楊 釗 葉兆祥*

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的腫瘤，其癌癥相關(guān)的死亡率也居首位。 據(jù)估計(jì)，2015 年美國(guó)將有22萬(wàn)肺癌新發(fā)病例，僅次于乳腺癌及前列腺癌，并且將有近16 萬(wàn)人因肺癌死亡， 占所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的27%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他種類的惡性腫瘤[1]。 而在中國(guó)，肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約60 萬(wàn)，每年死亡病例約49 萬(wàn)，占所有腫瘤死亡人數(shù)的26.85%，居腫瘤死因的首位[2]。

早期肺癌常常沒(méi)有臨床癥狀，當(dāng)病人出現(xiàn)癥狀并就診時(shí)，肺癌已至進(jìn)展期。 研究顯示肺癌的5 年生存率為17%左右，但早期肺癌的5 年生存率可達(dá)到54%， 而當(dāng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后其生存率只有不到5%[1]。 因此肺癌篩查和早期診斷對(duì)降低肺癌的死亡率、延長(zhǎng)病人的生存期具有重要的意義。

1 肺癌篩查的方式選擇

20 世紀(jì)50—80 年代， 已進(jìn)行過(guò)許多基于X 線胸片聯(lián)合痰液細(xì)胞學(xué)檢查的肺癌篩查實(shí)驗(yàn)，其中較著名的實(shí)驗(yàn)有紀(jì)念斯隆-凱特琳研究（Memorial Sloan-Kettering Study）， 約翰·霍普金斯研究（Johns Hopkins Study）和梅奧肺計(jì)劃（Mayo Lung Project），其中梅奧肺計(jì)劃顯示了篩查可提高肺結(jié)節(jié)切除率及病人生存率，但死亡率未受影響[3]。 X 線平片的特異性及敏感性不高， 對(duì)直徑＜2 cm 的非鈣化結(jié)節(jié)不敏感，這些因素制約了X 線在肺癌篩查中的應(yīng)用。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，CT 得以廣泛應(yīng)用， 其對(duì)于肺部小結(jié)節(jié)的敏感性遠(yuǎn)優(yōu)于X 線檢查，并且由CT 確診的肺癌80%處于ⅠA期， 這提高了手術(shù)的可能性[4]。但常規(guī)CT 所造成的輻射風(fēng)險(xiǎn)是不可忽略的， 其能否在大規(guī)模肺癌篩查中應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。 Naidich等于20 世紀(jì)90 年代首次提出低劑量CT（low-dose CT,LDCT）的概念，隨著技術(shù)的進(jìn)步，如今LDCT 能在病人一次屏氣時(shí)間內(nèi)完成對(duì)整個(gè)肺部的掃描，并且針對(duì)肺組織和周圍軟組織的密度差而運(yùn)用較小的管電流[5]，從而減小輻射危害。

美國(guó)國(guó)家肺癌篩查實(shí)驗(yàn) （National Lung Cancer Screening Trial，NLST） 采用LDCT 進(jìn)行肺癌篩查，3年中實(shí)驗(yàn)共納入53 454 名參與者。參與者被隨機(jī)分成2 組， 分別進(jìn)行LDCT 和X 線平片檢查， 其中LDCT 組因肺癌致死的人數(shù)為356 人， 而X 線組為443 人,LDCT 組的死亡率較X 線組降低了20%[6]，這更印證了LDCT 在肺癌篩查方面具有優(yōu)勢(shì)。

如今LDCT 因具有較好的準(zhǔn)確性， 較低的輻射劑量成為了肺癌篩查的首要選擇。

2 肺癌篩查存在的問(wèn)題

在降低肺癌死亡率的同時(shí)肺癌篩查中還存在許多問(wèn)題，如輻射的危害、較高的假陽(yáng)性率、過(guò)度診斷所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、 追加檢查的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、如何界定高危人群等。

2.1 假陽(yáng)性 LDCT 相較于X 線平片對(duì)肺內(nèi)非鈣化小結(jié)節(jié)探查的優(yōu)勢(shì)是毋庸置疑的，但這也使得大量的良性結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)， 因而造成了較高的假陽(yáng)性率。 這些假陽(yáng)性的篩查者可能會(huì)進(jìn)行追加的有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)檢查來(lái)確診。 在NLST 實(shí)驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果中有96.4%為假陽(yáng)性[6]，總實(shí)驗(yàn)人數(shù)中5.5%的病人進(jìn)行了追加PET/CT 檢查；1.5%的病人進(jìn)行了非手術(shù)有創(chuàng)性生物學(xué)檢查， 其中73%為良性結(jié)節(jié)；2.6%的病人進(jìn)行了手術(shù)，其中24%為良性結(jié)節(jié)，這明顯增加了肺癌篩查的成本和有創(chuàng)檢查后并發(fā)癥的可能性[7]。另一個(gè)讓人擔(dān)心的問(wèn)題是假陽(yáng)性是否會(huì)讓篩查者產(chǎn)生不必要的焦慮和不適感，Gareen 等[8]對(duì)NLST 的參與者在得知結(jié)果后的第1 個(gè)月和第6 個(gè)月進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查， 評(píng)估了被檢者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQoL） 和焦慮指數(shù)，結(jié)果顯示在陰性結(jié)果人群和假陽(yáng)性結(jié)果人群中HRQoL 和焦慮指數(shù)未見(jiàn)明顯區(qū)別，但真陽(yáng)性人群會(huì)體會(huì)到新出現(xiàn)的不適感。 這與荷蘭-比利時(shí)隨機(jī)肺癌篩查實(shí)驗(yàn)即NELSON 所報(bào)道的結(jié)果一致[9]，但不同于匹茲堡肺癌篩查研究（Pittsburgh lung screening study，PLuSS)的結(jié)果[10]，其原因可能是NLST 實(shí)驗(yàn)會(huì)告知參與者假陽(yáng)性結(jié)果可高達(dá)50%。 這提醒我們?cè)诤Y查前讓參與者應(yīng)充分了解假陽(yáng)性結(jié)果的存在，以減輕其心理壓力。

為了減低假陽(yáng)性率，運(yùn)用其他輔助診斷聯(lián)合篩查成為了關(guān)鍵。 運(yùn)用于肺癌篩查的輔助手段必須有以下特點(diǎn)：①能無(wú)創(chuàng)應(yīng)用于早期診斷；②有較好的量化指標(biāo)和可重復(fù)性； ③較高的敏感性和特異性。但基于蛋白的傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、 血清鱗狀細(xì)胞抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）等對(duì)早期肺癌的敏感性不佳[11]。而微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs）因具備良好的敏感性和特異性，且可在外周血內(nèi)被定量檢測(cè)而成為腫瘤早期診斷的新焦點(diǎn)。miRNAs 是生物體內(nèi)的一種非編碼RNA， 其長(zhǎng)度19~25 個(gè)核苷酸， 它可通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式識(shí)別靶mRNA， 并根據(jù)互補(bǔ)程度的不同指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA 或者阻遏靶mRNA 的翻譯[12]。 在腫瘤病人體內(nèi)某些miRNAs 會(huì)有顯著變化， 如在非小細(xì)胞肺癌病人體內(nèi)，與脆性組氨酸三聯(lián)體基因相關(guān)的microRNA-30b/c 會(huì)下降[13-14]，在小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中miR-17-92 會(huì)明顯高表達(dá)[15]。

如今已有許多運(yùn)用miRNAs 進(jìn)行肺癌早期診斷的實(shí)驗(yàn)。其中Sozzi 等[16]采用基于意大利多中心肺癌檢測(cè)（Multicenter Italian Lung Detection，MILD）的血清miRNAs 檢測(cè)， 因?qū)嶒?yàn)方法完善而獲得了較理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 在此實(shí)驗(yàn)中所有的939 名參與者均進(jìn)行了由24 條miRNAs 比率組成的miRNAs 分類（microRNA signature classifier，MSC） 標(biāo)準(zhǔn)來(lái)分成高危、中危、低危共3 個(gè)等級(jí)，并對(duì)其中652 名（58 例患肺癌） 參與者的LDCT 的結(jié)果進(jìn)行比較， 據(jù)此對(duì)MSC 單獨(dú)應(yīng)用與聯(lián)合LDCT 應(yīng)用的敏感性和特異性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MSC 和LDCT 單獨(dú)應(yīng)用時(shí)其敏感度和特異度分別為87%、81%和79%、75%，LDCT 的假陽(yáng)性率為19.4%。 當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若以兩者全為陽(yáng)性為標(biāo)準(zhǔn)， 其敏感度下降到69%，但假陽(yáng)性率下降到3.6%;若以兩者任意一結(jié)果陽(yáng)性為標(biāo)準(zhǔn)，則其敏感度為98%、特異度為65%。 值得注意的是部分MSC 的血液樣本取自于肺癌病人確診時(shí)間前的1~2 年，但在這部分人群中MSC 分類仍表現(xiàn)出80%以上的敏感度和特異度， 這表明了miRNAs相較于其他腫瘤標(biāo)志物在早期診斷上具有很大的優(yōu)勢(shì)。

在此實(shí)驗(yàn)中MSC 分類有較好的敏感性和特異性，這可能一部分得益于其對(duì)24 條miRNAs 的含量進(jìn)行了兩兩相比的標(biāo)準(zhǔn)化，另一部分得益于去除了因溶血而污染的血液樣本。但是MSC 分類本身也存在爭(zhēng)議，在此評(píng)分中所選用的24 條miRNAs 來(lái)源于Boeri 等[17]的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)比非小細(xì)胞肺癌血液和正常人群血液所表達(dá)的差異來(lái)篩選有意義的miRNAs，并用驗(yàn)證序列驗(yàn)證，但未對(duì)不同病理分型分別檢測(cè)，也未明確闡述所選用肺癌標(biāo)本的病理類型，雖然最后選取的miRNAs 多作用于細(xì)胞老化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞再生等在癌癥形成中起重要作用的細(xì)胞通路，在一定程度上規(guī)避了病理分型所造成的誤差，但其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步論證。

2.2 高危人群和風(fēng)險(xiǎn)模型 連續(xù)進(jìn)行LDCT 檢查會(huì)使輻射風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，為了保證被檢查者的收益，肺癌篩查應(yīng)該在高危人群中進(jìn)行。 目前，各個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)高危人群的界定不盡相同， 在NLST 中研究對(duì)象需滿足下列條件： ①年齡在55~74 歲之間；②吸煙史大于30 包·年，戒煙日期距今小于15 年；③參與者之前沒(méi)有肺癌史，之前18 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)胸部CT 檢查，過(guò)去1 年中體質(zhì)量減輕小于6.8 kg[6]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （national comprehensive cancer network,NCCN） 亦以NLST 的標(biāo)準(zhǔn)界定一類高危人群，其二類高危人群標(biāo)準(zhǔn)為：年齡＞50 歲，吸煙＞20 包·年，具有至少1 個(gè)括號(hào)內(nèi)的危險(xiǎn)因素（癌癥史、肺癌家族史、肺部疾病史、粉塵接觸史、職業(yè)暴露史）[18]。以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)高危人群的選擇局限于吸煙人群，忽略了非吸煙的高危人群，并且缺乏對(duì)肺癌高危因素的量化評(píng)估。

利物浦肺計(jì)劃 （Liverpool Lung Project，LLP）風(fēng)險(xiǎn)模型的出現(xiàn)為肺癌高危人群的選擇提供了新的思路。其原理是利用logistic 回歸模型估算出高危人群5 年內(nèi)肺癌的發(fā)生率（P）。在公式P=1/[1+exp（-a-∑iβixi ）]中，a 代表不同年齡和性別的修正系數(shù)，x 代表危險(xiǎn)因素，β 代表相對(duì)危險(xiǎn)因素的對(duì)數(shù)比，a 和βixi 的值可在LLP 風(fēng)險(xiǎn)模型提供的表格中查詢。 其中所確定的危險(xiǎn)因素有肺癌家族史、粉塵接觸史、肺炎史、除肺癌外的惡性腫瘤史和吸煙年限。在由1 147 人組成的驗(yàn)證組中，LLP 的AUC 值可達(dá)到0.71[19]。如今正在進(jìn)行的英國(guó)肺篩查（UK Lung Screen，UKLS）實(shí)驗(yàn)就應(yīng)用LLP 模型來(lái)確定高危人群，參與者需年齡在50~75 歲之間，并且LLP 預(yù)測(cè)的5 年內(nèi)肺癌風(fēng)險(xiǎn)＞5%， 保守估計(jì)肺癌的檢測(cè)率會(huì)提高1.5%[20]。 但LLP 實(shí)驗(yàn)為匹配病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)，無(wú)法估計(jì)年齡性別相關(guān)的危險(xiǎn)因素， 其a 值由利物浦地區(qū)肺癌發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)得出，這在一定程度上影響了實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性， 并且其資料并非由臨床直接提供，使其可靠性相對(duì)薄弱。

繼LLP 之后出現(xiàn)了許多基于不同高危因素的新型模型 [如PLCO （Prostate, Lung,Colorectal, and Ovarian）模型]，其中PLCO（M2012）模型被用來(lái)與NLST 的高危人群標(biāo)準(zhǔn)作比較。實(shí)驗(yàn)中先從PLCO 篩查參與者中選出14 144 名符合NLST 高危標(biāo)準(zhǔn)的候選者，然后將PLCO（M2012）模型的6 年肺癌發(fā)生率定為1.345 5%以篩選出同樣數(shù)量的被選者。 結(jié)果顯示，PLCO（M2012）模型的真陽(yáng)性率為4.0%，敏感度為83.0%，而NLST 為3.2%和71.1%，肺癌的檢出率提高了0.8%[21]。

各種肺癌風(fēng)險(xiǎn)模型的出現(xiàn)為高危人群的選擇提出了新的方向， 但其是否可提高肺癌的檢出率、減少死亡率仍需要大樣本的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

2.3 過(guò)度診斷 過(guò)度診斷的概念即檢測(cè)出即使不接受治療也不會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀或?qū)е滤劳龅哪[瘤。這類腫瘤在乳腺癌和前列腺癌中較多見(jiàn)。 肺癌的過(guò)度診斷可能由兩方面組成，其一是腫瘤表現(xiàn)的生物學(xué)行為足夠惰性而不會(huì)引起臨床癥狀和死亡；另一類是病人在腫瘤進(jìn)展之前就死于如心血管或呼吸系統(tǒng)的其他疾病。 在肺癌篩查中過(guò)度診斷的發(fā)生率難以準(zhǔn)確計(jì)算，一些研究認(rèn)為25%的篩查中所探查到的肺癌屬于過(guò)度診斷[22-23]。 而在NLST 實(shí)驗(yàn)中通過(guò)模型得出過(guò)度診斷率為18.5%（95%CI：5.4%~30.6%）， 值得注意的是22.5%的被檢測(cè)到的非小細(xì)胞肺癌為過(guò)度診斷，而這一數(shù)值在以磨玻璃為主要表現(xiàn)的細(xì)支氣管肺泡癌（此病理分型已棄用）中高達(dá)78.9%[24]。 雖然數(shù)據(jù)顯示磨玻璃結(jié)節(jié) （groundglass nodule，GGN）有較高的過(guò)度診斷率，但是據(jù)美國(guó)早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（early lung cancer action project，ELCAP）顯示GGN 的惡性率（34%）也明顯高于實(shí)性結(jié)節(jié)（7%），此數(shù)據(jù)包含了直徑2~5 mm 的小結(jié)節(jié)，若以ELCAP 中直徑6 mm 為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn), 則在陽(yáng)性結(jié)節(jié)中GGN 的惡性率為43%， 而實(shí)性結(jié)節(jié)為21%[25]。并且在GGN 中相對(duì)預(yù)后較差的浸潤(rùn)性腺癌亦不可忽視，在Ichinose 等[26]對(duì)114 例進(jìn)行手術(shù)的純GGN進(jìn)行分析， 其中癌前病變和微浸潤(rùn)腺癌分別為66例和14 例，而浸潤(rùn)性腺癌為14 例，占總數(shù)的13%。這提示在肺癌篩查中對(duì)既有較高惡性率又有較高過(guò)度診斷率的GGN 需要制定更好的處理方案。 在被檢查者死亡以前，過(guò)度診斷是否發(fā)生通常難以估計(jì)， 所以在一些研究中以結(jié)節(jié)倍增時(shí)間（volume doubling time，VDT） 作為過(guò)度診斷的標(biāo)準(zhǔn)。 其中Veronesi 等[27]建議把VDT＞400（占總病例數(shù)的25%）的結(jié)節(jié)定義為低侵襲性結(jié)節(jié)， 并施以創(chuàng)傷更小的治療方案來(lái)降低過(guò)度診斷帶來(lái)的影響。 但是單純以VDT 為標(biāo)準(zhǔn)判斷過(guò)度診斷并不準(zhǔn)確，在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中VDT 可以出現(xiàn)上升或下降[28]，因此生長(zhǎng)緩慢的腫瘤并不代表其不會(huì)發(fā)展成致命的癌癥。

2.4 放射危害 LDCT 掃描所造成的輻射相對(duì)較低，但當(dāng)對(duì)大基數(shù)人群進(jìn)行掃描時(shí)其造成的輻射是不可忽略的。以NLST 為例，平均體型的男性一次掃描所接受的輻射為1.6 mSv，而女性為2.1 mSv，這種差異是由于女性乳腺對(duì)射線吸收所造成，而在自然界中平均每人每年所接受的輻射量估計(jì)為3 mSv[29]。Bach 等[7]估計(jì)3 年篩查的累積輻射量可達(dá)8 mSv，并且每2 500 人中就有1 人因篩查輻射死亡， 但平均每篩查310 人就可阻止1 例肺癌造成的死亡，所以相較于輻射造成的風(fēng)險(xiǎn)，為期3 年的肺癌篩查所獲得的收益要大得多。 若每年進(jìn)行LDCT 檢查， 經(jīng)過(guò)10～20 年輻射的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)大于收益。

3 總結(jié)和展望

肺癌篩查可使肺癌的死亡率降低20%，其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于當(dāng)今的任何治療手段。 而且隨著新的風(fēng)險(xiǎn)模型的應(yīng)用，肺癌的檢出率也得到了提高。 LDCT 和miRNAs 檢測(cè)結(jié)合可使假陽(yáng)性率降低至3.6%， 這既彌補(bǔ)了LDCT 的不足， 又為肺癌篩查提供了新的思路。 LDCT 肺癌篩查目前仍有許多問(wèn)題需要研究，如選擇更加合理的結(jié)節(jié)處理方案、篩查的頻率和持續(xù)時(shí)間，但毫無(wú)疑問(wèn)的是肺癌篩查將會(huì)在腫瘤防治中占有重要地位。

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