江 倩, 鄒運韜, 陳慧梅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210093)

雙酚A與人類健康的研究進(jìn)展

江 倩, 鄒運韜, 陳慧梅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210093)

雙酚A(BPA)在環(huán)境中普遍存在，可以通過許多途徑被人類接觸和攝入，并在人體的多種體液及組織中都能檢測到。BPA作為一種內(nèi)分泌干擾物在臨床和動物實驗均已被廣泛證明，一定程度影響暴露者的生殖和發(fā)育功能。此外，BPA與腎臟、免疫、代謝和炎癥等方面疾病亦密切相關(guān)。本文基于最新的研究進(jìn)展，全面介紹BPA對人類健康的影響。

BPA；人類健康；不利影響

最近，美國食品藥物管理局(FDA)對奶瓶中雙酚A (BPA)的禁令無疑引起了廣泛的關(guān)注，BPA與人類健康的關(guān)系也引起了人們的注意。BPA作為食品包裝、牙科密封劑和熱收據(jù)等被大量使用。人類可通過飲食、灰塵吸入和皮膚接觸攝入BPA[1]。在人類的尿液[2]、血清、胎盤組織和胎兒肝臟中都能檢測到。BPA作為內(nèi)分泌干擾物，具有雌激素樣作用，也能結(jié)合甲狀腺素受體，影響甲狀腺功能。同時它也影響著中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能和免疫系統(tǒng)。本文將BPA對人類健康可能的影響作一綜述。

1 生殖功能降低

BPA與其他的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物質(zhì)(EDCs)一起已成為了全球性的熱點問題，作為環(huán)境雌激素，它對生殖系統(tǒng)的功能的影響首先被重視，研究證明其可能是導(dǎo)致不孕不育的因素之一。Fujimoto等[3]發(fā)現(xiàn)女性血清中游離BPA水平加倍則受精概率降低55%，在此基礎(chǔ)上，男性血清BPA加倍，則進(jìn)一步降低6%。

從病因?qū)W角度分析。對于女性而言，BPA一方面可能通過破壞卵子發(fā)生[4]和誘導(dǎo)減數(shù)分裂中出現(xiàn)非整倍體[5]對卵母細(xì)胞數(shù)量產(chǎn)生影響；另一方面環(huán)境BPA相關(guān)濃度能影響卵巢顆粒細(xì)胞，進(jìn)而影響卵泡生成和類固醇生成[6]；此外BPA還能夠促進(jìn)胚泡發(fā)育，使得胚胎與子宮接受期的時間不協(xié)調(diào)[7]，或是直接降低子宮對胚泡植入的接受能力[6]，從而使植入成功率降低。分子機(jī)制上的研究顯示BPA可能通過 PI3K/Akt途徑促進(jìn)了卵泡發(fā)育[8]。對于男性而言，出生前攝入BPA會導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育的異常變化[9]，進(jìn)而導(dǎo)致激素水平異常和相應(yīng)器官發(fā)育的異常。

近年來,人類不孕不育的現(xiàn)象逐年增加，環(huán)境污染無疑是重要原因之一。目前研究看來，有效控制人體的BPA攝入可能有利于人類的繁衍，但是BPA對生殖的影響并不是絕對性的，還受到許多其他因素干擾，比如年齡、種族等。此外，作為環(huán)境雌激素，BPA是否會帶來嬰兒性早熟、男性的女性化則有待進(jìn)一步探索。

2 發(fā)育異常

BPA在胎兒或兒童生殖發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育上有一定影響。研究表明，BPA與男性生殖器發(fā)育畸形和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)。

2.1 男性生殖器畸形

雄性荷爾蒙受體拮抗劑效應(yīng)可以引起男性生殖器畸形，比如男性肛門-生殖器距離(AGD)短[10]。Miao等[11]發(fā)現(xiàn)BPA在子宮內(nèi)具有雄性荷爾蒙受體拮抗劑效應(yīng)：攝入BPA的夫婦所生男孩的AGDs較短。但BPA似乎只有著雄性荷爾蒙受體拮抗劑的部分效應(yīng)，因為并未發(fā)現(xiàn)它與雄性荷爾蒙受體拮抗劑引起的另一畸形——隱睪癥的相關(guān)性，暗示著BPA的雄性荷爾蒙受體拮抗劑作用可能通過非經(jīng)典機(jī)制介導(dǎo)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BPA與經(jīng)典雌激素受體(ER)的親和力較低，因此可能不通過經(jīng)典雌激素或雄激素受體發(fā)揮作用，而是通過非經(jīng)典的膜G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPR30)或其他核受體產(chǎn)生效應(yīng)，所以推測BPA不影響睪丸下降正是由于它特殊的作用機(jī)制。

2.2 兒童行為/神經(jīng)發(fā)育

目前認(rèn)為子宮內(nèi)攝入BPA會影響神經(jīng)發(fā)育導(dǎo)致兒童行為改變，表明在發(fā)育關(guān)鍵期大腦的發(fā)育異常可能與BPA相關(guān)。Braun等[12]發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦尿中總BPA水平增加和女孩外向化行為增強(qiáng)顯著相關(guān)。之后又發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦尿液中總BPA水平與兒童焦慮、抑郁行為和情緒控制能力也相關(guān)[13]。

雖然目前的研究能在一定程度上說明BPA與兒童神經(jīng)行為問題有關(guān)，推測可能是由于BPA的弱雌激素活性干擾了內(nèi)源性雌激素對腦發(fā)育的調(diào)節(jié)作用，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

鑒于BPA對嬰兒、兒童發(fā)育的影響，作為高危人群，他們應(yīng)該盡量避免攝入。由于BPA也可以對子宮內(nèi)的胎兒產(chǎn)生影響，妊娠期的婦女也應(yīng)該減少攝入。

3 代謝紊亂

研究顯示BPA對人體代謝方面也有著重要影響，甚至帶來部分代謝性疾病如二型糖尿病、肥胖等。

3.1 甲狀腺功能紊亂

BPA對甲狀腺功能有一定影響。它通過競爭性抑制甲狀腺激素(T3)與其受體結(jié)合從而抑制甲狀腺素活性[14]。同時研究發(fā)現(xiàn)尿中總BPA水平的增加與血中甲狀腺激素水平增加相關(guān)[15]。這說明甲狀腺素活性被抑制后反饋性地促進(jìn)了甲狀腺激素水平的上升，同時甲狀腺激素可能進(jìn)而通過負(fù)反饋機(jī)制抑制促甲狀腺激素。

Meeker等[15]的研究便證明了后一點：低生育能力的夫婦中男性尿總BPA水平的增加與促甲狀腺激素(TSH)水平的降低顯著相關(guān)。

3.2 2型糖尿病與肥胖

通過分析美國全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)數(shù)據(jù)， Silver等[16]分別在不同類型的的人群中發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病和尿中BPA含量相關(guān)。進(jìn)一步研究表明這可能是由于BPA干擾胰島素功能而導(dǎo)致的。一方面BPA模擬雌激素E2作用于胰島B細(xì)胞引起大量胰島素釋放形成高胰島素血癥[17]，進(jìn)而引起外周細(xì)胞的胰島素抵抗，形成2型糖尿病。另一方面BPA的雌激素效應(yīng)作用于脂肪組織引起炎癥因子IL-6和腫瘤壞死因子TNFα的釋放，IL-6和TNFα都能抑制脂聯(lián)素的釋放[18]，而脂聯(lián)素可以使機(jī)體對胰島素增敏，因此 BPA引起了外周細(xì)胞的胰島素抵抗，形成了2型糖尿病。同時這種胰島素抵抗而引起的和BPA直接刺激胰島B細(xì)胞而形成的高胰島素血癥可能會導(dǎo)致脂肪的堆積，引起肥胖。Trasande等[19]研究發(fā)現(xiàn)人群尿BPA濃度與肥胖/BMI正相關(guān)，證實了這一點。

目前，肥胖發(fā)病率的居高不下使得對其發(fā)病影響因素的研究與防治有著重要意義，BPA與肥胖的關(guān)聯(lián)被驗證后將對肥胖人群限制BPA攝入起到推動作用。

4 其他疾病風(fēng)險

除了前述健康方面的不利影響，BPA與許多其他疾病如心血管疾病、腎相關(guān)疾病和免疫機(jī)能的亢進(jìn)等也有明顯關(guān)聯(lián)。

4.1 心血管疾病

其他成年人高發(fā)病如心血管疾病、高血壓也被認(rèn)為與BPA的攝入相關(guān)，這方面大量的文獻(xiàn)都利用了NHANES的數(shù)據(jù)，Shankar 等[20]發(fā)現(xiàn)尿中總BPA水平的增加與成年人外周動脈發(fā)病率增長有關(guān)。Bae等[21]發(fā)現(xiàn)尿中總BPA水平與高血壓發(fā)病率相關(guān)。但具體機(jī)制仍不明確，還有待進(jìn)一步的研究。

4.2 腎臟損傷

近年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，BPA與腎臟損傷的關(guān)系密切。Li等[22]對中國成年人的研究發(fā)現(xiàn)，尿中總BPA水平的增加與尿蛋白的增加相關(guān)，Olea-Herrero的動物實驗也證實了BPA誘導(dǎo)蛋白尿[23]。尿蛋白是指尿中蛋白量的增多(蛋白/肌酐<30 mg/g)，是腎功能紊亂的一個指標(biāo)。Trasande等[24]在美國兒童尿液BPA與尿蛋白水平間也發(fā)現(xiàn)顯著的直接相關(guān)性。特別需要指出的是，透析機(jī)是慢性腎臟病(CKD)患者的一種新的BPA來源，會提高患者血清BPA水平，進(jìn)而進(jìn)一步加重腎臟的損傷[25]。

盡管BPA引起腎臟損傷的機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有的研究主要推測都認(rèn)為這種效應(yīng)來源于BPA誘導(dǎo)的腎實質(zhì)內(nèi)的氧化應(yīng)激，更多的研究仍在進(jìn)行中。同時，對于腎衰患者而言，限制醫(yī)療器械中BPA 的攝入將可能減少對腎臟的進(jìn)一步損傷，防治病情加重。

4.3 炎癥及免疫系統(tǒng)紊亂

BPA會引起免疫系統(tǒng)的紊亂和炎癥反應(yīng)的加劇。Holladay等[26]研究表明BPA會提高多種細(xì)胞因子水平，其中包括促進(jìn)炎癥反應(yīng)的炎癥因子，這會病理性增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。然而Clayton等[27]卻發(fā)現(xiàn)免疫功能與BPA的關(guān)系在不同年齡段中出現(xiàn)差異性。他們發(fā)現(xiàn)在18歲以上的成年人中，尿中總BPA水平升高與免疫系統(tǒng)抑制相關(guān)，而在18歲以下的兒童中卻恰好相反。他們推測這種差異可能是由于成人比兒童攝入BPA的時間更長，而攝入BPA持續(xù)的時間不同可能會通過復(fù)雜的機(jī)制對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響。具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究來闡明。

鑒于BPA對人類健康的諸多不利影響，如何去除BPA，如何在現(xiàn)有研究開始探索去除BPA，比如水中BPA的濾除[28]，從而減少人體的攝入，同時對其濃度的檢測也更準(zhǔn)確更敏感[29]。

總之，目前對BPA攝入與不良健康影響之間聯(lián)系的研究越來越多，表明BPA可能對人類健康有著不利影響。尤其在生殖，發(fā)育和代謝方面有較大影響，這可能與其類雌激素的性質(zhì)相關(guān)。整體而言，目前關(guān)注生殖及內(nèi)分泌的研究明顯多于其他方面，但大多停留在BPA與健康問題相關(guān)現(xiàn)象的淺層研究，而較少深入探索生理病理機(jī)制，這也導(dǎo)致了許多研究結(jié)果彼此矛盾卻難以解釋。因而，今后可能需要更深入地研究BPA的作用機(jī)制，深入闡明它對人類健康的影響。同時當(dāng)前的研究并沒有揭示BPA與生殖、肥胖等方面直接的因果關(guān)系；BPA對各個系統(tǒng)的影響之間有沒有相關(guān)性也缺乏探討。這需要更多更深入的研究來揭示。

對于嬰兒、腎衰患者等特殊人群而言，由于他們對BPA敏感性更高，后果也更加嚴(yán)重，需要在日常生活、醫(yī)療設(shè)備等方面有更加嚴(yán)格限制，如嬰兒奶瓶等與嬰兒飲食直接接觸的容器，透析機(jī)等與腎衰患者血液直接接觸的醫(yī)療設(shè)備。同時對于普通人群的安全攝入量也應(yīng)盡快研究確定，既利于相關(guān)生產(chǎn)行業(yè)有標(biāo)準(zhǔn)依循，也以利于食品安全部門對此進(jìn)行監(jiān)督。

[1]Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB, et al. Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses[J]. Endocr Rev, 2012, 33(3): 378-455.

[2]Monika Kasper-Sonnenberg,Holger M Koch,Jurgen Wittsiepe, et al. Phthalate metabolites and bisphenol A in urines from German school-aged children: Results of the Duisburg Birth Cohort and Bochum Cohort Studies[J]. Int J Hyg Enliron Health, 2014, 217(8): 830-838.

[3]Fujimoto VY, Kim D, vom Saal FS, et al. Serum unconjugated bisphenol A concentrations in women may adversely influence oocyte quality during in vitro fertilization[J]. Fertil Steril, 2011, 95(5): 1816-1819.

[4]Susiarjo M, Hassold TJ, Freeman E, et al. Bisphenol A Exposure In Utero Disrupts Early Oogenesis in the Mouse[J]. PLoS Genet, 2007, 3(1): e5.

[5]Hunt PA, Koehler KE, Susiarjo M, et al. Bisphenol A Exposure Causes Meiotic Aneuploidy in the Female Mouse[J]. Curr Biol, 2003, 13(7): 546-553.

[6]Nilsson E, Skinner MK. Cellular interactions that control primordial follicle development and folliculogenesis[J]. J Soc Gynecol Investig, 2001, 8(1 Suppl): S17-20.

[7]Takai Y, Tsutsumi O, Ikezuki Y, et al. Preimplantation exposure to bisphenol A advances postnatal development[J]. Reprod Toxicol, 2001, 15(1): 71-74.

[8]Qian Zhao,Yan Ma,Ning Xiasun, et al. Exposure to bisphenol A at physiological concentrations observed in Chinese children promotes primordial follicle growth through the PI3K/Akt pathway in an ovarian culture system[J]. Toxicology in vitro, 2014,28(8): 1424-1429.

[9]Ramos JG, Varayoud J, Kass L, et al. Bisphenol A Induces Both Transient and Permanent Histofunctional Alterations of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in Prenatally Exposed Male Rats[J]. Endocrinology, 2003, 144(7): 3206-3215.

[10]Marsee K, Woodruff TJ, Axelrad DA, et al. Estimated Daily Phthalate Exposures in a Population of Mothers of Male Infants Exhibiting Reduced Anogenital Distance[J]. Environ Health Perspect, 2006, 114(6): 805-809.

[11]Miao M, Yuan W, He Y, et al. In utero exposure to bisphenol-A and anogenital distance of male offspring[J]. Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology, 2011, 91(10): 867-872.

[12]Braun JM, Yolton K, Dietrich KN, et al. Prenatal bisphenol A exposure and early childhood behavior[J]. Environ Health Perspect, 2009, 117(12): 1945-1952.

[13]Braun JM, Kalkbrenner AE, Calafat AM, et al. Impact of Early-Life Bisphenol A Exposure on Behavior and Executive Function in Children[J]. Pediatrics, 2011, 128(5): 873-882.

[14]Moriyama K, Tagami T, Akamizu T, et al. Thyroid Hormone Action Is Disrupted by Bisphenol A as an Antagonist[J]. J Clin Endocr Metab, 2002, 87(11): 5185-5190.

[15]Meeker JD, Calafat AM, Hauser R. Urinary Bisphenol A Concentrations in Relation to Serum Thyroid and Reproductive Hormone Levels in Men from an Infertility Clinic[J]. Environ Sci Technol, 2009, 44(4): 1458-1463.

[16]Silver MK, O'Neill MS, Sowers MR, et al. Urinary Bisphenol A and Type-2 Diabetes in U.S. Adults: Data from NHANES 2003-2008[J]. PLoS ONE, 2011, 6(10): e26868.

[17]Alonso-Magdalena P, Morimoto S, Ripoll C, et al. The estrogenic effect of bisphenol A disrupts pancreatic beta-cell function in vivo and induces insulin resistance[J]. Environ Health Perspect, 2006, 114(1): 106-112.

[18]Ben-Jonathan N, Hugo ER, Brandebourg TD. Effects of bisphenol A on adipokine release from human adipose tissue: Implications for the metabolic syndrome[J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 304(12): 49-54.

[19]Trasande L, Attina TM, Blustein J. ASsociation between urinary bisphenol a concentration and obesity prevalence in children and adolescents[J]. JAMA, 2012, 308(11): 1113-1121.

[20]Shankar A, Teppala S, Sabanayagam C. Bisphenol A and peripheral arterial disease: results from the NHANES[J]. Environ Health Perspect, 2012, 120(9): 1297-1300.

[21]Bae S, Kim JH, Lim Y-H, et al. Associations of Bisphenol A Exposure With Heart Rate Variability and Blood Pressure[J]. Hypertension, 2012, 60(3): 786-793.

[22]Li M, Bi Y, Qi L, et al. Exposure to bisphenol A is associated with low-grade albuminuria in Chinese adults[J]. Kidney Int, 2012, 81(11): 1131-1139.

[23]Olea-Herrero, NMI Arenas, Muóz-Moreno C, et al. Bisphenol-a induces podocytopathy with proteinuria in mice[J]. J cell physiol, 2014,229(12): 2057-2066.

[24]Trasande L, Attina TM, Trachtman H. Bisphenol A exposure is associated with low-grade urinary albumin excretion in children of the United States[J]. Kidney Int, 2013, 83(4): 741-748.

[25]Krieter DH, Canaud B, Lemke HD, et al. Bisphenol A in chronic kidney disease[J]. Artif Organs, 2013, 37(3): 283-290.

[26]Holladay SD, Xiao S, Diao H, et al. Perinatal bisphenol A exposure in C57B6/129svj male mice: potential altered cytokine/chemokine production in adulthood[J]. Int J Environ Res Public Health, 2010, 7(7): 2845-2852.

[27]Clayton EM, Todd M, Dowd JB, et al. The impact of bisphenol A and triclosan on immune parameters in the U.S. population, NHANES 2003-2006 [J]. Environ Health Perspect, 2011, 119(3): 390-396.

[28]Yuan WZ, Shen J, Li LL, et al. Preparation of POSS-poly(ε-caprolactone)-beta-cyclodextrin/Fe3O4hybrid magnetic micelles for removal of bisphenol A from water[J]. Carbo Hydrate Polymers, 2014, 113: 353-361.

[29]Yang J, Sung-Eun K,Misuk C, et al. Highly sensitive and selective determination of bisphenol-A using peptide-modified gold electrode[J]. Biosens Bioelectron, 2014,61: 38-44.

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Research progress of the association between Bisphenol A and human health

JIANG Qian, ZOU Yun-tao, CHEN Hui-mei

(DepartmentofMedicalGenetics,MedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210093,China)

Bisphenol A (BPA) is widespread in the environment, the intake of which covers plenty of ways. Moreover, it has been found in a variety of humor and tissues. It is widely confirmed in animal experiment and clinical research that BPA, an endocrine disrupter, has effects on eproduction and development. Besides, BPA also has associations with kidney disease, immunity, metabolic disorders and inflammation. Based on the latest literatures, we review the effects of BPA on human health.

BPA; human health; adverse effects

綜 述

10.11724/jdmu.2015.01.24

江 倩(1992-)，女，湖北宜昌人，本科生。E-mail：gfsdsm@163.com

陳慧梅，副教授。E-mail：chenhuimei@nju.edu.cn

R114

A

1671-7295(2015)01-0097-04

江倩, 鄒運韜, 陳慧梅. 雙酚A與人類健康的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015,37(1)：97-100.

2014-03-25；

2014-12-27)