路 海 姜云璐 綜述 陳 京 白 波 審校

（濟寧醫(yī)學院神經(jīng)生物研究所，山東 濟寧272067）

食欲素（Orexins，Ox）是由下丘腦分泌的能夠促進食欲的一種神經(jīng)肽，又稱下丘腦分泌素，主要通過激活7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptors，GPCRs）－Ox1型受體（orexin receptor type 1，OX1R）與 Ox2型受體（orexin receptor type 2，OX2R）發(fā)揮其生理學功能［1］。自1998年發(fā)現(xiàn)Ox后，人們致力于研究其在嗜睡、失眠等疾病中的作用，并發(fā)現(xiàn)食欲素的拮抗劑能提高睡眠質(zhì)量［2］。此外，Ox還參與飲食、機體成癮及獎賞系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，并具有促進腫瘤細胞凋亡的作用。本文將Ox近幾年的研究進展作一綜述。

1 Ox分子生物學特征

OxA與OxB來源于同一個Ox前體，OxA含有33個氨基酸，其N末端有兩分子的二硫鍵，而OxB為28個氨基酸［3］。人體中有80000多個神經(jīng)元能夠分泌Ox，這些神經(jīng)元主要集中于下丘腦區(qū)域［4］。Ox主要通過OX1R、OX2R發(fā)揮作用，OX1R主要分布于大腦皮層與腦干區(qū)，參與調(diào)節(jié)睡眠及獎賞系統(tǒng)等。Smart等［5－6］研究發(fā)現(xiàn)，OX1R通過偶聯(lián)Gαq激活磷脂酶C（phospholipase c，PLC）調(diào)控胞內(nèi)的鈣通道或通過偶聯(lián)Gαi／Gs調(diào)節(jié)胞內(nèi)的cAMP水平，進而調(diào)節(jié)與攝食、飲水等生理活動。OX2R主要分布于下丘腦結(jié)節(jié)核、腦干中的5－羥色胺（5－HT）神經(jīng)元等，與OX1R相似，能激活Gαq／Gαi／Gs 調(diào) 節(jié) 胞 內(nèi) 的 Ca2＋及 cAMP 的 水平［6］。

Ox廣泛分布于外周系統(tǒng)并參與調(diào)節(jié)眾多生理功能。Liu等［7］在腎上腺、睪丸、腸道中發(fā)現(xiàn)有少量的OX1RmRNA，而在腎上腺中存在大量的OX2RmRNA。因此，Ox在外周系統(tǒng)的作用機制、生理功能引起了人們的高度關(guān)注。研究表明，Ox受體活化后激活蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）以調(diào)節(jié)細胞膜上的慢鈣通道。OX1R激活Ca2＋通道后能上調(diào)促分裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）、cAMP結(jié)合蛋 白 （cAMP－response element binding protein，CREB）、腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）與PLC等激酶。通過PLC引起的Ca2＋釋放會激活神經(jīng)元，調(diào)節(jié)精神活動。OX2R通過偶聯(lián)Gαq激活的PLC／PKC途徑以及偶聯(lián) Gαi、Gs激活的AC／cAMP／PKA途徑誘導(dǎo)的ERK磷酸化作用明顯強于OX1R通過調(diào)節(jié)PKC、PI3K、Ras與Src誘導(dǎo)的ERK磷酸化［8］。此外，OX2R還可以通過Gαi、Gs的 下 游 信 號 分 子 AC／cAMP 激 活 p38 MAPK途徑。Ward等［9］研究發(fā)現(xiàn)，OX1R能夠形成同源二聚體，且能夠與GPCRs其他成員形成異源二聚體，如能與大麻素1型受體形成二聚體，此二聚體的形成能夠影響OX1R的內(nèi)吞與運輸途徑，并增強OX1R引起的ERK磷酸化作用。β－arrestin 1與動力蛋白Dynlt1等的結(jié)合也會影響OX1R的內(nèi)化作用。對OX1R的基因序列分析發(fā)現(xiàn)，OX1R 通過激活 TGF－β、Smad、BMP、FGF、NF－kB等因子而調(diào)節(jié)細胞生長與新陳代謝［10］。見圖1。

圖1 食欲素介導(dǎo)的下游信號通路示意圖

由Ox誘導(dǎo)的外周信號通路是錯綜復(fù)雜的，但Ox作為神經(jīng)肽參與調(diào)節(jié)的神經(jīng)活動更為繁瑣。首先，神經(jīng)元分泌許多具有重要調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)肽，且與Ox能夠協(xié)同的加強刺激結(jié)節(jié)乳頭體核。與缺少Ox神經(jīng)元相比較，缺少Ox受體引起的肥胖與失眠更為嚴重。因此，當用Ox的反向激動劑雖然能夠拮抗食欲素的作用，但會引起一系列的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的疾病。其次，Ox神經(jīng)元能夠直接激活基底前腦區(qū)的膽堿能／非膽堿能神經(jīng)元。此外，Ox神經(jīng)元的去極化主要是由5－HT作用于5－HT1A偶聯(lián)G蛋白調(diào)控內(nèi)向整流鉀離子通路（inwardly rectifying K＋channels，GIRK）產(chǎn)生的。研究發(fā)現(xiàn)，腦干區(qū)的血清素神經(jīng)元與去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）神經(jīng)元對Ox神經(jīng)元能夠產(chǎn)生負反饋的調(diào)節(jié)作用，此調(diào)節(jié)會抑制5－HT的產(chǎn)生而阻礙食欲素神經(jīng)元的去極化現(xiàn)象。

2 Ox的生理作用

2．1 調(diào)節(jié)睡眠

Sakurai［11］證實Ox受體最主要的生理作用是調(diào)節(jié)睡眠與清醒。γ－氨基丁酸（gamma－aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、NA、5－HT、多巴胺（dopamine，DA）、組胺，腺苷、甘氨酸、前列腺素、Ox等多種神經(jīng)遞質(zhì)參與睡眠與清醒的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦腹外側(cè)核團區(qū)的GABA神經(jīng)元與甘丙肽神經(jīng)元在睡眠期被激活，而在清醒狀態(tài)被抑制。在清醒狀態(tài)，相對活躍的神經(jīng)元主要集中在側(cè)背面與腦橋被蓋核區(qū)的ACh神經(jīng)元、藍斑核區(qū)的NA神經(jīng)元、中縫背核區(qū)的5－HT神經(jīng)元、腹側(cè)被蓋區(qū)的DA神經(jīng)元、結(jié)節(jié)乳頭核HA神經(jīng)元及LH區(qū)的Ox神經(jīng)元［12－13］。Marcus等［14］研究表明，Ox在單胺能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)核區(qū)大量表達，且此區(qū)域富含Ox受體，故此區(qū)域是促進與維持清醒狀態(tài)的核心區(qū)。

研究表明，Ox介導(dǎo)的下游信號通路是維持哺乳動物覺醒的關(guān)鍵途徑。在LDT、LC、TMN和橫向預(yù)光學區(qū)域側(cè)腦室注射OxA導(dǎo)致覺醒，因為它同時降低快速眼動期（rapid eye movement，REM）和非快速眼動期（non rapid eye movement，NREM）。直接光刺激Ox神經(jīng)元能夠激活陽離子通道通道視紫紅質(zhì)－2，自由移動小鼠能夠加速其從慢波睡眠或REM睡眠過渡到清醒狀態(tài)?；蚯贸∈蟊砻鳎琌X1R和OX2R均參與睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)，OX2R更顯著，但不同亞型的Ox受體在不同物種中調(diào)節(jié)作用不同?；蚯贸驌p害食欲素神經(jīng)元、肽或受體會導(dǎo)致睡眠紊亂，如發(fā)作性嗜睡癥和睡眠窒息等。研究表明，犬齒動物的嗜睡癥是由OX2R基因破壞造成的，而大多數(shù)嗜睡癥患者的Ox及其受體的基因是完整的，但檢測不到Ox的表達。Thannickal等［15］研究表明，嗜睡癥患者下丘腦區(qū)域Ox神經(jīng)元的數(shù)量比正常人下降85%～95%，且神經(jīng)膠質(zhì)發(fā)生明顯的增生現(xiàn)象。

OX2R激動劑能夠透過血腦屏障發(fā)揮喚醒作用而用于治療嗜睡癥，而阻斷OX2R能夠延長睡眠，由此推測，OX2R的拮抗劑能夠用于治療失眠癥。OxA通過LC抑制REM與NREM，而OX1R的選 擇 性 拮 抗 劑 （SB－334867－A／SB－334867 鹽 酸鹽）與其作用恰好相反。研究發(fā)現(xiàn)，OX2R的特異性拮抗劑（JNJ－10397049）對REM 與NREM 的促進作用，比OX1R的特異性拮抗劑（SB－408124）或OXR的非特異性拮抗劑（阿莫倫特）更明顯。臨床研究表明，Ox系統(tǒng)對睡眠的調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)。在哺乳動物與人類中，Ox及其受體、Ox神經(jīng)元與免疫受體神經(jīng)元隨著年齡的增長而逐漸減少［16］。這足以解釋隨著年齡的增長，睡眠質(zhì)量越來越差及睡眠時間逐漸減少的生理現(xiàn)象，同時為治療嗜睡癥、失眠癥提供新的藥物靶點。

2．2 調(diào)節(jié)飲食

Ox系統(tǒng)對睡眠的調(diào)節(jié)與飲食及能量代謝相關(guān)聯(lián)，相關(guān)研究顯示，Ox能夠增加能量代謝并抑制肥胖。Ox神經(jīng)元缺少的小鼠機體能量代謝降低引發(fā)肥胖，并伴隨新陳代謝紊亂、2型糖尿病與冠心??；而Ox神經(jīng)元基因敲除小鼠的食欲明顯降低［17］。由此推測，Ox系統(tǒng)在飲食、能量代謝、肥胖與糖尿病等扮演著重要角色。

下丘腦外側(cè)區(qū)域中Ox神經(jīng)元對攝食行為與能量代謝平衡發(fā)揮重要作用，在外周系統(tǒng)（如脂肪組織、腎上腺、胰腺等）亦是如此。Ox系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)脂肪代謝并維持體溫平衡，這主要是通過褐色脂肪區(qū)域的p38MAPK途徑與Smad1／5信號通路介導(dǎo)的，而Smad1／5則主要依賴于跨膜的絲氨酸／蘇氨酸激酶及骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體1α（bone morphogenetic protein receptor，BMPR1A）。

Ox系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周系統(tǒng)均可發(fā)揮調(diào)節(jié)能量平衡的功能，包括激素、營養(yǎng)物質(zhì)的代謝等。某些激素或營養(yǎng)物質(zhì)能夠增強對空腹刺激的適應(yīng)性（饑餓時由胃產(chǎn)生的一種促使人清醒的腦腸肽激素），因此，人在饑餓時會變得清醒［18］。食欲素、瘦素、胰島素、胃饑餓素等在胰腺中大量表達，受交感神經(jīng)支配而參與調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝。瘦素是由脂肪組織分泌的一種能夠降低能量攝取、增加能量代謝的蛋白類激素，它能夠增強內(nèi)源性的胰島素分泌降低血糖水平而緩解肥胖大鼠的病癥。胃饑餓素是由下丘腦、胃分泌的一種調(diào)節(jié)食欲?；嚯摹Ｊ菟?、葡萄糖等會抑制Ox的表達，而胃饑餓素通過NPY與刺鼠相關(guān)蛋白會增強食欲素的表達。因此，Ox能夠影響瘦素的選擇性，并介導(dǎo)胃饑餓素誘導(dǎo)Fos的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，OX2R通過增加能量釋放和減少食物消耗保護嚙齒類動物免受由瘦素誘導(dǎo)的肥胖癥與胰島素耐受。因此，只有食欲素系統(tǒng)、瘦素、胃饑餓素系統(tǒng)共同協(xié)調(diào)才能維持正常的機體代謝水平。

2．3 調(diào)節(jié)成癮

調(diào)節(jié)飲食的部分神經(jīng)元同時能夠參與機體成癮及獎賞系統(tǒng)，如下丘腦外側(cè)區(qū)域等。不同的腦區(qū)域參與調(diào)節(jié)的成癮行為不同，如尼古丁成癮主要集中于下丘腦外側(cè)與腦島區(qū)域，酒精與嗎啡成癮主要在下丘腦外側(cè)，可卡因成癮主要在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)。將OxA中腦腹側(cè)被蓋區(qū)給藥，發(fā)現(xiàn)大鼠對可卡因的需求動機增強，這主要是由于OxA誘導(dǎo)OX1R激活PKC／PLC途徑，促使VTA中的DA能神經(jīng)元N－甲基－D天冬氨酸受體活化，使得突觸后興奮性電流增強。Borgland等［19］研究發(fā)現(xiàn)，SB－334867（OX1R拮抗劑）直接給藥至VTA，可以有效地改變由于長期可卡因給藥引起的突觸可塑性，并能阻斷與此相關(guān)聯(lián)的行為敏化效應(yīng)。將SB－334867直接皮層、PVN給藥時發(fā)現(xiàn)，會降低尼古丁的軀體戒斷反應(yīng)，敲除食欲素受體的小鼠（SB－334867直接皮層、PVN給藥）沒有產(chǎn)生由高濃度尼古丁產(chǎn)生的焦慮癥狀［20］。皮下注射SB－334867，會降低嗎啡誘導(dǎo)的小鼠跳動、排便、腹瀉等反應(yīng)；全身給藥能下調(diào)Fos蛋白在伏隔核中的表達水平；藍斑核給藥會降低嗎啡引起的軀體癥狀。此外，SB－334867在酒精、食物成癮的治療中也發(fā)揮重要作用。

Ox能夠上調(diào)與成癮相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)及受體，而成癮與獎賞行為會隨著神經(jīng)遞質(zhì)向神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞增加而加強。把Ox直接注射到中腦腹側(cè)被蓋區(qū)時伏隔核區(qū)的多巴胺會顯著增加，使得與成癮相關(guān)的神經(jīng)元持續(xù)活化。在小鼠體內(nèi)基因敲除或阻斷OX1R時，由嗎啡誘導(dǎo)的DA增加的現(xiàn)象會顯著降低，由此推測，OX1R在嗎啡介導(dǎo)的獎賞系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。增加Ox或上調(diào)OX2R的表達會直接導(dǎo)致酒精成癮，這為尋找靶向于PLC／PKC途徑的藥物（治療成癮的藥物）提供理論基礎(chǔ)。

2．4 促進癌細胞凋亡

Ox除了在飲食、睡眠及藥物成癮中發(fā)揮重要作用外，在癌癥治療過程中也扮演重要角色。相關(guān)研究表明，在HT29－D4細胞中，OxA與OxB均能引起細胞形狀改變、DNA斷裂、核染色質(zhì)凝聚，且能引起線粒體中細胞色素C釋放進而激活caspase－3與caspase－7，此種現(xiàn)象在正常結(jié)腸細胞中沒有發(fā)現(xiàn)［5］。在CHO及神經(jīng)母細胞瘤中轉(zhuǎn)染OX1R的cDNA，給予Ox干預(yù)以后發(fā)現(xiàn)兩種細胞生長受到抑制且部分細胞凋亡。在CHO與大鼠的胰腺細胞中只轉(zhuǎn)染OX2R的cDNA，同樣給予食欲素干預(yù)，出現(xiàn)了上述現(xiàn)象。研究表明，OX1R誘導(dǎo)細胞凋亡主要是通過P38MAPK途徑，但在CHO細胞中主要是通過激活P53與半胱天冬酶引起的。大鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中同時表達OX1R與OX2R，OxA干預(yù)后并不影響細胞增殖，但是能通過激活半胱天冬酶而抑制細胞生長。重要的是，無論哪個時期的結(jié)腸癌與肝癌均表達OX1R的mRNA，但是鄰近的正常組織中沒有OX1R［21］。當把人的結(jié)腸癌細胞接種到裸鼠中，OxA能強烈地抑制腫瘤細胞的生長。此外，臨床表明腦瘤病人的腦脊液中OxA的含量低于正常人；良性前列腺增生的病人OX2R表達水平上調(diào)而OxA含量降低；子宮內(nèi)膜癌患者的OX2R的基因沉默［22］。由此可見，Ox受體是治療癌癥的潛在靶點，尤其是結(jié)腸癌。

Voisin等［23］研究發(fā)現(xiàn)，OX1R 活化后引起Gαq與βγ亞基分離，βγ二聚體進而激活Src－酪氨酸激酶，Src－酪氨酸激酶磷酸化免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif，ITIM）與免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosinebased switch motif，ITSM），磷酸化的ITIM、ITSM募集并激活酪氨酸磷酸酶SHP－2，誘導(dǎo)線粒體裂解，細胞色素C釋放，最終導(dǎo)致細胞凋亡（圖2）。另有發(fā)現(xiàn)，ITIM、ITSM 在OX2R及其它的GPCRs（如速激肽受體NK1、NK2、NK3）介導(dǎo)的細胞凋亡中也發(fā)揮重要作用［24］。由此推測，Ox受體介導(dǎo)的下游信號通路的某些分子有望成為治療癌癥的關(guān)鍵因子。

盡管多種跡象表明，Ox受體能夠抑制眾多癌細胞的生長，并促進其凋亡，但并不是對所有癌細胞均有抑制作用。OxA雖然能夠通過p38MAPK途徑促進細胞凋亡，但是ERK1／2卻能保護細胞免受損傷，如OxA能夠通過ERK1／2途徑保護前脂肪 細 胞 3T3－L1，并 降 低 Caspase－3 的 活 性。Skrzypski等［25］在永生化的大鼠胚胎R7細胞系中發(fā)現(xiàn)，OxA 能夠降低 Caspase－3、Caspase－7的活性，增強細胞的生存能力。Spinazzi等［26］發(fā)現(xiàn)人腎上腺皮質(zhì)瘤細胞中同時表達OX1R與OX2R，與促進細胞凋亡相反，OxA與OxB增強皮質(zhì)瘤細胞的活性。這似乎與前期研究不相符合，這主要是由于不同信號分子在不同的細胞系或信號通路中發(fā)揮的作用不同所致，如細胞色素Apaf－1的活性與不同的細胞系及生長狀態(tài)呈正相關(guān)。因此，Ox受體的下有信號通路為癌癥的治療提供可能，而其機制不明，需要我們進一步深入研究。

圖2 OX1R介導(dǎo)的細胞凋亡

3 展望

過去幾十年的研究表明，Ox系統(tǒng)在生理學及生物學中具有重要的作用，如能夠調(diào)節(jié)睡眠與清醒、飲食與能量代謝、藥物與食物成癮以及癌癥等眾多生理病理反應(yīng)。Ox受體與其它GPCRs成員的相互作用介導(dǎo)的下游信號通路也日益清晰，如能與大麻素受體、腎上腺素受體形成異源二聚化等。然而，Ox系統(tǒng)依然存在不可避免的副作用，解決這種副作用最好方法就是找到能夠特異性結(jié)合Ox受體的激動劑或拮抗劑。然而，Ox系統(tǒng)在腦部區(qū)域及亞型之間的作用是錯綜復(fù)雜、相輔相成的，因此，即便是靶向于Ox受體的藥物也會影響相關(guān)聯(lián)區(qū)域及其他受體的生理功能。本文基于Ox系統(tǒng)的藥理學作用，針對OX1R與OX2R的下游信號通路及與GPCRs家族中其它受體的相互作用關(guān)系展開研究，并取得了初步的成果［27－28］。隨著對Ox系統(tǒng)研究的不斷深入，我們有理由相信它終將成為治療失眠、肥胖、成癮、癌癥等疾病的新靶點。

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