劉天華 馮六六

(上海市市東醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200438)

?

·綜述·

腎上腺髓質(zhì)素與心血管疾病的研究

劉天華 馮六六

(上海市市東醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200438)

腎上腺髓質(zhì)素；心血管疾病;冠脈介入

1 腎上腺髓質(zhì)素的生物學(xué)特性

腎上腺髓質(zhì)素(adernomdeulni，ADM)是從人的嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離出來的一種活性多肽，具有降壓、擴(kuò)張血管、利尿、利鈉、抑制醛固酮分泌、刺激NO產(chǎn)生等作用，在心血管疾病中發(fā)揮著重要的作用。ADM前體有185個(gè)氨基酸，它在內(nèi)源性肽酶的作用下可裂解成5個(gè)片斷：①信號肽；②前導(dǎo)肽；③ProAM(45～92)；④ADM(ProAM 95～146)；⑤ProAM 153～185。其中ProAM 95～146即為有活性的腎上腺髓質(zhì)素。人成熟ADM由52個(gè)氨基酸組成，分子量為6 029 Da，其中第16和第12位為半胱氨酸，形成一個(gè)由二硫鍵組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，C-末端為一酰胺結(jié)構(gòu)，二者是ADM結(jié)合受體和刺激環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)產(chǎn)生的關(guān)鍵部位。ADM與降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和胰淀粉樣肽(又叫淀粉素，amylin，IAPP)具有相似結(jié)構(gòu)，同屬降鈣素基因相關(guān)肽超家族成員。ADM主要分布在腎上腺、心臟、肺、腎臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，其中以腎上腺含量最高，心房及肺次之[1]。

ADM通過cGRP受體和特異的ADM受體發(fā)揮多種生物效應(yīng)。有研究表明，受體活性調(diào)節(jié)蛋白(recepter-activity modifying proteins，RAMPs)可與降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like recepter，CRLR)形成復(fù)合物，從而起到轉(zhuǎn)運(yùn)受體的作用。RAMPs有3個(gè)成員，即RAMP1、RAMP2、RAMP3，其中RAMP1轉(zhuǎn)運(yùn)CGRP受體，RAMP2和RAMP3轉(zhuǎn)運(yùn)ADM受體。

血漿ADM可能經(jīng)腎小球?yàn)V過和(或)經(jīng)腎小管分泌而被清除。正常人尿液ADM濃度為血漿的6倍，而慢性腎功能衰竭患者血漿ADM濃度比正常人高6倍，并與血肌酐升高成正相關(guān)，提示腎臟是ADM清除降解場所之一。另外，肺也是內(nèi)源性ADM的重要清除部位。

2 ADM的心血管效應(yīng)

ADM的生物學(xué)效應(yīng)十分廣泛，能夠廣泛作用于多器官、多系統(tǒng)，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，而且其效應(yīng)根據(jù)不同種屬、不同作用位點(diǎn)甚至不同個(gè)體而呈現(xiàn)不同特點(diǎn)。

2.1 ADM的血管作用

ADM最早被發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)就是其降壓作用，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明ADM對全身血管均具有擴(kuò)張作用，當(dāng)ADM濃度在3～100 nmol/L范圍內(nèi)，對肺動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和前臂動(dòng)脈有濃度依賴性的擴(kuò)張作用。用ADM給大鼠靜脈注射能引起全身外圍阻力明顯下降及劑量相關(guān)性的平均動(dòng)脈壓下降，據(jù)目前研究結(jié)果表明，ADM擴(kuò)動(dòng)脈機(jī)制有內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮素依賴兩種形式：一種是通過cAMP-NO-前列腺素途徑擴(kuò)張動(dòng)脈[2]；另一種在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈時(shí)部分是通過產(chǎn)生NO，部分是激活K+通道。但在去除內(nèi)皮的豬冠狀動(dòng)脈，ADM仍可產(chǎn)生最大的舒張反應(yīng)，表現(xiàn)ADM可能直接作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制其收縮。

ADM擴(kuò)張靜脈是通過活化鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)鳥甘酸(guanylate cyclase，cGMP)引起的，后來研究也證實(shí)ADM與受體結(jié)合釋放NO，NO再激活鳥苷酸環(huán)化酶發(fā)揮舒張血管作用。ADM擴(kuò)張血管的機(jī)制復(fù)雜，與血管的解剖部位及類型、血氧分壓和動(dòng)物種屬有關(guān)。

不同ADM片段在不同狀態(tài)下對血管作用也不同。在常氧狀態(tài)下，ADM 1-12無擴(kuò)張血管作用，而在缺氧狀態(tài)下，缺少了ADM 1-12的ADM 13-52沒有擴(kuò)張肺動(dòng)脈的作用，因而，缺氧時(shí)ADM 1-12是擴(kuò)張血管所必需的部分。另有研究表明，只有完整的ADM 1-52分子才能擴(kuò)張貓的主動(dòng)脈環(huán)。另外，向貓腸系膜靜脈注射ADM 、 ADM 15-52(劑量均為0.003～1 nmol/kg)均能引起劑量相關(guān)的平均腸系膜灌注壓下降，而在相同條件下靜注ADM 22-52卻沒有引起降壓效應(yīng)，這結(jié)果提示ADM 15-52片段可能在降壓效應(yīng)中起重要作用。

2.2 ADM 的心臟作用

眾多研究表明，ADM 對心臟有正性肌力作用，但也有個(gè)別報(bào)道為負(fù)性肌力作用。Ihara等[3]的研究表明，ADM 對大鼠乳頭肌有正性變力作用，在體動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輸注ADM 20、100、200 ng/(kg·min)均可降低正常狗左室收縮峰壓和收縮末期容量，兩個(gè)高劑量的ADM 降低收縮末期壓力，最高劑量引起動(dòng)脈順應(yīng)性和左室等容收縮時(shí)間降低及左室收縮期末彈性升高，而且ADM 對大鼠乳頭肌有劑量依賴性正性變力作用，其作用是通過依賴cAMP途徑實(shí)現(xiàn)。Cheung等[4]發(fā)現(xiàn)在充血性心衰患者中血漿ADM水平明顯升高，這可能是神經(jīng)激素反應(yīng)所致，ADM具有診斷價(jià)值并且可能用作心衰的治療。

Parks等[5]研究了人ADM 1-52對清醒綿羊的血流動(dòng)力學(xué)作用，給5只綿羊分別依次靜注0.1、1、10、50、100 μg ADM，能產(chǎn)生劑量依賴性的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，閾劑量為10 μg，作用持續(xù)時(shí)間為40 min，靜注100 μg起效迅速，總外周阻力顯著降低，平均動(dòng)脈壓顯著降低，心率和心輸出量均顯著增加，每博輸出量、最大主動(dòng)脈血流量和左室dp/dt輕度增加。

ADM對人左室肌細(xì)胞有負(fù)性收縮作用，ADM降低心肌細(xì)胞的縮短速度和β-腎上腺能受體介導(dǎo)的心肌縮短速度的增加，可以降低左室收縮末壓，但對心率、心肌耗氧量無明顯影響。

2.2.1 ADM與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞遷移和增值、血小板激活等有關(guān)。ADM由內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞合分泌，其水平與內(nèi)皮損傷相關(guān)，能反映動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度。ADM能抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制血管平滑肌細(xì)胞的高通透性[6]。有研究表明，注射ADM對于心衰和心肌梗死有利[7]。結(jié)果顯示心肌梗死后1周內(nèi)ADM濃度明顯高于正常值，經(jīng)過2年隨訪，血漿ADM水平高于正常的患者其生存率顯著下降[8]。Nishida等[9]對121例具有多種心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行心血管事件和ADM血漿濃度的隨訪觀察，結(jié)果顯示在高?；颊咧醒獫{ADM是將來心血管事件很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，通過大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后注射ADM能抑制心衰的進(jìn)展和改善生存[10]，短期應(yīng)用能減少心肌梗死的面積，減輕心肌缺血和再灌注損傷，與ADM抗氧化和抗細(xì)胞凋亡有關(guān)[11]。因此ADM被認(rèn)為是一種比去甲腎上腺素預(yù)測心肌梗死生存率更好的指標(biāo)。ADM的水平在冠心病患者中則因部位而異，在股動(dòng)脈、主動(dòng)脈根部、冠狀竇處含量較高[12]。

2.2.2 ADM與冠狀動(dòng)脈介入治療 目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管平滑肌細(xì)胞遷移并過度增殖是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。既往大量研究表明，內(nèi)皮素參與了血管損傷后內(nèi)膜增生的發(fā)生和發(fā)展過程，而ADM可拮抗內(nèi)皮素所致的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移作用。Bunton等[13]發(fā)現(xiàn)ADM在心肌梗死早期就開始上升，可能通過冠脈擴(kuò)張及增加冠脈血流量來進(jìn)行代償和保護(hù)。Tsuruda等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在球囊損傷的頸動(dòng)脈模型上，新生內(nèi)膜形成伴有管腔與面積比減少，而外膜層成纖維細(xì)胞數(shù)量和膠原沉積增加了，而靜脈內(nèi)注射ADM2周后新生內(nèi)膜形成減少了3%。

ADM作為一種心臟保護(hù)肽，對冠心病、高血壓病、心力衰竭、冠脈介入等方面具有重要的代償及防治作用，是一種很好的心血管生物標(biāo)志物。其聯(lián)合脂聯(lián)素、超敏C反應(yīng)蛋白能更好預(yù)測心血管事件[15]。其前體結(jié)構(gòu)pro-ADM(MR-proADM)更加穩(wěn)定，判斷預(yù)后作用更強(qiáng)，適合于臨床應(yīng)用[16]。

[1] Kato J, Kitamara K, Eto T. Receptors for adrenomedullin in human Vascular endothelial cells[J]. Eur J pharmacol Mol pharmacol,2008,289(2):383-385.

[2] Nishikimi T. Adrenomedullin in Cardiovascular Disease [J]. New York:Springer,2007,12(19):56-63.

[3] Ihara T,Ikeda U,Tate Y,et al. Positive inotropic dffects of adrenomedallin on rat papillary muscle[J]. Eur J Pharmacol,2000,390:167-172.

[4] Cheung BM, Tang F. Adrenomedullin:exciting new horizons [J]. Recent Pat Endocv Metab Immune Drug Discov, 2012, 6(1)：4-17.

[5] Parkes DG,May CN. Direct cardiac and vascular aceions of adrenomedullin in conscious sheep[J]. Br J Pharmacol,1997,120:1179-1185.

[6] Hippenstiel S, Witzenrath M, Schmeck B,et al. Adrenomedullin reduces endothelial hyperpermeability[J]. Circ Res, 2011, 91(7):618-625.

[7] Hoi kin Wong, Tommy Tsing Cheung et al. Adrenomedullin and cardiovascular diseases[J]. JR Soe Med Cardiovasc Dis, 2012, 1(5):14.

[8] Richards AM,Doughty R,Nicholls MG, et al. Plasma N-treminal pro-brain natriuretic petide and adrenomedullin:prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left rentricular. Australia-New Zealand Heart Failure Group[J]. J Am Coll Cardiol,2001,37(7):1781-1787.

[9] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high risk patients:comparison with C-reactive protein and adiponectin[J]. Peptides, 2008, 29(4):599-605.

[10] Nakamura R, Kato J, Kitamura K,et al. Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction in rats [J]. Cirulation 2010, 110(4):426-431.

[11] Kumuru H, Nagaya N, Itoh J, et al. adrenomedullin infusion attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury [J]. Cirulation 2009, 109(2):242-248.

[12] Hirayoma N, Kitomura K, Eto T. Secretion and clearance of the mature form of adrenomedullin in humans[J]. Life Sci, 1999, 64(26):2505-2509.

[13] Bunton DC, Petrie MC, Hillier C, et al. The clinical relevance of adrenomedullin:a promising profile[J]. Pharmacol Ther, 2011, 103(3):179-201.

[14] Tsuruda T, Kato J,Matsui E, et al. Adrenomedullin alleviates not only neointimal formation but also perivascular hyperplasia following arterial injury in rats[J]. Eur J Pharmacol, 2005, 308(1-3):201-204.

[15] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Plasma adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk patients [J]. Peptides, 2008, 29(4):599-605.

[16] Klip IT, Voors AA, Anker SD, et al. Prognostic Value of mid-regional pro-adm in patients with heart failure after an acute myocardial infarction[J]. Heart, 2011, 97(11):892-898.

(本文編輯:張輝)

·醫(yī)學(xué)新聞·

NSAID增高血壓患者慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)

據(jù)醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)報(bào)道，現(xiàn)階段很少有研究關(guān)注非甾體類抗炎藥(NSAID)的慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)性，而高血壓患者亞群的這方面試驗(yàn)證據(jù)更為稀少。因此，研究者開展了一項(xiàng)傾向分值匹配隊(duì)列研究來分析非甾體類抗炎藥使用與慢性腎病的相關(guān)性，關(guān)注的正是高血壓患者亞群。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自根據(jù)臺灣民眾健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫，共有31976例患者入組，其中10782例未服用NSAID，10605例患者服用NSAID時(shí)間在1至89天之間，另有10589患者服用NSAID時(shí)間不小于90天。研究者采用多因素比例危險(xiǎn)模型評估兩者的相關(guān)性。

研究結(jié)果顯示，服用1至89天的NSAID與慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)升高1.18倍相關(guān)，而在超過90天NSAID治療組，慢性腎臟風(fēng)險(xiǎn)升高了1.32倍。而且在亞組分析中，NSAID服用劑量越高，高血壓患者的慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)越高。

研究者指出，該試驗(yàn)揭示了服用NSAID與高血壓患者慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)更加注意監(jiān)測高血壓患者的NSAID使用情況以防治慢性腎病。

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.05.023

劉天華(1976-)，男，主治醫(yī)師，碩士研究生。

R54

2095-9664(2015)05-0088-03

2015-01-13)

研究方向：冠脈介入治療。