王瑩威，張 瑤，魏明慧，王亞威，劉 勇

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000；4.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030)

·臨床研究·

益氣降濁湯對冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者M(jìn)MP-3與TIMP-1的影響*

王瑩威1，張 瑤2，魏明慧3，王亞威4，劉 勇1

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000；4.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030)

目的 觀察益氣降濁湯治療痰濁為主的冠心病不穩(wěn)定型心絞痛(UA)患者時(shí)，對患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)水平的影響及其作用機(jī)制。方法 隨機(jī)原則將60例UA患者分為對照組30例和治療組30例，對照組采用常規(guī)治療，治療組加用益氣降濁湯，療程共14d，酶聯(lián)免疫標(biāo)記(ELISA)測定血清MMP-3，TIMP-1水平，結(jié)果 兩組患者癥候積分較治療前均有改善(P<0.05)。兩組患者M(jìn)MP-3，TIMP-1較治療前均有改善(P<0.05)，MMP-3/TIMP-1比較，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益氣降濁湯，UA患者可獲得更好的療效，對MMP-3和TIMP-1的影響，可能是益氣降濁湯改善UA病情的重要機(jī)制。

益氣降濁湯，不穩(wěn)定型心絞痛，基質(zhì)金屬蛋白酶-3，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UA)是由于動脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠(yuǎn)端血管栓塞所導(dǎo)致的一種不穩(wěn)定的心肌缺血綜合征[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPS)通過消化纖維帽成分而促使斑塊不穩(wěn)定性或破裂，其中在動脈粥樣硬化表達(dá)中的有基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)又被稱為基質(zhì)裂解素-1，在斑塊的關(guān)鍵部位，MMP-3的過度表達(dá)能促進(jìn)粥樣硬化斑塊的破裂，加速UA的進(jìn)程。而TIMP-1是其特異性生理抑制物，能夠特異性的抑制MMP-3的活性，從而有利于斑塊的穩(wěn)定而減少冠脈事件發(fā)生。本研究通過觀察益氣降濁湯對痰阻心脈型不穩(wěn)定型心絞痛MMP-3和TIMP-1的影響，探討益氣降濁湯對UA的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年4月—2015年4月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管三科住院治療的60例UA患者，UA診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007版《ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死指南》，痰阻心脈證則參照2002年衛(wèi)生部《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床指導(dǎo)原則》，60例患者隨機(jī)分為治療組30例，男16例，女14例，年齡(61.8±7.2)歲，病程(7.2±3.3)a。觀察組30例，男18例，女12例，年齡(62.2±7.5)歲，病程(7.5±3.4)a。2組患者性別、年齡、病程和病情等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡40～75歲。③受試者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 并發(fā)心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、有明顯心衰癥狀者；除心血管系統(tǒng)外嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；惡性腫瘤患者；嚴(yán)重并發(fā)糖尿病患者；嚴(yán)重并發(fā)高血壓患者；妊娠、哺乳期婦女；合并其它急慢性感染者。

1.4 治療方法 2組均給予常規(guī)治療，靜脈滴注硝酸酯類藥物欣康(單硝酸異山梨酯注射液)20 mg加入氯化鈉注射液250 mL，同時(shí)口服抗血小板聚集藥物拜阿司匹靈(阿司匹林腸溶片)100 mg日1次、波立維(硫酸氯吡格雷)75 mg日1次，降脂藥立普妥(阿托伐他汀鈣片)10 mg日1次。治療組在上述常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上，加用益氣降濁湯：黃芪20 g，莪術(shù)15 g，苦參15 g，川芎10 g，當(dāng)歸10 g，日兩次水煎服(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院制劑室制備)。

1.5 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分評分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)UA患者癥狀、體征分級并評分，計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：主證按0(無)，2(輕)，4(中)，6(重)分計(jì)，次證按0(無)，1(輕)，2(中)，3(重)分計(jì)。②采用酶聯(lián)免疫吸附法(專人統(tǒng)一進(jìn)行操作)檢測血清MMP-3、TIMP-1的水平(深圳晶美生物工程公司)。③肝腎功等安全指標(biāo)、藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥狀改善情況比較 比較兩組患者治療后中醫(yī)癥狀積分，觀察組下降幅度更明顯(P<0.01)，見表1。

2.2 MMP-3、TIMP-1含量比較 兩組患者治療后MMP-3、TIMP-1含量均下降(P<0.05，P<0.01)，且治療組下降的幅度較對照組明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后癥狀積分、MMP-3、TIMP-1水平比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療前后肝腎功等安全指標(biāo)變化不明顯，未發(fā)現(xiàn)其他的不良反應(yīng)。

3 討論

冠心病不穩(wěn)定型心絞痛是急性冠狀動脈綜合征的表現(xiàn)形式之一，既可以逆轉(zhuǎn)成穩(wěn)定型心絞痛，也可惡化為急性心肌梗死或心源性猝死[2]。MMP-3作為MMPS基質(zhì)溶解素亞家族的重要成員，能夠通過降解蛋白多糖核心蛋白、層粘連蛋白以及基底膜增加了斑塊的易損性。此外，肥大細(xì)胞脫顆粒時(shí)釋放類胰蛋白酶激活前MMP-3，MMP-3激活MMP-1，而后觸發(fā)更廣泛的基質(zhì)降解，這一系列的瀑布反應(yīng)促進(jìn)了纖維帽的重塑，從而導(dǎo)致了斑塊的不穩(wěn)定[3]。TIMP是MMP-3的特異性生理抑制物，機(jī)體正常狀態(tài)下TIMP-1和MMP-3的分泌保持著一種動態(tài)平衡，若給予外界因素干擾，這種平衡是能夠被打破的[4]。羅怡軍[5]等研究證明，UA組、急性心肌梗塞(AMI)組MMP-3濃度明顯高于穩(wěn)定型心絞痛(SAP)組。Johnson[6]等研究證實(shí)，敲除MMP-3基因可減少血管內(nèi)膜的形成，MMP-3與纖維帽的形成，粥樣斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，且首次發(fā)現(xiàn)MMP-3參與了MMP-9的活性調(diào)節(jié)。沙洪芳[7]等研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗塞(AMI)發(fā)生時(shí)，伴有MMP-3的過度釋放，雖然TIMP-1也有明顯增高，但難以抑制過度升高的MMP-3的活性，MMP-3/TIMP-1比例失衡。由此可見，MMP-3、TIMP-1的含量水平可反應(yīng)斑塊的穩(wěn)定性。

益氣降濁湯由黃芪、莪術(shù)、苦參、川芎、當(dāng)歸、組成。黃芪補(bǔ)脾益氣為君，氣行則血行，莪術(shù)破血行氣，苦參清利痰濕，川芎辛散溫通，活血祛瘀共為臣藥，當(dāng)歸為佐，養(yǎng)血活血，防莪術(shù)破血伐氣之力太過，諸藥配伍，即可化痰祛瘀，又可疏利氣機(jī)，活血化瘀，使脈道通暢，陽氣得升，濁陰得降[8]。因此，在規(guī)范化治療之上，加用益氣降濁湯能夠進(jìn)一步降低以痰濁為主的不穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀[9]、影響血清MMP-3、TIMP-1，更好的穩(wěn)定斑塊。通過以上研究顯示，益氣降濁湯治療痰濁為主的不穩(wěn)定型心絞痛的機(jī)制可能與降低血清MMP-3表達(dá)，增加TIMP-1水平表達(dá)，維持MMP-3/TIMP-1平衡，從而穩(wěn)定斑塊，改善臨床癥狀及預(yù)后。

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Effect ofYiqiJiangzhuoDecoctionon MMP-3 and TIMP-1 of Coronary Heart Disease Patients with Unstable Angina

WANG Ying-wei1，ZHANG Yao2，WEI Ming-hui3，WANG Ya-wei4，LIU Yong1

(1.TheFirstAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150040，Heilongjiang；2.SchoolofPostgraduateStudents，HeilongjiangUniversityofChineseMedicine，Harbin150040，Heilongjiang；3.TheSecondAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150000，Heilongjiang；4.HeilongjiangAcademyofTraditionalChineseMedicine，Harbin150030，Heilongjiang)

Objective：To observe the effect and mechanism ofYiqiJiangzhuoDecoctionon matrix metalloproteinase-3(MMP-3) and matrix metalloproteinase tissue inhibitor-1(TIMP-1) of coronary heart disease patients with unstable angina(UA).Methods：60 patients were randomly divided into one treatment group and one control group，30 cases per group.The control group was treated with conventional medicine while the treatment group was addedYiqiJiangzhuoDecoctionbesides the conventional medicine，14 days a course.Enzyme-linked immunosorbent mark(ELISA) was used to detect serum MMP-3 and TIMP-1.Results：The symptom scores of the two groups increased when compared with the pre-treatment(P<0.05).The MMP-3 and TIMP-1 of the two groups improved(P<0.05) when compared with the pre-treatment，but the MMP-3 and TIMP-1 of the treatment group was better than that of the control group (P<0.05).Conclusion：The conventional treatment plusYiqiJiangzhuoDecoctionhas a better effect on the treatment of UA patients.The effect on MMP-3 and TIMP-1 may be an important mechanism ofYiqiJiangzhuoDecoctionto improve UA patients.

YiqiJiangzhuoDecoction，unstable angina，MMP-3，TIMP-1

黑龍江省博士后科研啟動基金，LBH-Q10177，益氣降濁顆粒對大鼠急性心肌缺血性損傷的保護(hù)作用。

王瑩威(1945.04-)，女，哈爾濱人，博士，中藥學(xué)博士后，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)心血管方向。E-mail：58462235@qq.com

R256.22

A

1007-2349(2015)10-0019-03

2015-08-17)