張小蕾，石 紅

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 婦產科，遼寧 大連116011)

輸卵管癌肉瘤(carcinosarcomas of the fallopian tube)是一種由惡性上皮成分(癌)和惡性間葉成分(肉瘤)混合生長的腫瘤，因通常被認為來源于苗勒氏管具有原始多潛能的間胚葉組織，又被稱為惡性苗勒氏管混合瘤(malignant mixed Müllerian tumors，MMMTs)或惡性中胚層混合瘤。它極為罕見，僅占生殖道惡性腫瘤0.1% ～0.5%［1］。該病早期診斷困難，大多為手術病理診斷，且預后差。現(xiàn)就其發(fā)病機制、治療及預后等方面的研究進展作一綜述。

1 病理學特征

輸卵管癌肉瘤同時含有癌和肉瘤兩種成分，具有高度侵襲行為。其癌成分以腺體分化為主，如內膜樣、透明細胞樣及漿液性類型，或罕見的鱗狀細胞分化［2］;而根據癌肉瘤中肉瘤成分來源可分為同源性和異源性，來源于Müllerian 組織即為同源性，如平滑肌;而非Müllerian 組織來源即為異源性，如橫紋肌、骨、軟骨［1］，異源成分較同源成分更多見，在Yokoyama等［3］總結的59例輸卵管癌肉瘤病例中，同源性為21 例(35. 6%)，而異源性為37 例(62.7%)，1 例組織類型不明;其中，37 例異源性病例中，最常見的為軟骨肉瘤(75.7%)，其次為橫紋肌肉瘤(21.6%)，另有2 例病例為骨肉瘤、脂肪肉瘤和惡性纖維細胞肉瘤，這與Gupta 等［4］的研究結論相似。有些報道指出，癌肉瘤的預后與其肉瘤成分可能有關，異源性癌肉瘤較同源性癌肉瘤的預后似乎更差［5-6］，但目前更傾向于兩者的預后并無差別［3，7-8］。

輸卵管癌肉瘤最常見的轉移部位為盆腔或腹腔內，而像肝、肺和骨的遠處轉移很罕見;這與原發(fā)性輸卵管癌的轉移途徑似乎相似，即盆腔播散、淋巴結轉移和血行轉移。轉移病灶包含上皮或間質成分，或同時包含這兩種成分，這與子宮癌肉瘤相似［9］。值得注意的是，淋巴結或血行轉移與腫瘤的成分相關，癌成分更傾向于淋巴結轉移，而肉瘤成分則傾向于血行轉移［10］。

免疫組化有助于癌肉瘤的病理診斷，如在上皮成分及部分間質成分中，cytokeratin (+)，EMA(+)，vimentin (+)，神經內分泌標志如NSE 以及Leu-7 可能存在陽性;另外在間質成分中，多有平滑肌肌動蛋白(+);CD10 及CD34 也可為陽性;肌紅蛋白、MyoD1 陽性可見于橫紋肌成分［11］。

2 發(fā)病機制

關于癌肉瘤的發(fā)病機制一直存在著爭論，就其起源目前主要有3 種學說:(1)碰撞學說(collision theory)，即多克隆學說，認為癌和肉瘤來自不同的起源，在生長浸潤過程中相遇而成;(2)復合學說(combination tumor theory)，指上皮和間葉兩種成分共同起源于一個干細胞，在增殖過程中該細胞獲得了異常分化的能力，最后形成一個雙相性腫瘤;(3)轉化學說(conversion theory)，此學說認為癌肉瘤中的肉瘤成分并非真正的腫瘤組織，而是由癌成分刺激或誘導其周圍的間質發(fā)生反應性增生并出現(xiàn)異型性［12-13］。

在20 世紀50 ～70年代，不少研究者相信碰撞學說，而從20 世紀80年代后期以后，支持單克隆起源說者日益增多，認為至少大多數(shù)癌肉瘤是同一細胞起源，本學說的依據為該腫瘤的癌與肉瘤成分區(qū)域間常有組織學過渡帶，該帶的瘤細胞呈上皮與間葉細胞的中間形態(tài)及表型(cytokeratin 與vimentin雙重陽性)，以及肉瘤區(qū)細胞的cytokeratin 表達［14］。許多學者通過P53 及cytokeratin、vimentin、SMA、EMA、laminin 及tenasein 的檢測發(fā)現(xiàn)越來越多的證據支持癌肉瘤是由單一的上皮細胞克隆發(fā)生，并經上皮向間質分化而形成癌肉瘤［15］。

3 臨床表現(xiàn)

輸卵管癌肉瘤和輸卵管原發(fā)性癌的臨床癥狀相似，多數(shù)患者為絕經后婦女，其平均發(fā)病年齡為57.5歲，較子宮內膜癌發(fā)病年齡小，而較輸卵管癌發(fā)病年齡稍大。最常見的癥狀有腹痛、不典型陰道流血、腹脹［1，9］，與原發(fā)性輸卵管癌不同的是，輸卵管癌肉瘤主要表現(xiàn)為生殖道流血而非陰道排水樣液［3］。當患者表現(xiàn)出臨床癥狀時，約75%病例已出現(xiàn)輸卵管外腫瘤的擴散［16］。

盆腔包塊是最常見的陽性體征，少數(shù)病例有大量腹水，在極少數(shù)病例中，惡性細胞在宮頸細胞涂片(5.1%)或內膜診刮(7.7%)時被發(fā)現(xiàn)，這些結果和輸卵管腺癌相似。此病術前正確診斷很困難，具體診斷需要依靠術后病理診斷，Imachi 等［9］回顧了39例輸卵管癌肉瘤病例，其中僅有2 例術前被診斷為輸卵管惡性腫瘤，而術前最常誤診為卵巢腫瘤(60.0%)，其次為輸卵管炎或者輸卵管積水(10.0%)，子宮內膜癌(10. 0%)，盆腔松弛癥(10.0%)，子宮肌瘤(3.3%)。

關于輸卵管癌肉瘤的影像報道很少，有一文獻示輸卵管癌肉瘤與輸卵癌相比，前者MRI 表現(xiàn)為信號不均勻，而后者信號均勻［17］，這提示MRI 可能較CT 更能反映盆腔腫瘤來源，且更能確定腫瘤的影像特征，從而支持輸卵管癌肉瘤的術前診斷［4］。

4 鑒別診斷

輸卵管癌肉瘤主要依據手術病理確診，但因其罕見、病理成分復雜，且形態(tài)變化多，故常需與下列病變鑒別:(1)未成熟畸胎瘤:這兩者區(qū)別有一定困難，因為這兩種腫瘤均可能含有來自3 個生殖細胞層的成分，但神經外胚層組織在癌肉瘤中很少見。另外，未成熟畸胎瘤的癌成分是典型的胚胎樣組織表現(xiàn)，這與癌肉瘤上皮成分特征不同;而且這兩個腫瘤好發(fā)人群不同，未成熟畸胎瘤好發(fā)于兒童或年輕成人，而癌肉瘤好發(fā)于絕經后婦女［1，18］;(2)原發(fā)性子宮、卵巢癌肉瘤擴散累及輸卵管:病變晚期常難以鑒別。當子宮、卵巢與輸卵管同時存在癌肉瘤時，通常以各自瘤體大小、癌腫分布狀況來判斷是轉移病變或是原發(fā)灶，而若子宮或卵巢腫瘤體積明顯小于輸卵管、腫瘤呈多灶散在分布和易見瘤栓時，則常提示轉移可能［19］。

5 治 療

因為輸卵管癌肉瘤的罕見性，目前尚未建立標準的治療方案。治療上借鑒卵巢上皮性癌的治療措施，即腫瘤細胞減滅術及術后輔助以鉑類為基礎的化療［20］。行開腹探查術時，分期手術應包括收集腹水或腹腔沖洗液，全面探查腹膜表面，行全子宮切除術、雙附件切除、大網膜切除、淋巴結采樣和腹膜活檢。晚期患者應盡可能切除所有病灶［21］。與卵巢癌手術一樣，強調腫瘤減滅術的徹底性［22］。有研究示大網膜切除和徹底的腫瘤減滅術可提高預后［23］。有報道示輸卵管傘端腫瘤的腹膜轉移風險增加、預后明顯降低，故有學者建議輸卵管腫瘤分期應包括I 期(傘端)(即Stage I(F))，以便更加全面地反映臨床分期及更有助于評估預后［24］。

回顧輸卵管癌肉瘤的治療方案，20 世紀90年代早期多為術后放療或不包括鉑類的多藥物聯(lián)合化療，此后，以鉑類為基礎的聯(lián)合治療逐漸成為主要的化療方案，而在2000年以后，紫杉醇聯(lián)合鉑類的方案則被更頻繁地應用?；熕幬锏倪x擇似乎反映了輸卵管肉瘤治療方案的歷史變遷。1990年以前，輸卵管癌肉瘤治療策略多采納抗肉瘤成分的藥物，如大部分應用長春新堿、放線菌絲素-D、環(huán)磷酰胺和阿霉素;20 世紀90年代中期，隨著單克隆學說的逐漸興起，歐洲婦產科腫瘤協(xié)會(GCG)通過前瞻性研究示順鉑對子宮癌肉瘤有效［25］，故又有大量報道采用阿霉素、環(huán)磷酰胺及順鉑來治療輸卵管癌肉瘤;在2001年有一關于紫杉醇對治療子宮癌肉瘤有效的研究引起了學術界廣泛關注［26］，此后又有一系列的報道示采用了紫杉醇/卡鉑(TC 方案)或紫杉醇/順鉑(TP 方案)治療輸卵管肉瘤，其中，有報道示1 例輸卵管癌肉瘤IIIc 期患者術后通過3 療程的TC 化療方案，使最大殘留病灶減小了60%(由7.5 cm 縮小至3 cm)，這提示TC 對輸卵管癌肉瘤可能是有效的治療方案［7］。有學者回顧分析了25 例子宮和卵巢癌肉瘤病例，此25 例中有17 例患者接受了順鉑和異環(huán)磷酰胺，或TC 化療，發(fā)現(xiàn)癌成分占主導患者的反應率(87.5%)較以肉瘤成分占主導患者的反應率(66.6%)高［27］。這為化療方案的選擇提供了一新視野，或許可依據癌成分和肉瘤成分在腫瘤中所占比例的大小決定化療方案，但這需要更多的研究證實。

術后輔助放療似乎對輸卵管癌肉瘤有效，在Carlson 等［28］關于5 例輸卵管癌肉瘤病例報道中，有4 例患者接受了術后輔助放療，或者術后放化療聯(lián)合治療，這4 例病例自確診后的無病期分別為58 個月，75 個月，80 個月，205 個月;另外，子宮癌肉瘤的有關研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期為I -III 期子宮癌肉瘤患者中接受手術及術后聯(lián)合放療者，較單純手術治療者的原位復發(fā)率下降，但其總生存率和遠處轉移率無明顯影響，提示放療可能對盆腹腔的局部病灶有效［29］。但因輸卵管癌肉瘤很罕見，且行術后輔助放療的病人更是屈指可數(shù)，故放療對其的有效性需要進一步考證。

6 預 后

事實上，無論癌肉瘤原發(fā)于哪個部位，其預后均極差，即使行手術干預和聯(lián)合化療，其生存期也常以月來衡量，偶有病例可存活≥5年，大多數(shù)患者在2年內死亡，當出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時，75% ～90%病例中已經出現(xiàn)盆腔或腹腔的廣泛播散［18］。

影響輸卵管癌肉瘤預后的因素主要有臨床分期、殘留灶大小、腫瘤范圍［9，30］。有一關于卵巢、輸卵管及腹膜癌肉瘤的研究中，作者通過秩和檢驗及COX 回歸分析發(fā)現(xiàn):I 期早期診斷、非雙側卵巢腫瘤、轉移瘤＜2 cm，和順鉑/異環(huán)磷酰胺化療藥物通常預示著生存期更好［23］。此外，有學者建議或許可將第二次手術探查應用于輸卵管惡性腫瘤，以監(jiān)測病情，提高預后［3，9］。

綜上所述，輸卵管癌肉瘤預后極差，現(xiàn)在關于此疾病的文獻多為病例報道，缺乏大規(guī)模的回顧性或前瞻性研究，故目前針對其治療方案多基于經驗用藥。滿意的腫瘤減滅術和術后輔助鉑類為基礎的聯(lián)合化療可能會提高預后，目前推薦的化療方案為紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療，但其有效性仍需要更多研究證實;輔助放療似乎可減少復發(fā)率，這需更多證據支持。

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