邱淑敏，陳 濤，劉美玲，李龍飛，漢麗梅＊

（沈陽(yáng)農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110866）

細(xì)胞凋亡（cell apoptosis）是一個(gè)多因素參與的生理過(guò)程，涉及到免疫應(yīng)答、基因調(diào)控、信號(hào)傳導(dǎo)等多種過(guò)程［1］。細(xì)胞凋亡在多種正常生理過(guò)程中可起到調(diào)節(jié)作用，若此功能出現(xiàn)異?；蛉笔t可導(dǎo)致一系列病理情況發(fā)生。腫瘤細(xì)胞的特征之一就是缺乏這種程序性的死亡過(guò)程，而抗腫瘤中藥可以誘導(dǎo)這種程序性死亡而達(dá)到治療腫瘤的目的。英國(guó)科學(xué)家Hickman J A等［2］首次提出可以將誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作為以后腫瘤治療研究的主要目標(biāo)和手段，隨后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡成為腫瘤治療研究的新途徑，也同樣成為篩選抗癌藥物的新靶點(diǎn)、新熱點(diǎn)。學(xué)者們?cè)谥兴幷T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究中，取得了較大進(jìn)展，尤其是中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制方面的研究更加深入。研究發(fā)現(xiàn)中藥可以通過(guò)調(diào)控原癌基因及抑癌基因的表達(dá)、影響細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)和阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期等方面誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。本文對(duì)近幾年的有關(guān)中藥單味藥及中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究做一綜述。

1 單味藥及其有效成分誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及其機(jī)制的研究

1.1 對(duì)原癌基因及抑癌基因的調(diào)控

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，凋亡相關(guān)基因起重要的調(diào)控作用，其中某些基因發(fā)生缺失、突變或過(guò)度表達(dá)，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控或凋亡受阻。

野生型p53是抑癌基因，其編碼蛋白的分子質(zhì)量為53ku，通過(guò)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控和促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡的發(fā)生而起抑癌作用。Bcl－2為凋亡抑制基因，根據(jù)Bcl－2的結(jié)構(gòu)和功能可將Bcl－2基因家族分為兩類(lèi)，一類(lèi)是抗凋亡基因，如Bcl－2、Bcl－xl、Bcl－w、Mcl－1；另一類(lèi)是促進(jìn)凋亡基因，如 Bax、Bak、Bad、Bid、Bim。采用四甲基偶氮噻唑藍(lán)（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）法檢測(cè)番茄紅素對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的誘導(dǎo)凋亡情況，并應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄－聚合酶鏈?zhǔn)?反 應(yīng) （reverse transcription－polymerase chain reaction，RT－PCR）檢測(cè) Bax和 Bcl－2基因表達(dá)情況，研究發(fā)現(xiàn)番茄紅素下調(diào)人結(jié)腸癌細(xì)胞中Bcl－2基因的表達(dá)，上調(diào)Bax基因的表達(dá)，Bcl－2／Bax的比值下降，其通過(guò)調(diào)控原癌基因及抑癌基因的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［3］。牛蒡子苷元對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞SW480凋亡的影響及相關(guān)機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元可誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抗凋亡基因Bcl－2和IAP－1表達(dá)下調(diào)、促凋亡基因Smac和Bax表達(dá)上調(diào)有關(guān)［4］。

Survivin是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，可抑制多種刺激因素誘導(dǎo)的凋亡，使細(xì)胞永生化，并有利于細(xì)胞的異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。應(yīng)用 MTT法、RT－PCR和蛋白印跡法（Western blot）檢測(cè)不同濃度苦參堿對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞凋亡情況及survivin基因表達(dá)量的變化，研究顯示苦參堿下調(diào)人宮頸癌Hela細(xì)胞survivin基因的表達(dá)，其誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡的機(jī)制與survivin基因表達(dá)被抑制有關(guān)［5］。研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚能夠誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡，在這一過(guò)程中，與凋亡相關(guān)的sur－vivin基因和野生型p53基因起到相反的調(diào)控作用［6］。

1.2 影響細(xì)胞凋亡通路的信號(hào)傳導(dǎo)

1.2.1 內(nèi)源性線(xiàn)粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路 研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞凋亡早期可觀察到線(xiàn)粒體膜電位下降，膜通透性轉(zhuǎn)變孔（permeability transition pore，PTP）開(kāi)放，導(dǎo)致線(xiàn)粒體內(nèi)細(xì)胞色素C（cytochrome C）、凋亡誘導(dǎo)因子、鈣離子等從線(xiàn)粒體釋放入胞質(zhì)，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)啟動(dòng)凋亡。

通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度［7］和動(dòng)員凋亡相關(guān)基因的遷移導(dǎo)致線(xiàn)粒體膜通透性增大，促進(jìn)凋亡誘導(dǎo)因子釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

有研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取物作用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH－SY5Y后，細(xì)胞內(nèi)活性氧水平下降，半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）的表達(dá)下調(diào)，胞漿內(nèi)細(xì)胞色素C，Bax／Bcl－2比值減小，表明丹參提取物可能是通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和激活線(xiàn)粒體依賴(lài)的凋亡途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的［8］。半枝蓮提取物作用于肝癌細(xì)胞H22后，經(jīng)透射電子顯微鏡可觀察到核碎裂和細(xì)胞膜皺縮，此時(shí)細(xì)胞色素C從線(xiàn)粒體釋放到細(xì)胞漿，活化caspase－3，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞 H22凋亡［9］。應(yīng)用原位末端標(biāo)記法和免疫組化法檢測(cè)到P53表達(dá)的變化與細(xì)胞凋亡呈現(xiàn)相同變化規(guī)律，表明P53與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)［10］。Western blot結(jié)果顯示，在1.0μmol／L～12.0μmol／L濃度范圍內(nèi)，新藤黃酸明顯升高M(jìn)GC－803細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因P53的表達(dá)，降低線(xiàn)粒體膜電位，其機(jī)制可能與促進(jìn)P53介導(dǎo)的線(xiàn)粒體途徑依賴(lài)的細(xì)胞凋亡相關(guān)［11］。

1.2.2 外源性死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路 外源性死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，起始于細(xì)胞外的死亡受體與死亡配體的結(jié)合。已知的死亡受體有TNFR－1／TNFR－2、Fas、DR3、DR4和 DR5，目前被大家所熟知是CD95（Fas或Apo－1）和TNFRs死亡受體，均屬腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族，作用于細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳遞途徑。細(xì)胞外的死亡信號(hào)通過(guò)死亡區(qū)域（death domain，DD）、死亡影響區(qū)域和半胱氨酸蛋白酶（caspase）補(bǔ)充區(qū)域（CARD），使配體與相應(yīng)死亡受體結(jié)合引起凋亡。去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞Hep3B凋亡過(guò)程中，細(xì)胞周期分析結(jié)果顯示，NCTD作用于腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞被阻 滯 于 G2／M 期 或 G0／G1 期，caspase－8 和caspase－3活化，表明NCTD誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的可能機(jī)制是通過(guò)非p53依賴(lài)途徑活化caspase－8和caspase－3，進(jìn)而激活死亡受體通路 TRAIL／DR5［12］。

研究顯示腫瘤細(xì)胞通過(guò)Fas的表達(dá)下調(diào)，逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，發(fā)生免疫逃逸，最終腫瘤細(xì)胞惡性增殖，腫瘤發(fā)生。Dai X L等［13］研究顯示，F(xiàn)as在乳腺導(dǎo)管癌中的表達(dá)低于在正常組織中的表達(dá)。抗腫瘤中藥通過(guò)誘導(dǎo)Fas／FasL凋亡途徑，調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡。通過(guò)熒光顯微鏡觀察和流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)β－欖香烯對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的凋亡具有積極作用，能誘導(dǎo)細(xì)胞HepG2的細(xì)胞周期阻滯在G2／M期，明顯上調(diào)Fas和FasL的表達(dá)［14］。曲欣等［15］采用化學(xué)分離方法，從連翹中分離提取抗腫瘤活性成分LQ－4，探討LQ－4體外對(duì)人宮頸癌細(xì)胞HeLa的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，發(fā)現(xiàn)LQ－4作用HeLa細(xì)胞后，透射電鏡觀察可見(jiàn)典型凋亡細(xì)胞形態(tài)，促進(jìn)caspase－8酶原活化，在43ku及18ku上均有表達(dá)，得出其機(jī)制可能與參與死亡受體途徑的啟動(dòng)子caspase－8蛋白酶原裂解有關(guān)。

1.2.3 其他信號(hào)調(diào)節(jié)通路 研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可誘導(dǎo)CHOP、Grp78和Grp94表達(dá)，誘導(dǎo)eIF2α磷酸化和ATF6α的剪切，基因敲除CHOP或者應(yīng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑苯基丁酸可減輕木犀草素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。體內(nèi)外研究姜黃素對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)其可降低Sonic hedgehog（Shh）和膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同系物1（glioma－associated oncogene homolog 1，GLI－1）的表達(dá)水平，抑制 Shh－GLI1信號(hào)通路的活化，誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡［17］。丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA ）是從中藥丹參中提取的活性成分，作用于非小肺癌細(xì)胞A549（non－small cell lung cancer，NSCLC）后，可抑制NSCLC的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，除了通過(guò)激活caspase－9和caspase－3的線(xiàn)粒體途徑誘導(dǎo)凋亡，還激活了JNK信號(hào)通路，這可能是丹參酮ⅡA誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的又一重要機(jī)制［18］。研究發(fā)現(xiàn)中藥溫郁金的有效活性成分β－欖香烯，可以治療膠質(zhì)瘤，其機(jī)制是破壞Raf－1的構(gòu)象穩(wěn)定性，減弱RAS／RAF／MEK／ERK激酶家族的磷酸化，包括Raf－1和ERK以及下游的目標(biāo)信號(hào)如Bcl－2，進(jìn)而引起Raf－1和ERK信號(hào)通路的抑制失活，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡［19］。

1.3 阻滯腫瘤細(xì)胞增殖周期

目前已有的研究證實(shí)，多數(shù)抗腫瘤中藥的活性成分均可以通過(guò)細(xì)胞毒作用殺死腫瘤細(xì)胞，主要的機(jī)制是通過(guò)阻滯腫瘤生長(zhǎng)所必需的RNA、DNA及蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤細(xì)胞增殖周期的一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)受阻，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

胡桃科植物胡桃未成熟外果皮（青皮）、樹(shù)枝和樹(shù)皮中含有胡桃醌化合物，有研究發(fā)現(xiàn)其含藥血清對(duì)人肺癌細(xì)胞A549可能具有生長(zhǎng)抑制作用，將細(xì)胞阻滯在S期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［20］。青蒿琥酯可以下調(diào)人表皮癌細(xì)胞A431細(xì)胞周期蛋白A1（cyclin A1）、細(xì)胞周期蛋白B（cyclin B）、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）、周期蛋白依賴(lài)性激酶2（cyclin－dependent kinase 2，CDK2）和周期蛋白依賴(lài)性激酶4（cyclin－dependent kinase 4，CDK4），將細(xì)胞阻滯于 G0／G1期，最終致使腫瘤細(xì)胞凋亡［21］。從苦蕎中提取出槲皮素，研究其對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC－7901增殖、凋亡和細(xì)胞周期的影響，結(jié)果表明槲皮素可使G1期和S期細(xì)胞減少，G2／M期細(xì)胞增多，且細(xì)胞凋亡率明顯增加，其抗腫瘤機(jī)制可能是通過(guò)阻斷細(xì)胞增殖周期而達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的［22］。

2 中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與其機(jī)制的研究

中藥復(fù)方在治療腫瘤疾病時(shí)效果較好，其機(jī)制方面的研究更是成為熱點(diǎn)。焦寧等［23］研究益氣養(yǎng)陰方及其拆方對(duì)急性髓細(xì)胞白血病小鼠細(xì)胞凋亡及相關(guān)蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)治療組細(xì)胞凋亡率升高，淋巴結(jié)c－myc、survivin蛋白表達(dá)降低，表明益氣養(yǎng)陰方通過(guò)降低c－myc、survivin蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，起到治療作用。以HepG－2肝癌細(xì)胞為研究對(duì)象，探討小柴胡湯含藥血清對(duì)肝癌HepG－2細(xì)胞的影響，檢測(cè)結(jié)果表明，10%小柴胡湯含藥血清作用于HepG－2肝癌細(xì)胞28h后，凋亡率從6.78%上升至19.51%，細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電位明顯降低，小柴胡湯含藥血清能夠抑制HepG－2肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，線(xiàn)粒體途徑參與了該過(guò)程［24］。周昕欣等［25］首次證明了加味四君子湯含藥血清抑制B16惡性黑色素瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)B16惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡，說(shuō)明加味四君子湯可能通過(guò)抑制B16惡性黑色素瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡途徑，發(fā)揮治療惡性黑色素瘤作用。研究表明三物白散含藥血清作用MGC－803細(xì)胞后，隨著三物白散含藥血清藥物濃度的增加及作用時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞增殖率逐漸降低，細(xì)胞抑制率、凋亡率逐漸升高，survivin蛋白的表達(dá)相應(yīng)的降低，三物白散含藥血清能夠抑制人胃癌MGC－803細(xì)胞增殖，對(duì)細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用，在凋亡過(guò)程中涉及survivin基因表達(dá)下降［26］。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，抗腫瘤單味藥及其有效成分、中藥復(fù)方都是通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的，包括影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、阻滯細(xì)胞周期、調(diào)控原癌基因和抑癌基因等，充分體現(xiàn)了中藥抗腫瘤的多靶點(diǎn)作用。目前研究的熱點(diǎn)是靶向凋亡通路相關(guān)蛋白或酶的表達(dá)或功能調(diào)控，通過(guò)干預(yù)、調(diào)節(jié)與細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，廣泛開(kāi)展中藥靶向阻礙或活化細(xì)胞凋亡相關(guān)通路的研究。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制研究雖有較大進(jìn)展，但由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛，其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制是多個(gè)層面、多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)部位的，很難從單方面來(lái)進(jìn)行準(zhǔn)確定位，因此需要進(jìn)行深入的研究。如何合理利用中藥抗腫瘤的優(yōu)勢(shì)，使中藥在腫瘤的治療中發(fā)揮更加重要的作用仍是需要解決的問(wèn)題。

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