楊志峰，李 焱，劉曉燕，聶海英

（河北省邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056002）

小劑量沙利度胺維持治療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者血清相關(guān)指標(biāo)的影響

楊志峰，李 焱，劉曉燕，聶海英

（河北省邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056002）

目的 觀察小劑量沙利度胺（LD－T）維持治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的療效及對(duì)血清相關(guān)指標(biāo)的影響。方法 選擇90例MM患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組（43例）采用標(biāo)準(zhǔn)化劑量的VAD方案治療，觀察組（47例）在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合LD－T維持治療，3個(gè)療程后比較兩組療效及血清相關(guān)指標(biāo)的變化。結(jié)果 觀察組治療有效率為85.11%，明顯高于對(duì)照組的67.44%（P＜0.05）。觀察組治療后血清M蛋白、血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）水平、骨髓漿細(xì)胞比例下降幅度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），血紅蛋白治療后升高幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)比較，無顯著性差異。結(jié)論 LD－T維持治療MM療效顯著，毒副作用小，可顯著降低血清VEGF及IL－6水平，是治療MM的優(yōu)選方案。

小劑量；血清指標(biāo)；沙利度胺；藥品不良反應(yīng)；多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是以單克隆漿細(xì)胞惡性增生為特征的血液系統(tǒng)腫瘤。其發(fā)病年齡多為中老年人群，患者免疫力差、對(duì)化學(xué)治療（簡稱化療）的耐受能力低，傳統(tǒng)化療方案存在不良反應(yīng)大、緩解效率低、復(fù)發(fā)率高等缺陷，尤其多次化療患者，骨髓瘤細(xì)胞多產(chǎn)生多重藥耐性，導(dǎo)致化療失?。?］。沙利度胺自1999年應(yīng)用以來，進(jìn)一步提高了MM的療效，無論作為初治方案還是用于難治性、復(fù)發(fā)性患者的二線治療均有顯著療效，且不良反應(yīng)較?。?］。但近年來文獻(xiàn)報(bào)道，其臨床使用劑量多達(dá)400～600 mg／d，更有甚者高達(dá)800 mg／d，國內(nèi)亦有報(bào)道因大劑量使用而增加不良反應(yīng)、患者不能耐受的情況［3］。為此，筆者采用小劑量沙利度胺（LD－T）維持治療MM，療效好，安全性高，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年1月至2014年4月初始治療的90例MM患者，診斷均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）》［4］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組43例和觀察組47例。對(duì)照組中，男23例，女20例；年齡62～76歲，平均（67.35± 3.47）歲；M蛋白分型為IgG型23例，輕鏈型6例，IgA型10例，無分泌型1例；臨床分期為Ⅱa期5例，Ⅱb期7例，Ⅲa期22例，Ⅲb期6例。觀察組中，男25例，女22例；年齡63～73歲，平均（66.86±3.46）歲；M蛋白分型為IgG型22例，輕鏈型8例，IgA型13例，無分泌型4例；臨床分期為Ⅱa期6例，Ⅱb期8例，Ⅲa期23例，Ⅲb期7例。兩組患者年齡、性別、M蛋白分型、病程、臨床分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。1.2 治療方法

對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)化劑量的VAD方案治療，第1～4天，予以0.4 mg／d的長春新堿（VCR）＋10 mg／d的阿霉素（ADM）靜脈滴注；在第1～4天、第9～12天、第17～20天采用40 mg／d地塞米松（DSMS）口服治療。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用小劑量的沙度利胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字 H32026129，批號(hào)為13080631，規(guī)格為每片25 mg）維持治療，起始劑量為50 mg／d，每周進(jìn)行劑量調(diào)整，遞增50 mg，直至160～200 mg／d，連續(xù)治療3～6個(gè)月。兩組均以1周為1個(gè)療程，3個(gè)療程后評(píng)價(jià)其療效。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

于治療前及治療3個(gè)療程后檢測患者血常規(guī)、肝腎功、血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）水平、血沉、骨髓漿細(xì)胞比例及C反應(yīng)蛋白。血清VEGF及IL－6水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法。每天詳細(xì)詢問并記錄患者用藥后的不良反應(yīng)。根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）》［4］進(jìn)行療效判定，分為部分緩解、進(jìn)步、無效，部分緩解＋進(jìn)步＝總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。觀察組出現(xiàn)嗜睡8例、頭暈4例、嘔吐18例、便秘6例、水腫10例，均出現(xiàn)四肢末端感覺異常，但無1例發(fā)生深靜脈血栓。對(duì)照組出現(xiàn)嘔吐16例、血細(xì)胞減少6例、末梢神經(jīng)病變7例、便秘5例、水腫9例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

表2 兩組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)變化（±s）

表2 兩組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)變化（±s）

組別觀察組（n＝47）對(duì)照組（n＝43）時(shí)間治療前治療后治療前治療后血清M蛋白（g／L）55.96±12.14 16.48±9.86*53.93±12.15 27.33±11.94 VEGF（pg／mL）677.47±126.63 251.58±124.68*675.41±123.49 377.28±122.49骨髓漿細(xì)胞比例（%）57.39±12.09 4.43±3.58*56.33±13.01 10.02±3.63 IL－6（pg／mL）22.19±3.21 16.29±3.05*22.11±3.55 18.57±3.93 Hb（g／L）75.71±14.19 97.09±13.01*73.72±15.21 86.69±12.05

3 討論

自1999年Singhal等對(duì)單用沙度利胺治療難治性MM進(jìn)行了首次報(bào)道以來，沙度利胺治療MM的療效優(yōu)勢(shì)近年來己得到國內(nèi)外的廣泛認(rèn)同［5］。目前，對(duì)于沙度利胺的作用機(jī)制尚不十分明確。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了深入研究［6］，普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)有：抑制基礎(chǔ)纖維母細(xì)胞－2（BFGF－2）及VEGF的活性可有效抑制骨髓瘤血管新生；對(duì)骨髓瘤細(xì)胞或是其基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）黏附產(chǎn)生抑制作用，改變腫瘤細(xì)胞的生長、繁殖以及耐藥性；對(duì)IL－6、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、IL－1β等具有促骨髓瘤細(xì)胞生長、生存的細(xì)胞因子的分泌及生物活性具有抑制作用；對(duì)骨髓瘤細(xì)胞或其基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的抑制作用，抑制瘤體生長；有利于骨髓瘤細(xì)胞凋亡。免疫調(diào)節(jié)以及抑制新生血管被認(rèn)為是沙度利胺的主要抗腫瘤作用機(jī)制，還有待進(jìn)一步研究。本研究中觀察組采用小劑量沙度利胺維持聯(lián)合VAD化療方案治療MM，總有效率明顯高于單純采用VAD化療方案的對(duì)照組（P＜0.05），且觀察組治療后血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例下降幅度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），血紅蛋白治療后升高幅度高于對(duì)照組（P＜0.05），說明小劑量沙度利胺維持治療能夠逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞耐藥。

MM的發(fā)生與以IL－6為中心的細(xì)胞因子失衡及骨髓微環(huán)境改變等因素有關(guān)［7］。IL－6具有促M(fèi)M瘤細(xì)胞生長，抗凋亡的作用，同時(shí)又能增加MM瘤細(xì)胞分泌VEGF。MM瘤細(xì)胞與BMSCs的黏附亦能使VEGF及IL－6的分泌顯著增加。李迎春等［8］研究發(fā)現(xiàn)，外源性VEGF反過來又可誘導(dǎo)BMSCs分泌IL－6，而外源性IL－6又可刺激MM瘤細(xì)胞和BMSCs分泌VEGF，兩者分別以自或旁分泌形式互相刺激而擴(kuò)大各自生物學(xué)效應(yīng)，逐漸產(chǎn)生惡性循環(huán)。本研究中觀察組治療后血清VEGF及IL－6水平下降幅度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示小劑量沙度利胺能通過減少患者VEGF，IL－6水平而發(fā)揮抑制腫瘤的作用。便秘、嗜睡及深靜脈血栓是沙度利胺的主要不良反應(yīng)，且隨著使用劑量的增加不良反應(yīng)加重。本研究中采用小劑量沙度利胺維持治療MM，主要出現(xiàn)便秘、嗜睡等不良反應(yīng)，患者均可耐受，未出現(xiàn)深靜脈血栓患者，亦無嚴(yán)重骨髓抑制，因此安全性高，不良反應(yīng)輕微。

綜上所述，小劑量沙度利胺維持治療MM的療效顯著，不良反應(yīng)小，可顯著降低血清VEGF及IL－6水平，是治療MM的優(yōu)選方案。

［1］裴 蕾，李江濤，劉 輝，等.改良培養(yǎng)法對(duì)提高老年多發(fā)性骨髓瘤患者染色體異?？寺z出率的研究［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2013，32（12）：1 312－1 315.

［2］黃紅銘，王信峰，劉新新，等.下調(diào)TRAF6基因表達(dá)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34（11）：941－945.

［3］宋 斌，陳 雁.低劑量沙利度胺聯(lián)合化療方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤28例［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（3）：341－343.

［4］中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國多發(fā)性骨髓瘤工作組等.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2013年修訂）［J］.中華內(nèi)科雜志，2013，52（9）：791－795.

［5］張慧琪.沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效評(píng)價(jià)和安全性分析［J］.中國藥業(yè)，2013，22（6）：34－35.

［6］張 偉，董 理.MDR1基因＋3435C／T基因型單核苷酸多態(tài)性對(duì)硼替佐咪治療的多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17（7）：1 267－1 269.

［7］惠 雙，王 博，王 媛，等.沙利度胺聯(lián)合VAD治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應(yīng)探討［J］.中國生化藥物雜志，2014，35（2）：90－91，94.

［8］李迎春，張 嶸，王慧涵，等.沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，42（6）：564－566.

Influence of Low Dose Thalidomide Maintenance Treatment on Curative Effect and Serum Related Indexes in Multiple Myeloma

Yang Zhifeng，Li Yan，Liu Xiaoyan，Nie Haiying
（Handan Municipal First Hospital，Handan，Hebei，China 056002）

ObjectiveTo observe the effect of low dose thalidomide（LD-T）in the maintenance treatment of multiple myeloma（MM）and it′s influence of serum related indexes.Methods90 patients with MM were randomly divided into the control group（n＝43，by adopting the standardized dose of VAD scheme）and the observation group（n＝47，combining with the LD-T maintenance therapy on the basis of the control group）.The effects and the changes of serum related indexes after 3 courses of treatment were compared between the two groups.ResultsThe effective rate in the observation group was 85.11%，which was significantly higher than 67.44% in the control group（P＜0.05）.The decrease amplitude of serum M protein，VEGF and IL-6 levels，and plasma cells in bone marrow after treatment were significantly higher than that of the control group（P＜0.05）；the elevation amplitude of hemoglobin after treatment was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The adverse reactions had no statistically significant difference between the two groups.ConclusionThe LD-T maintenance treatment has significant efficacy and small toxic and side effects in the treatment of MM，which can significantly decrease the serum VEGF and IL-6 levels and is the preferred treatment regimen for MM.

small dose；serum index；thalidomide；ADR；multiple myeloma

R969.4；R979.1

A

1006－4931（2015）02－0025－02

楊志峰（1977－），男，河北邯鄲人，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，主要從事臨床血液內(nèi)科工作，（電子信箱）1723306925＠qq.com。

2014－05－29）