武 岳， 郭靖濤，周 江， 劉 波， 王青雷， 王福華， 羅東雷

(河北省承德市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科， 河北 承德 067000)

在我國(guó)，心血管疾病已成為威脅人民健康的頭號(hào)殺手，如何降低心血管疾病的死亡率越來越受到人們的關(guān)注。而心血管疾病中最為嚴(yán)重的、死亡率最高的就是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，即使目前的醫(yī)療水平不斷的提高，該病的病死率仍居高不下，而且發(fā)病年齡趨向低齡化。故深入研究影響AMI近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素已成為人們?nèi)找骊P(guān)注的焦點(diǎn)。已有研究表明導(dǎo)致AMI死亡的直接原因主要是惡性室性心律失常(室速/室顫)和泵衰竭，多見于梗死面積大的患者，故對(duì)心肌梗死面積估測(cè)方法的研究也是極其重要的。生長(zhǎng)分化因子15(growth differentiation factor－15，GDF－15)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β 超家族的重要成員之一［1］。2002 年，Brown［2］等的研究結(jié)果提示GDF－15的血漿水平與女性的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，由此開始出現(xiàn)一系列GDF－15與心血管疾病之間的聯(lián)系的研究。本文對(duì)GDF－15與AMI及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 GDF－15的概述

1997年Bootcov MR第一次提出了一種新的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(TGF－β超家族成員)，當(dāng)時(shí)命名為巨噬細(xì)胞抑制因子(MIC－1)［3］。GDF－15是一個(gè)具備典型的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－超家族的構(gòu)造特征［4］的分泌蛋白，與其他的TGF—B超家族成員相比，成熟GDF－l5的分泌不需要前肽［5］且在血漿和血清中的含量不受包括白蛋白、膽紅素或者是血紅蛋白的影響且更加穩(wěn)定，使其方便用于臨床檢測(cè)。

在正常的生理?xiàng)l件下，GDF－15在器官及組織中存在明顯的表達(dá)特異性。比如前列腺和胎盤組織中其表達(dá)很高，而在其他的大部分組織器官(包括心臟)中表達(dá)很低甚至是基本不表達(dá)［6］，而在一些應(yīng)激條件或者或者病理情況下，GDF－15表達(dá)量上升顯著如手術(shù)缺血缺氧等引起的心肌、肝、腎、肺等損傷［7］，當(dāng)心臟處于某種病理的狀態(tài)，比如心臟的后負(fù)荷的升高，或者心肌的缺血/再灌注損傷，心力衰竭，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等多種情況下，GDF－l5在心肌細(xì)胞迅速誘導(dǎo)大量表達(dá)。而反饋抑制心肌的損傷是由排出到細(xì)胞外的成熟的GDF－l5蛋白，連接到心肌細(xì)胞表面GDF—β家族受體，經(jīng)過下游信號(hào)通路的激活來實(shí)現(xiàn)的［8］。

在循環(huán)系統(tǒng)疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15對(duì)粥樣斑塊起到了一定的促凋亡作用。其研究還可以看出，GDF－15參與了低密度脂蛋白(LDL)誘發(fā)的巨噬細(xì)胞凋亡［9］。其后在敲除大鼠LDL受體的試驗(yàn)中，CC類趨化因子受體2(C－C motif chemokine receptor－2，CCR2)因GDF－15受到抑制，從而使其介導(dǎo)的趨化作用削弱，最終增加了粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［10］，同樣的在大規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15通過3－磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路發(fā)揮抗凋亡的作用，起到了保護(hù)細(xì)胞和促進(jìn)生長(zhǎng)的作用，尤其在心肌梗死發(fā)生時(shí)，對(duì)尚未壞死心肌的挽救、防止并延緩巨噬細(xì)胞在梗死區(qū)的浸潤(rùn)，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)心肌梗死區(qū)域的修復(fù)。

2 GDF－15在急性急性心肌梗死方面的研究進(jìn)展

2.1 GDF－15與急性心肌梗死病因的相關(guān)性:急性心肌梗死在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上高發(fā)，因?yàn)槟承┰驅(qū)е鹿跔顒?dòng)脈粥樣斑塊破裂而引起血小板在破裂的斑塊表面聚集，導(dǎo)致血液凝塊(血栓)的形成，使冠狀動(dòng)脈管腔猝然的梗阻，致使心肌缺血壞死，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)為其病理基礎(chǔ)，在AS的產(chǎn)生和進(jìn)展中，炎癥起著舉足輕重的作用。其形成機(jī)制目前尚未完全清楚。有不少的學(xué)說，其損傷應(yīng)答和炎癥學(xué)說被當(dāng)前大部分學(xué)者所承認(rèn):該學(xué)說認(rèn)為，巨噬細(xì)胞經(jīng)過產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，如產(chǎn)生白介素－1β，巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子－α而使動(dòng)脈粥樣硬化病變形成。而這些因子可誘導(dǎo)GDF－15快速表達(dá)，GDF－15作為自分泌調(diào)控因子，通過利用TGF－β受體Ⅱ(TGF－βRⅡ)的抑制作用，從而使受CC類趨化因子受體2(CCR2)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的趨化作用減弱，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)減弱［11］，使動(dòng)脈粥樣硬化的過程變緩。在LDL受體敲除動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中，其巨噬細(xì)胞在GDF－15表達(dá)缺陷的小鼠的冠脈粥樣斑塊中蓄積增多，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，從另一方面提示了GDF－15可能通過減少巨噬細(xì)胞蓄積，從而發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用。顏毅等［12］在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與其擴(kuò)張的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15水平隨著其不同的病理階段而表達(dá)水平也不盡相同，研究表明GDF－15是抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要的保護(hù)要素。Johen H［13］等對(duì)高脂飲食的模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，GDF－15血清學(xué)水平隨著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積的縮小而出現(xiàn)大量表達(dá)的現(xiàn)象，提示GDF－15參與動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。Brown等［3］通過在一個(gè)長(zhǎng)達(dá)4年之久的病例對(duì)照試驗(yàn)研究(共計(jì)27628名排除了相關(guān)的干擾因素的女性)中發(fā)現(xiàn)GDF－l5在出現(xiàn)MACE(Major Adverse Cardiac Event，包括心力衰竭、心血管死亡、再發(fā)心絞痛或再發(fā)心肌梗死)的婦女中的濃度顯著大于對(duì)照組，表明其可以成為一個(gè)獨(dú)立于其他檢測(cè)婦女動(dòng)脈粥樣硬化等心血管事件的危險(xiǎn)因素。從而提出GDF－15為預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的新生標(biāo)記物。

2.2 GDF－15與急性心肌梗死診斷的相關(guān)性:約半數(shù)以上的急性心肌梗死患者在發(fā)病時(shí)最常見的癥狀是胸痛，對(duì)于臨床醫(yī)生來說，用何種方法才能迅速且準(zhǔn)確的診斷胸痛患者是至關(guān)重要的。除了患者的既往病史和入院后的相關(guān)體格檢查外，其典型的心電圖表現(xiàn)及相關(guān)血生化檢查結(jié)果(如心肌壞死標(biāo)志物:肌鈣蛋白等)是臨床醫(yī)師診斷疾病的兩把“利劍”，當(dāng)出現(xiàn)反常指標(biāo)時(shí)，提示不良事件風(fēng)險(xiǎn)的升高［14，15］。Schaub 等［16］在 GDF－15對(duì)急性胸痛患者早期診斷前瞻性探索試驗(yàn)中，對(duì)646例胸痛的患者進(jìn)行分析及比較。其中有115例患者最終確診為急性心肌梗死，占總體試驗(yàn)人數(shù)的18%，而被診斷為急性心肌梗死的患者中，其GDF－15的血清學(xué)表達(dá)水平與不典型胸痛的患者存在這明顯的差異，且明顯高于非急性心梗的患者，該試驗(yàn)表明:肌鈣蛋白T(Cardiac troponia T，cTnT)、B型腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)、GDF－15三者顯著獨(dú)立相關(guān)性，而且認(rèn)為GDF－15在對(duì)于急性胸痛的患者診斷時(shí)，具有更好的準(zhǔn)確性，因此，有可能成為一個(gè)新的對(duì)胸痛患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，它將有助于AMI的早期診斷。Eggers等發(fā)現(xiàn)GDF－15對(duì)于急性胸痛患者的診斷中，提供了強(qiáng)大的預(yù)測(cè)信息，為胸痛患者的危險(xiǎn)分層提供了可靠的依據(jù)，除了目前臨床廣泛應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)如心電圖，心肌損傷標(biāo)記物，對(duì)于今后胸痛患者的診斷，GDF－15有可能成為一種新的診斷及治療決策的工具。而CK－MB和肌鈣蛋白是當(dāng)前最廣為人知且最關(guān)鍵的診斷急性心肌梗死的生化標(biāo)志物。在鄭凌冰［17］的實(shí)驗(yàn)中指出，血清GDF－15水平與CKMB、肌鈣蛋白T等目前臨床上診斷急性心肌梗死重要血液指標(biāo)均具有相關(guān)性，預(yù)示GDF－15有可能成為一個(gè)新的心肌損傷相關(guān)生物標(biāo)志物。

2.3 GDF－15與急性心肌梗死治療的相關(guān)性:急性心肌梗死由于心肌持續(xù)的缺血、缺氧，從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡及心肌的損傷，因此應(yīng)盡早開通梗死相關(guān)血管從而使心肌的損傷水平降低，在臨床工作中，“時(shí)間就是生命，時(shí)間就是心肌”。然而經(jīng)過大量的臨床及動(dòng)物試驗(yàn)中我們得出了一個(gè)事以愿違的方法:再灌注后雖然心肌的供血較梗死前有所改善，但同時(shí)又加重了單純心肌缺血所造成的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大、各種心律失常的出現(xiàn)、持續(xù)性心室收縮功能降低等表現(xiàn)。再灌注治療是急性心梗的首要治療措施，同樣也是減少心肌壞死面積的最佳方法。心肌通過合成生長(zhǎng)因子從而防治心肌缺血/再灌注損傷，這些適應(yīng)機(jī)制為缺血/再灌注損傷的防治的研究開拓了新的思路。Kempf等［18］對(duì)缺血/再灌注及心梗的小鼠模型中(一個(gè)是冠脈持續(xù)性無灌注，另一個(gè)模擬臨床上心?；颊呓邮苄募≡俟嘧⒅委?，從試驗(yàn)結(jié)果中可以看出對(duì)于持續(xù)無灌注的小鼠模型中，GDF－15在其心肌缺血的部位表達(dá)迅速，提示GDF－15在梗死相關(guān)區(qū)通過高表達(dá)，使心臟成纖維細(xì)胞增殖增加，從而修復(fù)心肌的損傷，證明GDF－15可保護(hù)心肌免受缺血或再灌注損傷。

2.4 GDF－15與急性心肌梗死預(yù)后的相關(guān)性:在Kempf等研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15與急性心肌梗死患者的死亡率呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)性。而劉進(jìn)軍［19］的研究中發(fā)現(xiàn)AMI患者的GDF－15的水平較對(duì)照組明顯升高，GDF－15與BNP、cTnI水平呈正相關(guān)，且GDF－15提供的預(yù)后信息獨(dú)立于臨床變量和人口統(tǒng)計(jì)變量。對(duì)122例AMI患者進(jìn)行平均1年的隨訪中，約有1/3的患者出現(xiàn)心血管事件(MACE)，經(jīng)多因素分析指出GDF－15對(duì)于AMI患者近期MACE的預(yù)測(cè)能夠提供有效的信息，對(duì)于血清GDF－15水平升高的AMI患者，其死亡及再梗死的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。Wollert等［20］在對(duì)2081名未接受缺血心肌再灌注治療的研究認(rèn)為，血清GDF－l5濃度在診斷為非ST段抬高急性冠脈綜合征的患者中，其濃度明顯增高(1/3患者的 GDF－15＞1800ng/L，2/3患者的GDF－15＞1200ng/L)，且隨著GDF－15濃度的增高(分別為＜1200ng/L，1200－1800ng/L，和＞1800ng/L)患者 1 年病死率依次上升(分別為 1.5%，5.0%和 14.1%)，GDF－l5 可單獨(dú)估測(cè)患者的再梗死的風(fēng)險(xiǎn)。Kempf等研究提示:ST抬高急性心肌梗死患者的血漿GDF－15濃度與其死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正比增高，對(duì)于ST段抬高急性心肌梗死患者，GDF－15可提供其預(yù)后信息，是一個(gè)除了臨床上常用的血生化檢測(cè)指標(biāo)外的一個(gè)新的生物標(biāo)志物。

3 心肌梗死面積與急性心肌梗死(AMI)嚴(yán)重程度的聯(lián)系

已有研究表明導(dǎo)致AMI死亡的直接原因主要是惡性室性心律失常(室速/室顫)和泵衰竭，多見于梗死面積大的患者。AMI梗死面積過大容易導(dǎo)致急性循環(huán)衰竭、電機(jī)械分離(心臟有電激動(dòng)但無同步的機(jī)械性舒縮運(yùn)動(dòng))、室顫，嚴(yán)重威脅生命。隨著梗死面積的增加，其死亡的風(fēng)險(xiǎn)性也隨之增加，當(dāng)梗死面積超過20%時(shí)即可以發(fā)生泵衰竭;隨著梗死面積的繼續(xù)延展，其心源性休克及各種惡性心律失常的發(fā)生幾率也隨之增加。因此，臨床工作人員對(duì)于AMI的快速診斷及如何早期精準(zhǔn)的估測(cè)心肌梗死面積，對(duì)患者的治療及預(yù)后等各方面起到至關(guān)重要的作用。目前，已經(jīng)存在多種方法用于心肌梗死面積的臨床評(píng)價(jià)，而每種檢測(cè)方法的特點(diǎn)也是不盡相同的，因此心肌梗死面積的估計(jì)方法的研究也是很重要的。

4 GDF－15與心肌梗死面積相關(guān)性研究的討論

目前用于估測(cè)心肌梗死面積的方法包括心電圖估算法［21］、超聲心動(dòng)圖法、心肌酶法及放射性核素法，而上述4種方法中每種方法都有自己的優(yōu)勢(shì)，但也存在著各自的不足，例如:心電圖測(cè)量估測(cè)面積時(shí)，當(dāng)發(fā)生多支血管病變的心肌梗死時(shí)，心電圖QRS向量的彼此之間的相互抵銷，使其對(duì)預(yù)測(cè)梗死面積的范圍預(yù)測(cè)有一定的影響。同樣還需提出，若患者存在心室肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等對(duì)QRS波群影響較大的疾病時(shí)，心電圖對(duì)心肌梗死面積的估測(cè)仍會(huì)出現(xiàn)較大的誤差。同樣的節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常還可于陳舊性心肌梗死等區(qū)域出現(xiàn)，并非急性心梗所特有，故心臟超聲估測(cè)梗死面積時(shí)，其往往過高估計(jì)了實(shí)際的梗死面積。因此，超聲心動(dòng)圖的單純應(yīng)用對(duì)心肌梗死面積的測(cè)定具有一定的價(jià)值，但不能作為估計(jì)心肌梗塞面積的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。由于急性心梗初期的患者不易挪動(dòng)，因此對(duì)心肌梗死面積計(jì)算相對(duì)精確的放射性核素檢查也不適合作為其診斷的常規(guī)方式，且放射核素掃描的價(jià)格昂貴且對(duì)醫(yī)師的技術(shù)要求太高，某些基層醫(yī)院不具備條件，不宜于普查，從而限制了其在心梗面積估測(cè)方面的應(yīng)用。當(dāng)前有一定數(shù)量的關(guān)于肌鈣蛋白I(TNI)，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK－MB)評(píng)價(jià)急性心肌梗死面積檢測(cè)的研究［22，23］，研究表明其異常的數(shù)值與梗死面積呈現(xiàn)一定的敏感性及特異性，成為目前臨床最常用的估測(cè)梗死面積的方法。而GDF－15還可以提供除了TNI、CK、CK－MB以外的預(yù)后信息，因此聯(lián)合檢測(cè)GDF－15、肌鈣蛋白I(TNI)，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK－MB)可能有助于對(duì)早期心梗患者梗死面積的評(píng)估，從而對(duì)多危險(xiǎn)因素患者的識(shí)別、及應(yīng)用相對(duì)應(yīng)的治療措施具有重要的指導(dǎo)作用。目前認(rèn)為，常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因子對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)并不能做到百分百準(zhǔn)確。因此，對(duì)新的心血管事件標(biāo)志物的研究成為目前的主流趨勢(shì)。GDF－15在血清中穩(wěn)定存在且便于測(cè)量，而且有較高的敏感性和特異性，目前國(guó)內(nèi)尚無GDF－15與心肌梗死面積相關(guān)性的研究，所以探討GDF－15與心肌梗死面積相關(guān)性是創(chuàng)新性的研究，若研究結(jié)果有意義，更能有效的評(píng)估急性心?；颊卟∏閲?yán)重程度，說明GDF－15能夠檢測(cè)心肌早期的損傷，說明其血清水平不但與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)，而且還能提供臨床表現(xiàn)以外的診斷信息，從而對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的提高、治療方式更好的選擇等具有重要的臨床意義。

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