鄧淋曼,彭惠

·文獻綜述·

miRNAs在年齡相關性黃斑變性的潛在作用

鄧淋曼,彭惠

作者單位:(400016)中國重慶市,重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科

大量的研究證實miRNAs在病理性血管生成、氧化應激反應、免疫反應以及炎癥等病理生理過程中扮演著重要的作用,而這些病理生理過程是老年性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)的發(fā)生發(fā)展中的關鍵過程。本文綜述了AMD發(fā)生的病理機制及miRNAs在調(diào)節(jié)這些病理機制中的作用,討論了基于miRNAs治療AMD的應用前景。

miRNAs;老年性黃斑變性;氧化應激;血管發(fā)生;炎癥

DOⅠ:10.3980/j.issn.1672-5123.2015.1.17

引用:鄧淋曼,彭惠.miRNAs在年齡相關性黃斑變性的潛在作用.國際眼科雜志2015;15(1):61-64

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)又稱老年性黃斑變性,是視網(wǎng)膜的進行性病變,可致老年人視力不可逆損傷。早期AMD的主要特征是:在黃斑區(qū)脈絡膜或視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)層出現(xiàn)玻璃膜疣和色素改變。AMD分干性和濕性兩型:干性AMD的晚期又稱地圖樣萎縮(geographic atrophy,GA),其主要特征是RPE層、感光細胞(photoreceptor,PR)層及脈絡膜血管層發(fā)生大面積的缺失;濕性AMD又稱新生血管性AMD,主要特征是脈絡膜新生血管生成(choroidal neovascularization,CNV),而引起視網(wǎng)膜下出血、RPE分離、纖維化瘢痕形成[1]。

AMD發(fā)生的分子機制尚不清楚,但普遍認為病理性血管發(fā)生、氧化應激、免疫反應及炎癥是AMD的主要病因[2]。視網(wǎng)膜組織代謝極度活躍,對氧化應激特別敏感。RPE細胞維持視網(wǎng)膜的完整性,吞噬PR層的細胞碎片,維持穩(wěn)定的細胞外環(huán)境。氧化損傷可誘導RPE細胞死亡,局部自身免疫反應和慢性炎癥,這些病理改變可致GA和CNV[1]。多個miRNAs被證實參與AMD的病理進程,如:病理性血管生成、氧化應激、免疫反應及炎癥[3]。由此,我們推測miRNAs在AMD發(fā)生中具有重要的作用。

1 miRNAs在血管發(fā)生中的作用及與CNV的關系

脈絡膜新生血管生成是濕性AMD發(fā)生的病理基礎。凋亡的RPE和炎性細胞可釋放大量的血管生成因子,促進脈絡膜新生血管的生成。研究證實miRNAs在血管生成和CNV發(fā)生中起著重要的作用[4]。miRNAs可靶標血管生成通路的多個靶基因,從而參與抑制新生血管的生成。

越來越多的被稱為“angiomiRs”的miRNAs,在血管發(fā)生中有著重要的作用。如:miR-15/107組、miR-17～92簇、miR-21,miR-132,miR-296,miR-378和miR-519c參與腫瘤的血管生成[5-7],而這些miRNAs在濕性AMD中的作用值得深入的研究。促血管生成miRNA-132在正常血管內(nèi)皮中的表達難以檢測,但能被VEGF和FGF誘導表達。同時,促血管生成miRNA-296在VEGF和FGF誘導的血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞中也表達上調(diào)[8]。由此表明這些miRNAs參與調(diào)控血管生成因子下游的血管生成信號。

缺氧和炎癥刺激參與AMD發(fā)生。當RPE異常時,高代謝的PR產(chǎn)生低氧環(huán)境,通過低氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HⅠF-1α)誘導VGEF表達上調(diào),促進血管生成[1]。幾個低氧調(diào)節(jié)miRNAs在腫瘤細胞系和血管內(nèi)皮中已被證實。miR-210在多個細胞中被低氧誘導表達增加,參與調(diào)節(jié)低氧依賴的代謝和血管發(fā)生[9]。而miR-222在炎癥刺激的血管內(nèi)皮細胞中表達減少,對STAT5A(signal transducer and activator of transcription-5A)的表達抑制減弱,進而促進炎癥誘導的新生血管形成[10]。miR-100在缺血的肢體中表達減少,其作為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(mammalian target of rapamycin,mTOR)內(nèi)源性抑制子,參與調(diào)節(jié)血管發(fā)生[11]。

更重要的是:幾個angiomiRs特異性地參與視網(wǎng)膜血管發(fā)生或CNV。miR-126是血管內(nèi)皮特異的miRNA,能促進MAPK和PⅠ3K對血管生成因子信號的反應[12]。敲除miR-126(miR-126-/-)使小鼠視網(wǎng)膜血管生成顯著延遲,損害小鼠肢體的缺血誘導血管生成的功能[13]。此外,抑制miR-132的表達也可抑制出生后小鼠的視網(wǎng)膜血管的發(fā)育[8]。在成年小鼠中,抑制miR-126或者miR-132的表達是否有利于抑制CNV?這值得深入的研究?，F(xiàn)研究顯示:miR-21,miR-31,miR-150等在激光誘導的CNV小鼠中的表達顯著減少,過表達miR-21,miR-31,miR-150均能抑制激光誘導CNV的病理進程[14]。miRNA-24通過靶向調(diào)節(jié)Pak4,Limk2,Diaph1等細胞骨架通路中的關鍵蛋白,參與抑制CNV[15]。此外,miR-23～27～24簇家族成員在激光誘導的CNV小鼠的視網(wǎng)膜/脈絡膜組織中的表達上調(diào)。沉默其成員miR-23和miR-27的表達能顯著抑制激光誘導的CNV。miR-23和miR-27靶向調(diào)控MAPK和VEGF受體通路的負性調(diào)節(jié)子Sprouty2和Sema6A的表達,參與調(diào)控血管發(fā)生[16]。由此表明這些miRNAs在眼睛的新生血管發(fā)生中起著重要的作用。

2 miRNAs在氧化應激中的作用與AMD的關系

氧化應激是AMD發(fā)生的另一個重要的病理機制?；钴S的有氧代謝、持續(xù)的光暴露、高濃度的多不飽和脂肪酸以及光敏劑,使視網(wǎng)膜中活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生增加,致使視網(wǎng)膜極易遭受氧化損傷。ROS包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫(H2O2)等。隨著年齡的增長,視網(wǎng)膜細胞中脂褐素沉積和脂蛋白聚合的增加,進一步加劇氧化應激。ROS超載可導致DNA損傷, RPE和PR細胞死亡,以及慢性炎癥,這些可致AMD進一步惡化。在正常情況,人體內(nèi)的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化系統(tǒng)可拮抗氧化應激反應。Sod1-/-和Sod2敲降小鼠的視網(wǎng)膜表現(xiàn)出與AMD類似的病理學改變[17],這一結(jié)果支持了氧化損傷可致AMD發(fā)生的學說。

miR-23a在氧化應激誘導RPE細胞死亡中具有保護性作用[18]。在AMD的RPE細胞中,miR-23a表達減少;而在低濃度H2O2處理的RPE細胞中,miR-23a表達上調(diào),在高濃度H2O2處理的RPE細胞則表達下調(diào)。過表達miR-23a抑制H2O2誘導RPE細胞的凋亡。Fas作為miR-23a的靶基因,參與ROS介導的凋亡。過表達miR-23a拮抗H2O2誘導Fas的表達上調(diào)。這些結(jié)果與AMD的PR和RPE膜中Fas和FasL表達上調(diào)的結(jié)果一致。因此,miR-23a-Fas軸可能是治療AMD中RPE/PR細胞死亡的靶點[19]。此外,miR-23～27～24簇的成員miR-27a*和miR-27b*在H2O2處理的RAW264.7巨噬細胞中表達下調(diào),它們可能阻止NFκB依賴的巨噬細胞的激活[20]。然而,miR-27a*和miR-27b*在RPE中的具體功能目前尚不清楚,有待研究。

miR-210根據(jù)細胞的不同和氧合狀態(tài)的差異,可增強或抑制ROS產(chǎn)物[21]。過表達miR-210可抵抗心肌細胞缺氧復氧后ROS的產(chǎn)生和細胞凋亡[22]。在通過抑制程序性細胞凋亡因子4(programmed cell death-4,PDCD4)的表達而誘導氧化應激的心肌細胞中,導入Pre-miR-21能抑制細胞凋亡,而導入miR-21抑制物則促進凋亡[23]。然而,在血管內(nèi)皮祖細胞中,過表達miR-21抑制SOD-2的表達,增加ROS的產(chǎn)物[23]。盡管相互沖突,這些發(fā)現(xiàn)則強烈地暗示miR-210和miR-21在氧化應激中有重要的作用。因此,研究RPE和PR中miR-210和miR-21在氧化應激中的作用有重要的意義。

其他miRNAs也可促進或抑制氧化應激誘導的細胞死亡。在血管內(nèi)皮細胞中,氧化應激誘導miR-200c的表達上調(diào),miR-200c通過抑制ZEB1的表達而誘導細胞凋亡和衰老[24]。H2O2處理人眼小梁網(wǎng)細胞(human trabecularmeshwork cells,HTMC)可致miR-204的表達上調(diào),過表達miR-204促進氧化應激所致的細胞死亡[25]。而miR-204在心肌細胞中抵抗缺氧復氧誘導的細胞自噬[26]。此外,miR-24通過抑制促凋亡因子Bim、Caspase-9和Apaf-1,而抑制心肌細胞和視網(wǎng)膜細胞的凋亡[27]。這些miRNAs在AMD中的功能有待研究。

血紅素氧化酶(Heme oxygenases,HO)是氧化應激的標志分子,具有抗氧化、抗炎、細胞保護等作用[28]。HO-1和HO-2基因多態(tài)性與AMD相關[29]。過表達miR-155, miR-183和miR-872可抑制脂細胞中HO-1的表達,而聯(lián)合過表達miR-377和miR-217能抑制人血管內(nèi)皮細胞中HO-1的表達[30]。而這些miRNAs在RPE和PR細胞中調(diào)節(jié)HO-1的表達和氧化應激中的作用有待研究。

總之,這些研究揭示了miRNAs在RPE和其他細胞中調(diào)節(jié)氧化應激,表明miRNA可能是連接氧化應激和AMD發(fā)生的紐帶。因此可進一步鑒定AMD動物模型中參與調(diào)控氧化應激的miRNAs,并在體內(nèi)實驗探究這些miRNAs的功能。

3 miRNAs在AMD相關的免疫反應和炎癥中的作用

免疫反應和炎癥是AMD發(fā)生的病理機制。Drusen小體是免疫反應參與AMD發(fā)生的有力證據(jù)。Drusen小體中包括補體和其他炎癥分子,沉淀在AMD的RPE下。RPE和BM維持視網(wǎng)膜的動態(tài)平衡。補體系統(tǒng)是免疫反應抵抗病原體或清除死亡細胞的關鍵。補體一旦激活,可導致膜攻擊復合物形成,引起細胞裂解,趨化因子釋放和炎性反應產(chǎn)生。據(jù)此可推測,氧化應激誘導RPE死亡破壞了RPE/BM的完整性,引起補體系統(tǒng)激活,進而引起慢性炎癥發(fā)生。與補體系統(tǒng)在AMD中作用一致,編碼補體旁路途徑調(diào)節(jié)子的基因(如:H因子)和補體通路的蛋白(C2, C3,B因子)基因的突變或多態(tài)性與AMD的發(fā)生相關[31]。

趨化因子指引單核細胞移行到炎癥組織。單核細胞趨化因子-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1/ CCL2)和趨化因子受體CX3CR1參與到AMD的病理過程。CX3CR1基因突變所致的功能丟失與AMD相關[32]。此外,Ccl-2-/-、Ccr-2-/-和CX3CR1-/-/Ccl-2-/-小鼠具有AMD樣的病理特征[33]。炎性細胞特別是巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞存在AMD的病灶中。在CNV病灶中,巨噬細胞表達VEGF等血管生長因子,而VEGF促進新生血管發(fā)生[34]。盡管慢性炎癥被認為是AMD發(fā)生的原因,但炎癥在CNV中作用仍不明確。比如:通過二氯亞甲基二磷酸脂質(zhì)體清除掉巨噬細胞的小鼠和通過ⅠL-10敲除而使巨噬細胞的小鼠均增加了對激光誘導CNV的敏感性[35]。

目前的研究仍缺少miRNAs調(diào)節(jié)AMD的免疫反應和炎癥的直接證據(jù)。但是,越來越多的miRNAs被證實參與調(diào)節(jié)免疫反應和炎癥。miR-146a可被脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和炎性因子ⅠL-1b,TNF-α等誘導,并負性調(diào)控ⅠL-6,ⅠL-8的表達[36]。miR-146a可抑制氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, oxLDL)誘導的脂質(zhì)沉積,也可抑制TLR-4(Toll-like receptor-4,Toll樣受體-4)介導的炎癥反應[37]。此外,人腦細胞中miR-146a的表達與其靶基因CFH(Complement factor H,補體因子H)的表達呈負相關[38]。TLRs在固有免疫中起著關鍵作用,同時TLR-4也參與調(diào)節(jié)吞噬作用和RPE細胞處理光感受器外節(jié)[39]。然而,miR-146a與CFH和TLR-4在AMD的直接關系仍需進一步的研究。

miR-155在巨噬細胞中被LPS和oxLDL誘導表達上調(diào),沉默miR-155的表達促進巨噬細胞釋放ⅠL-6,ⅠL-8和TNF-α[40]。另有研究表明:miR-27b在巨噬細胞中也被LPS誘導表達上調(diào),miR-27b靶向抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ),參與LPS誘導的炎癥反應[41]。相反, miR-125b在LPS處理的巨噬細胞中表達下調(diào),其可能的靶基因為TNF-α[42]。此外,其他的miRNAs也參與炎癥反應,如:miR-9,miR-21,miR-124,miR-214,miR-223, miR-224,miR-513和miR-1224等[43-45]。

總之,系統(tǒng)性分析AMD中參與免疫反應和炎癥的miRNAs,對于認識AMD的發(fā)病機理具有重要的意義。目前,miR-146a和miR-27可能是參與AMD的炎癥反應的候選miRNAs。miR-146a靶向調(diào)節(jié)ⅠL-6,ⅠL-8,CFH和TLR-4等炎性因子,參與AMD的發(fā)生。而miR-27可能參與調(diào)節(jié)CNV的血管發(fā)生和炎癥反應[16,41]。

4 miRNAs在AMD治療中的作用

隨著miRNAs在疾病中的深入研究,基于miRNA的治療也隨之出現(xiàn)。miRNAs治療的主要原理是應用miRNA拮抗劑和mimics調(diào)節(jié)疾病相關miRNA的功能。最近研究顯示在多個疾病模型中miRNAs治療是非常有效的[46]。比如:miR-122抑制劑抑制病毒對靈長類動物的感染[46]。miRNAs治療的主要優(yōu)點是:一個miRNA可調(diào)控一條信號通路或多條通路中的多個靶基因[3,46]。盡管一個miRNA對一個靶基因的調(diào)節(jié)效應較弱,但同時對多個靶基因調(diào)節(jié)可形成累積效應,因此miRNAs治療有望取得良好的結(jié)果。miRNA拮抗劑是化學修飾的單鏈核苷酸,其核酸序列與候選成熟miRNA序列完全互補,與體內(nèi)miRNA的競爭性結(jié)合,阻止miRNA與其靶基因mRNA的互補配對,抑制miRNA發(fā)揮作用。miRNA海綿(miRNA sponge)包括若干個miRNA靶定位點,能有效抑制家族中親緣關系接近的所有miRNA,能實現(xiàn)細胞特異性miRNA的沉默[47]。miRNA mimics是運用化學合成的,模擬內(nèi)源性miRNA的雙鏈miRNA。miRNA拮抗劑和mimics均可用逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺病毒攜帶并實現(xiàn)表達。

miRNAs治療AMD的研究剛起步。多個miRNAs在治療AMD中有良好的應用前景。過表達miR-21、miR-31或miR-150,或沉默miR-23/27均是治療濕性AMD潛在方法[16]。同時,過表達miR-23a有利于阻止GA的發(fā)生[18]。然而,miRNAs治療的效應和安全性需要動物實驗進一步驗證。現(xiàn)有的治療藥物和miRNAs治療的聯(lián)合應用也是值得深入的探索。由于血-腦屏障的限制,靜脈注射等全身性給藥途徑使miRNAs治療制劑難以到達病灶區(qū),但玻璃體內(nèi)注射、眼周或結(jié)膜下注射可能是miRNA治療制劑有效的給藥途徑[48]。其他分子結(jié)構(gòu)連接修飾miRNA治療制劑或者用脂質(zhì)體或納米粒攜帶miRNA治療制劑都可能有助于藥物的使用。病毒載體作為傳遞工具有助于實現(xiàn)基因的持續(xù)表達,但也可能引起免疫反應。腺病毒介導的基因治療目前應用比較廣泛,也有研究證實可提高患者的視力[49]。由于miRNAs(如:miR-23)在眼中有細胞類型特異性,用細胞或組織特異性miRNAs抑制劑或mimics有促提高治療效果,減少副作用。如此,腺病毒在miRNAs治療中具有優(yōu)勢。

5 結(jié)語

基于miRNA治療疾病的策略在過去幾年得到了飛速的發(fā)展,然而其在AMD的研究才剛剛起步。最近的研究已證實多個miRNAs在AMD的病理性血管生成、氧化應激、免疫反應和炎癥等病理進程中具有重要的作用。特別是:miR-21,miR-23,miR-27,miR-31和miR-150被證實直接調(diào)控CNV;miR-23a在AMD的氧化應激中可阻止RPE細胞的死亡。開展這些miRNAs治療的研究具有重要的意義。同時,進一步鑒定參與AMD的病理性血管生成、氧化應激、免疫反應和炎癥等病理進程的miRNAs,闡明這些miRNAs在AMD中的具體機制以及建立一個安全的、細胞或組織特異性的miRNAs治療系統(tǒng),對AMD的診斷和治療具有重要的意義。

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Po ten tial ro le o f m iRNAs in age-related m acu lar degeneration

Lin-M an Deng,Hui Peng

Department of Ophthalmology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Hui Peng.Department of Ophthalmology,the First Affiliated Hospitalof Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China.pengh9@sina.com

·A g reat num ber o f m iRNAs have been show n to p lay critical ro les in patho logica l ang iogenesis,the oxidative stress response,imm une response and in flamm ation,all o f w hich have been show n to have im portant ro les in the pathogenesis and p rogression o f age-related m acu lar degeneration(AMD).Here w e review ed the patho logical p rocesses invo lved in AMD and the ro les o f m iRNAs in these p rocesses,and d iscussed po ten tialm iRNAs-based therapeutics for AMD.

m iRNAs;age-related m acu lar degeneration;oxidative stress;angiogenesis;inflamm ation

鄧淋曼,碩士,研究方向:眼底病。

彭惠,畢業(yè)于重慶醫(yī)科大學,醫(yī)學博士,主任醫(yī)師,碩士研究生導師,研究方向:眼底病、眼外傷.pengh9@sina.com

2014-09-29

2014-12-18

:Deng LM,Peng H.Potential role of miRNAs in agerelated macular degeneration.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2015;15(1):61-64

Received:2014-09-29 Accepted:2014-12-18