趙燦燦 翟 建*

腦膠質(zhì)瘤特指由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞起源的腫瘤，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，具有高侵襲性和易復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%。 MR灌注加權(quán)成像 （perfusion weighted imaging，PWI）是通過(guò)測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)反映組織血流灌注及微血管滲透情況的一種功能成像方法。 它主要是通過(guò)測(cè)量半定量、定量參數(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷、鑒別診斷，預(yù)測(cè)分級(jí)、指導(dǎo)治療方案的制定，監(jiān)測(cè)療效及判斷有無(wú)復(fù)發(fā)等。本文就PWI 在腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PWI 基本原理

PWI 是應(yīng)用內(nèi)源性或外源性對(duì)比劑，采用快速成像技術(shù)獲取組織信號(hào)的變化，從而反映組織血流灌注及滲透情況。 根據(jù)其成像原理，分為外源性和內(nèi)源性?xún)煞N方法[1-2]。 其中，外源性對(duì)比劑技術(shù)依照對(duì)比劑凈效應(yīng)的不同又可分為2 種：①動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)MRI （dynamic susceptibility contrast MRI,DSC-MRI），是采用T2（或T2*）加權(quán)序列進(jìn)行成像；②動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI （dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI），是采用T1加權(quán)序列進(jìn)行成像。 內(nèi)源性對(duì)比劑技術(shù)又稱(chēng)為動(dòng)脈自旋標(biāo)記 （arterial spin labeling，ASL）技術(shù)，是一種利用動(dòng)脈血中的水質(zhì)子作為內(nèi)源性對(duì)比劑的MR 灌注成像方法。

1.1 DSC-MRI 基本原理 DSC-MRI 灌注成像中，靜脈團(tuán)注順磁性對(duì)比劑后，對(duì)比劑在首過(guò)組織微循環(huán)的過(guò)程中引起周?chē)M織局部磁場(chǎng)的短暫變化，從而導(dǎo)致T2（或T2*）信號(hào)強(qiáng)度的改變。 通過(guò)測(cè)量信號(hào)強(qiáng)度的變化，可獲得時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)，從而進(jìn)一步分析、運(yùn)算得到灌注參數(shù)。 腦部常用的灌注參數(shù)為腦血容量（cerebral blood volume,CBV）、腦血流量（cerebral blood flow,CBF）、 平 均 通 過(guò) 時(shí) 間（mean transit time,MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak,TTP）和血管管徑指數(shù)（vessel size index，VSI）等。 該方法的信噪比高，時(shí)間分辨力高，目前在臨床上應(yīng)用較為廣泛。 但該方法仍存在一定的缺陷，它是基于理想的單室模型提出的，即血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是完整的，對(duì)比劑僅位于血管內(nèi)，而未滲透到血管外細(xì)胞外間隙（extravascular extracellular space,EES），因此在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生誤差。

1.2 DCE-MRI 基本原理 DCE-MRI 成像過(guò)程中，靜脈注射對(duì)比劑以后， 引起周?chē)M織的T1值縮短，從而導(dǎo)致MR T1信號(hào)強(qiáng)度的改變， 采用快速T1WI序列對(duì)病變部位反復(fù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描，進(jìn)而測(cè)量T1信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化情況。 其分析方法包括2 種：①半定量分析方法，是基于時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)，通過(guò)多種指標(biāo)對(duì)組織強(qiáng)化特征進(jìn)行分析，常用的半定量指標(biāo)有起始強(qiáng)化時(shí)間、最大梯度、最大信號(hào)強(qiáng)度、TTP 和受試者操作特征曲線(xiàn)下面積 （area under curve，AUC）等。 雖然該方法操作簡(jiǎn)單，但易受掃描參數(shù)的影響，不能準(zhǔn)確反映病變組織內(nèi)對(duì)比劑濃度的變化情況。 ②定量分析方法，是通過(guò)引入已知的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，定量分析對(duì)比劑的滲透與回流，以及其在血管內(nèi)、外所占的比例，從而實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞分子功能水平上反映病變組織內(nèi)微血管灌注和滲透情況。 目前較為常用的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型為T(mén)ofts 等[3]提出的兩室模型，即血管內(nèi)為中央室，血管外為周?chē)摇?常用的定量參數(shù)有容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans） 即對(duì)比劑從血管內(nèi)到血管外的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，速率常數(shù)（kep）即滲透到EES 的對(duì)比劑重新流回血管內(nèi)的速率常數(shù)，細(xì)胞外間隙分?jǐn)?shù)（ve）即血管外細(xì)胞外間隙內(nèi)對(duì)比劑的容積分?jǐn)?shù)，血漿分?jǐn)?shù)（vp）即血漿內(nèi)對(duì)比劑的容積分?jǐn)?shù)等。

1.3 ASL 技術(shù)的基本原理 ASL 技術(shù)無(wú)需注射對(duì)比劑，是一種利用動(dòng)脈血中的水質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑的MR 灌注成像方法。 它的成像原理是利用反轉(zhuǎn)脈沖標(biāo)記動(dòng)脈血中的水質(zhì)子，然后這些被標(biāo)記的動(dòng)脈血流到成像層面后對(duì)組織進(jìn)行灌注成像，將所得影像與未標(biāo)記的靜態(tài)信號(hào)影像相減即得到灌注加權(quán)影像。目前ASL 技術(shù)僅可獲得CBF 參數(shù)。 根據(jù)其標(biāo)記方法的不同分為以下2 種： 連續(xù)ASL（continuous ASL,CASL） 和脈沖式ASL (pulsed ASL,PASL)。 前者是利用連續(xù)快速反轉(zhuǎn)射頻脈沖對(duì)動(dòng)脈血中的水質(zhì)子進(jìn)行標(biāo)記，而后者是利用較短脈沖對(duì)動(dòng)脈水質(zhì)子進(jìn)行高效標(biāo)記。 ASL 技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是完全無(wú)創(chuàng)，沒(méi)有外源性藥物對(duì)血液的影響，且不受血腦屏障破壞的影響等。但傳統(tǒng)的ASL 技術(shù)具有信噪比低、成像時(shí)間長(zhǎng)、空間分辨力低等缺點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用較為局限。隨著MR 技術(shù)的發(fā)展，ASL 技術(shù)也在不斷進(jìn)步，目前其在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 PWI 在膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用

2.1 術(shù)前分級(jí) 按照2007 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ~Ⅳ級(jí)，其中Ⅰ~Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low grade glioma,LGG），Ⅲ~Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high grade glioma,HGG）。不同級(jí)別的腦膠質(zhì)瘤治療方案及臨床預(yù)后有很大差異，因此術(shù)前正確判斷腦膠質(zhì)瘤的分級(jí)具有重要的臨床意義。 研究表明，腫瘤血管增殖程度與腫瘤的級(jí)別密切相關(guān)，即腦膠質(zhì)瘤級(jí)別越高，其血管增殖的程度就越高。 方等[4]研究表明相對(duì)腦血容量（rCBV)值能較準(zhǔn)確地反映腫瘤微血管的動(dòng)態(tài)變化，可以作為術(shù)前評(píng)估腦膠質(zhì)瘤微血管生成情況的指標(biāo)。 因腦膠質(zhì)瘤新生血管結(jié)構(gòu)不成熟，基底膜不完整，故其微血管通透性較高。 PWI 正是通過(guò)定量、半定量參數(shù)值來(lái)反映腫瘤的異常灌注及微血管通透性的高低，從而評(píng)估腫瘤的分級(jí)。Direksunthorn 等[5]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)rCBV 閾值取2.38 時(shí)， 其鑒別HGG 與LGG 的敏感度及特異度分別為88.9%、64.7%。 腫瘤微血管的通透性不僅取決于微血管密度，與血管管徑也密切相關(guān)。 康等[6]對(duì)28 例腦膠質(zhì)瘤行PWI 檢查，進(jìn)而測(cè)量腦膠質(zhì)瘤微血管管徑大小， 旨在探討腦膠質(zhì)瘤VSI在其分級(jí)中的作用。 研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)VSI 平均值閾值取81.1 μm，VSI 最 大 值 閾 值 取109.0 μm 時(shí)， 鑒 別HGG、LGG 的敏感度及特異度均可達(dá)100%。 因此，VSI 可用于術(shù)前定量評(píng)估腦膠質(zhì)瘤微血管結(jié)構(gòu)的改變，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤分級(jí)和評(píng)估預(yù)后。

目前，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)DSC-MRI 及DCE-MRI兩種灌注成像方法在腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)中的應(yīng)用也多有報(bào)道。 Falk 等[7]對(duì)25 例經(jīng)病理證實(shí)的腦膠質(zhì)瘤病人行DSC-MRI 及DCE-MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)Ktrans及相對(duì)腦血流量（rCBF）值在Ⅱ、Ⅲ級(jí)腦膠質(zhì)瘤之間存在顯著差異。 黃等[8]對(duì)85 例腦膠質(zhì)瘤病人的類(lèi)似研究顯示高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的Ktrans及ve值、rCBV 及rCBF值均顯著高于低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。 以Ktrans=0.055 min-1為閾值鑒別高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的敏感度及特異度分別為89.7%和90.5%；以ve=0.343 為閾值時(shí)，其敏感度及特異度分別為86.2%和85.7%； 以rCBV=2.043 為閾值時(shí)， 其敏感度及特異度分別95.2%和92.9%；以rCBF=1.886 為閾值時(shí)，其診斷敏感度及特異度分別為85.7%和85.7%。 研究認(rèn)為，Ktrans與ve、rCBV 與rCBF 值在腦膠質(zhì)瘤的分級(jí)中均有著良好的相關(guān)性，且rCBV 值的敏感度及特異度最高。研究者認(rèn)為DCE-MRI 及DSC-MRI 在腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)中具有重要的臨床價(jià)值，并推測(cè)兩種方法聯(lián)合使用可以提高腦膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的準(zhǔn)確度。

Cebeci 等[9]對(duì)33 例腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行ASL-PWI 及DSC-PWI 研究，結(jié)果顯示ASL-PWI 得到的rCBF 及DSC-PWI 得到的rCBV 及rCBF 在高、 低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 在ASL-PWI 中，當(dāng)rCBF 閾值取2.1 時(shí)， 其敏感度和特異度分別為100%、92.3%。 在DSC-PWI 中，以1.8 作為rCBV 的閾值鑒別HGG 與LGG 的敏感度及特異度分別為100%、84.6%；以1.6 作為rCBF 的閾值鑒別HGG 與LGG 的敏感度及特異度分別為100%、76.9%。 結(jié)果顯示， 通過(guò)DSC-PWI 與ASL-PWI 得到的rCBF 值間存在著較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.81，P＜0.001），而DSCPWI 與ASL-PWI 得到的rCBF 值之間呈中等程度相關(guān)（r=0.64，P＜0.001），因此認(rèn)為ASL-PWI 可有效鑒別高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。 盡管該方法在臨床上尚未用于CBV 值的測(cè)定[10]，但由于其具有無(wú)需外源性對(duì)比劑，不受血腦屏障破壞影響并可反復(fù)進(jìn)行等優(yōu)勢(shì)，正逐漸成為研究者關(guān)注的新熱點(diǎn)。

2.2 診斷及鑒別診斷 在傳統(tǒng)MRI 增強(qiáng)掃描時(shí)，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL） 與HGG 的影像表現(xiàn)極為相似，但兩者的治療方案卻截然不同。 PCNSL 為乏血供腫瘤，由于其呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，易破壞血腦屏障，在傳統(tǒng)MRI 增強(qiáng)掃描時(shí)仍呈現(xiàn)顯著強(qiáng)化，部分呈環(huán)形強(qiáng)化，與HGG 的表現(xiàn)極為相似。 而灌注成像參數(shù)值的變化與腫瘤微血管的密度密切相關(guān)，反映的是組織微血管分布及血流灌注情況，與血腦屏障的破壞程度無(wú)關(guān)[11]。Xing 等[12]對(duì)26 例HGG 病人和12 例PCNSL 病人進(jìn)行DSC-PWI 研究， 當(dāng)rCBV 閾值取2.56 時(shí)，其診斷PCNSL 的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 （PPV）、 陰性預(yù)測(cè)值 （NPV） 及準(zhǔn)確度分別為96.2%、90%、92.6%、94.7%和93.5%； 當(dāng)信號(hào)恢復(fù)率閾值取0.89 時(shí)， 其鑒別PCNSL 和HGG 的敏感度、特異度、PPV、NPV 及準(zhǔn)確度分別為100%、88.5%、87%、100%和93.5%；兩種方法結(jié)合能有效提高兩類(lèi)腫瘤鑒別診斷的特異度及準(zhǔn)確度， 分別達(dá)到98.5%和95.7%。

HGG 與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤在常規(guī)MRI 上鑒別診斷困難。 兩者均為富血供病變，在MR 灌注成像上，病變實(shí)性部分均呈高灌注。張等[13]研究發(fā)現(xiàn)HGG 腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)rCBV 值為9.87±2.76，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤實(shí)質(zhì)區(qū)rCBV 值為10.97±2.12， 兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 而腫瘤周?chē)[區(qū)rCBV 值之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），分別為1.99±0.50 和1.12±0.23。 研究者認(rèn)為可能是由于HGG 呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)， 腫瘤與正常腦組織分界不清， 瘤周水腫內(nèi)含有腫瘤血管，從而導(dǎo)致其rCBV 值較高； 而單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，腫瘤與周?chē)M織分界較清，瘤周水腫無(wú)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，故其rCBV 值較低。 因此，可以通過(guò)測(cè)量瘤周水腫區(qū)的rCBV 值對(duì)HGG 與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行鑒別診斷。 Blasel 等[14]對(duì)29 例HGG 和23 例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病人行DSC-PWI 檢查， 發(fā)現(xiàn)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫區(qū)的rCBV 值明顯低于HGG 瘤周水腫區(qū)，結(jié)果顯示當(dāng)rCBV 取閾值1.0 時(shí)，其鑒別兩者的敏感度、 特異度、PPV 及NPV 分別為96%、64%、68%及95%。

2.3 腫瘤復(fù)發(fā)與放療后壞死的鑒別 在常規(guī)增強(qiáng)MRI 上，腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與放射性腦損傷較難鑒別，均可表現(xiàn)為環(huán)狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，但兩者的處理原則截然不同，誤診將直接影響病人下一步治療方案的制定。 Matsusue 等[15]研究發(fā)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與放射性腦損傷組之間的rCBV 值有明顯差異，當(dāng)rCBV 取閾值2.1 時(shí)，鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與放射性腦損傷準(zhǔn)確度為86.7%。 Shin 等[16]通過(guò)對(duì)31 例腦膠質(zhì)瘤病人行DCE-MRI 和DSC-MRI 檢查發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組的相對(duì)容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（rKtrans）、相對(duì)曲線(xiàn)下面積（rAUC）及rCBV 值均顯著高于放療損傷組（P＜0.05）。當(dāng)rCBV 取閾值2.23 時(shí)，其鑒別兩者的敏感度、特異度分別為72.22%、70%；當(dāng)rKtrans取閾值2.1 時(shí)，其敏感度、特異度分別為61.11%、80.1%；當(dāng)rAUC 取閾值2.29， 其敏感度、 特異度分別為66.67%、70%。 由于rKtrans及rAUC 值均是由DCEMRI 檢查得到， 研究者進(jìn)一步對(duì)兩參數(shù)一致的24例數(shù)據(jù)進(jìn)行ROC 曲線(xiàn)分析， 得出AUC 值為0.786（P=0.003）， 而對(duì)rCBV 值進(jìn)行ROC 曲線(xiàn)分析得到AUC 值為0.643（P=0.229）。 結(jié)果顯示在腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別診斷中，DCE-MRI 優(yōu)于DSC-MRI。 研究者認(rèn)為可能由于DCE-MRI 是基于藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型， 不受血腦屏障破壞的影響，能夠更為準(zhǔn)確地反映腫瘤組織內(nèi)微血管滲透和灌注情況。白等[17]對(duì)28 例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療后的病人進(jìn)行DCE-MRI 研究，發(fā)現(xiàn)Ktrans、ve值在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與放射性損傷組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以Ktrans=0.12 min-1為閾值時(shí)，診斷敏感度和特異度分別為100%、87%。 通過(guò)ROC 曲線(xiàn)分析，Ktrans和ve值的AUC 值分別為0.974、0.872。 而kep值在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與放射性損傷組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Bisdas 等[18]的類(lèi)似研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組Ktrans值明顯高于放射損傷組， 當(dāng)Ktrans取閾值0.19時(shí)， 其鑒別兩者的敏感度和特異度分別為100%、83%。但不同研究者所報(bào)道的參數(shù)閾值有所不同，這可能與研究樣本的數(shù)量、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的選擇以及后處理軟件的差異有關(guān)。

2.4 療效評(píng)估 常規(guī)MRI 主要通過(guò)腫瘤體積的大小、信號(hào)的改變來(lái)評(píng)估腫瘤的治療療效。 傳統(tǒng)的方法雖然簡(jiǎn)單易行，但不能準(zhǔn)確反映腫瘤的生長(zhǎng)狀態(tài)及腫瘤組織的微血管灌注和滲透情況，而PWI 能克服這一缺點(diǎn)。Kim 等[19]對(duì)38 例行伽馬刀治療的腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病人進(jìn)行DSC-MRI 研究， 發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)組rCBV 值較治療前明顯下降， 且治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療失敗組的rCBV 治療前后無(wú)明顯差異， 因而認(rèn)為DSC-MRI 能有效預(yù)測(cè)伽馬刀對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療反應(yīng)。Schmainda 等[20]通過(guò)對(duì)36 例高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的病人在治療前后分別行DSC-MRI 掃描，得出標(biāo)準(zhǔn)化rCBV 值能有效預(yù)測(cè)抗血管生成的藥物治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤病人的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。 目前， 已有大量DCEMRI 研究證實(shí)，Ktrans和ve值在評(píng)估腫瘤療效方面有著重要的意義[21-23]，但在腦膠質(zhì)瘤療效評(píng)估方面報(bào)道較少， 這就為DCE-MRI 在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用提供了一個(gè)新的研究方向。

3 小結(jié)

綜上所述，PWI 可從病理生理學(xué)角度來(lái)反映腫瘤微血管灌注和滲透情況， 在腦膠質(zhì)瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤分級(jí)及療效評(píng)估方面發(fā)揮著重要的作用。 相信隨著研究的不斷深入，PWI 在腦膠質(zhì)瘤的應(yīng)用中必將發(fā)揮更大的作用。

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