蛋白表達(dá)水平。提示健脾祛痰化瘀方可能通過(guò)上述途徑進(jìn)而抑制EC凋亡、減輕血管炎性反應(yīng)和血栓形成，達(dá)到阻止AS發(fā)生的作用。

黎鵬程等［13］觀察舒心穩(wěn)斑顆粒(血竭、虎杖、瓜蔞殼、明礬等)對(duì)兔AS 斑塊中VEGF 表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)舒心穩(wěn)斑顆粒能明顯降低VEGF 在主動(dòng)脈粥樣斑塊中的面密度。從而認(rèn)為舒心穩(wěn)斑顆粒通過(guò)抑制VEGF 在AS 斑塊中的表達(dá)達(dá)到抑制AS 斑塊形成的作用。楊自生［14-15］等觀察痰瘀通膠囊含藥血清對(duì)EC 增殖及內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)蛋白及環(huán)氧合酶-2(cyclo-oxygenase，COX-2)蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰瘀通膠囊含藥血清能促進(jìn)EC 增殖，上調(diào)eNOS 的蛋白表達(dá)水平，抑制損傷的EC 活性的下降，下調(diào)COX-2 的蛋白表達(dá)。由此認(rèn)為痰瘀通膠囊通過(guò)上調(diào)eNOS 的蛋白表達(dá)水平，下調(diào)COX-2 的蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)EC增殖、抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化和防治高脂血癥的作用。

劉建勛等［16-19］發(fā)現(xiàn)痰瘀同治方(人參、丹參、黃連、川芎等)能夠明顯減輕小型豬AS 斑塊負(fù)荷，抑制管腔狹窄，減少炎細(xì)胞侵潤(rùn)，降低血清高敏C 反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF)-α 和ⅠL-6 等炎癥細(xì)胞因子水平并抑制冠脈核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)p65 核移位。痰瘀同治方含藥血清可使EC 活力顯著升高，細(xì)胞上清中NO 含量明顯提高，可下調(diào)NF-κB p65 mRNA 和蛋白表達(dá)，降低ⅠCAM-1 mRNA 和蛋白表達(dá)，上調(diào)eNOS mRNA 及其蛋白表達(dá)。認(rèn)為痰瘀同治方具有明顯抑制冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展、降低動(dòng)脈血管斑塊負(fù)荷和管腔狹窄等作用，具有多靶點(diǎn)AS 的效應(yīng)。

2.2 高血壓

盧焯明等［20］發(fā)現(xiàn)調(diào)肝腎、祛痰瘀中藥(熟地黃25 g、龜甲30 g、丹參15 g、三七5 g、鉤藤15 g、瓜蔞12 g)作用于SHR 大鼠后，大鼠血漿NO 水平顯著高于空白組，全程給藥組ET/NO 比值顯著低于空白組，三個(gè)中藥組的血壓上升趨勢(shì)均隨周齡增長(zhǎng)而明顯減緩。從而認(rèn)為調(diào)肝腎、祛痰瘀治法能提高NO水平，改善內(nèi)皮分泌舒縮因子的功能，在一定程度上延緩SHR 9 ～12 周齡的高血壓發(fā)展。歐奇?zhèn)サ龋?1］應(yīng)用化痰通絡(luò)中藥(法半夏15 g、陳皮15 g、茯苓10 g、白術(shù)10 g、丹參10 g、益母草15 g、澤蘭10 g、川牛膝10 g、天麻10 g、鉤藤10 g、夏枯草10 g、炙甘草5 g)治療痰瘀互結(jié)型高血壓病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者血清VEGF 水平均較治療前明顯下降，且不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)少。認(rèn)為化痰通絡(luò)中藥可降低血清VEGF 水平，在一定程度上改善血管內(nèi)皮功能。葉穗林等［22］探討加味溫膽湯(半夏，竹茹，陳皮，茯苓，澤瀉，甘草，生姜，加味:丹參，枳實(shí))對(duì)痰瘀證高血壓病患者內(nèi)皮功能障礙的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者ET、血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)比治療前下降，NO 比治療前升高，血管內(nèi)皮舒張功能指標(biāo)有改善。認(rèn)為加味溫膽湯有一定的血管內(nèi)皮保護(hù)作用。趙永華等［23］觀察頤年降壓飲(雙鉤藤20 g、石決明25 g、醋龜板20 g、法半夏10 g、廣陳皮8 g、炒枳殼12 g、懷牛膝25 g、益母草15 g、桑寄生20 g、制首烏20 g)對(duì)南粵地區(qū)早期原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者血漿ET-1、vWF 明顯降低，由此得出結(jié)論:頤年降壓飲的作用機(jī)制與保護(hù)血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而改善動(dòng)脈彈性有關(guān)。

2.3 冠心病

薛亞軍等［24］發(fā)現(xiàn)復(fù)方蔞薤合劑(瓜蔞24 g、薤白12 g、丹參15 g、水蛭0.3 g、玉竹10 g、澤瀉10 g、五味子6 g、麥冬9 g、杜仲10 g)可降低冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者血管ET-1 的水平，認(rèn)為復(fù)方蔞薤合劑具有恢復(fù)內(nèi)皮功能，拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。劉莉等［25］發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用瓜蔞皮注射液能明顯改善穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證患者NO 及ET-1 水平。朱偉等［26］觀察應(yīng)用痰瘀同治方藥后心肌缺血大鼠血清中NO 水平，以及血漿中TXB2與6-Keto-PGF1α 的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與化痰法、活血化瘀法相比，痰瘀同治法能顯著增強(qiáng)心肌缺血大鼠的NO 活性，改善PGⅠ2/TXA2的失衡狀態(tài)。認(rèn)為痰瘀同治法抗急性心肌缺血的作用機(jī)制可能與其增強(qiáng)NO 活性，抑制血漿TXA2釋放，糾正PGⅠ2/TXA2失衡，從而促進(jìn)缺血心肌功能恢復(fù)，緩解冠脈痙攣有密切關(guān)系。李軍等［27］在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心湯治療痰瘀阻絡(luò)型不穩(wěn)定型心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心湯可明顯降低患者ⅠL-6、ⅠL-8 水平。李鵬等［28-29］發(fā)現(xiàn)心痛寧加味方(全瓜蔞、薤白、當(dāng)歸、丹參、紅花、川芎、厚樸、桔梗、新塔花、阿里紅)能顯著降低冠心病痰瘀互結(jié)證患者血漿ET 含量，提高血漿NO 含量水平，調(diào)節(jié)二者平衡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，心痛寧加味方能有效抑制急性心肌缺血大鼠血清ET 分泌，促進(jìn)NO 的合成和釋放。提示其抗心肌缺血作用機(jī)理可能與調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)NO、ET 平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

內(nèi)皮細(xì)胞損傷是高脂血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及冠心病等常見心血管疾病的共同基礎(chǔ)，內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、分泌NO、TNF-α、NF-κB等炎性物質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)。脂質(zhì)代謝紊亂是痰濁的物質(zhì)基礎(chǔ)，NO 等炎性因子與血瘀密切相關(guān)，因此，內(nèi)皮損傷與心血管疾病痰瘀互結(jié)證密切相關(guān)。

對(duì)上述祛痰化瘀方藥配伍組成與內(nèi)皮細(xì)胞功能對(duì)應(yīng)關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，藥物作用主要集中在影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖、凋亡，以及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分泌活性物質(zhì)如NO、ET、VEGF、白介素等方面。其中，全瓜蔞在方藥中應(yīng)用最多，有較多證據(jù)證明其對(duì)NO、ET 有調(diào)節(jié)作用，也有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)ET/NO、NOS、VEGF、COX-2 及內(nèi)皮細(xì)胞增殖有影響;次之為薤白，除對(duì)ET 有調(diào)節(jié)作用，也發(fā)現(xiàn)其對(duì)NO、ET/NO、VEGF、vWF 有影響;再次為半夏、陳皮、川芎、水蛭、竹瀝等，對(duì)Ca2+、細(xì)胞凋亡率、Bcl-2、P53、Caspase-3 等有調(diào)節(jié)作用;人參、丹參、黃連等對(duì)細(xì)胞增殖、hs-CRP、TNF-α、ⅠL-6、NF-κB、ⅠCAM-1 等有影響，這些可能是祛痰化瘀方藥通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能治療心血管疾病的有效機(jī)制之一。

心血管疾病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，還涉及到平滑肌細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞泡沫化、以及二者與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用等因素，目前祛痰化瘀方藥在心血管疾病中作用的研究主要集中于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷方面，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞三者相互作用的研究較少。開展祛痰化瘀方藥對(duì)多種病理機(jī)制之間關(guān)系影響的研究可能是今后心血管疾病痰瘀互結(jié)證的重要研究方向之一。

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［29］李鵬，沈?qū)毞瘟⑷?心痛寧加味方治療冠心病痰瘀互結(jié)型心絞痛臨床研究［J］.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2004，18(4):330-332.