付常喜

細(xì)胞凋亡是一種由基因控制的細(xì)胞自我消亡過程［1］。心肌細(xì)胞凋亡在心血管疾病中的作用一再得到證實，運(yùn)動訓(xùn)練對心臟疾病心肌細(xì)胞凋亡的影響一直以來鮮為人知，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，運(yùn)動醫(yī)學(xué)家更多地開始從分子生物學(xué)的角度重新考量運(yùn)動的價值。有研究顯示，雖然在適宜運(yùn)動中同樣存在缺血、缺氧現(xiàn)象，但在正常人心臟的自我保護(hù)機(jī)制下并不引起心肌細(xì)胞凋亡的增加，也不會對心臟造成損傷［2］。而一旦運(yùn)動負(fù)荷超出了機(jī)體防御的能力和心臟耐受性，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞過度凋亡，造成心臟損傷。因而本文也正是淺析運(yùn)動與心肌凋亡之間的相互作用及機(jī)制。

1 心肌凋亡

1.1 細(xì)胞凋亡概念

1972年，細(xì)胞凋亡這一術(shù)語首次以形態(tài)學(xué)概念提出，細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是指細(xì)胞在基因控制下、在一定的生理和病理條件下，細(xì)胞遵循自身程序，有序死亡的過程。與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡是主動過程，而不是一件被動的過程，細(xì)胞壞死是病理條件下自體損傷的一種現(xiàn)象；而細(xì)胞凋亡是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控，因而細(xì)胞凋亡的發(fā)生具有積極的生物學(xué)意義。過去認(rèn)為，細(xì)胞凋亡不會發(fā)生在不具備再生能力的細(xì)胞中，但近幾年的研究表明，細(xì)胞凋亡同樣存在于心肌細(xì)胞中，并在心臟生理、病理發(fā)展過程中起重要作用。

1.2 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1.2.1 線粒體途徑

在細(xì)胞凋亡過程中，線粒體作為細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，參與了大多數(shù)細(xì)胞凋亡的過程［3］。當(dāng)?shù)蛲鲂盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)到線粒體時，線粒體介導(dǎo)的內(nèi)在細(xì)胞凋亡信號通路會使線粒體外膜形成多聚Bax孔道，進(jìn)而會引起存在于線粒體膜間隙的多種蛋白釋放，如細(xì)胞色素c（Cyt-c）和Smac流出。Smac可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡的反應(yīng)強(qiáng)度及速度，以使凋亡順利進(jìn)行。釋放出的Cyt-c和ATP作為復(fù)合因子與細(xì)胞中的凋亡蛋白酶活化因子（Apaf-1）結(jié)合，并募集caspase-9，形成復(fù)合物--凋亡體。Caspase-9被募集形成凋亡體后，通過改變構(gòu)象自我激活，并引起其下游凋亡效應(yīng)組caspase如caspase-3和caspase-7的激活，而產(chǎn)生一系列酶聯(lián)激活反應(yīng)，最終引起許多底物發(fā)生蛋白質(zhì)水解導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.2.2 死亡受體途徑

通過死亡受體，胞外的死亡信號轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，攜帶凋亡信號的專一配基能即死亡配體與DR結(jié)合，并通過死亡效應(yīng)區(qū)域與其輔因子Fas相關(guān)死亡域蛋白組合而成大分子復(fù)合物，使procaspase-8自身切割轉(zhuǎn)變成具有活性的Caspase-3引起凋亡。死亡受體是一種跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體基因超家族 DR3-6、TNF-R1或 Fas（CD95），其胞外部分都有一富含半胱氨酸的區(qū)域，胞質(zhì)區(qū)有一由同源的氨基酸殘基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，有蛋白水解功能，稱DED。

1.2.3 信號傳導(dǎo)的調(diào)控

細(xì)胞凋亡信號除了可通過內(nèi)源性線粒體通路誘導(dǎo)凋亡，或通過外源性通路Fas/Fasl激活死亡受體通路外，在傳導(dǎo)的過程以及諸多通路的上游還受到其他信號的調(diào)空，其中最主要的兩條通路：一條是MAPK通路，另一條是PI3K/Akt通路。這些通路在細(xì)胞的分化和增值過程中具有極其重要的作用。

2 運(yùn)動對心臟疾病心肌凋亡的影響和調(diào)控機(jī)制

在心臟細(xì)胞凋亡相關(guān)信號通路上，運(yùn)動可以潛在地發(fā)揮有益的影響。運(yùn)動對心臟疾病心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控主要是通過熱休克蛋白、氧化應(yīng)激以及腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）等三方面機(jī)制實現(xiàn)的。

2.1 氧化應(yīng)激信號途徑與運(yùn)動

國內(nèi)外的研究證實了運(yùn)動能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，可以激活p38、C-Jun氨基酸激酶 （C-Jun N-terminal kinase，JNK）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，發(fā)揮不同作用，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號系統(tǒng)是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs），包括 p38 、JNK、ERK 等五類亞族。促使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化就是通過MAPKs激活而改變基因的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞生長、分裂乃至死亡、以及細(xì)胞間功能同步化的多種細(xì)胞生理過程。同時也有相關(guān)實驗研究了運(yùn)動對于p38信號激酶和JNK的影響，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練或急性運(yùn)動均明顯激活骨骼肌JNK活性，其中急性運(yùn)動組較運(yùn)動訓(xùn)練組低2.71倍；而心肌的JNK活性在運(yùn)動訓(xùn)練組顯著低于急性運(yùn)動組1.62倍，表明心肌與骨骼肌對運(yùn)動的反應(yīng)是不一樣的［4］。

2.2 熱休克蛋白與運(yùn)動

長時間的耐力運(yùn)動鍛煉能夠抵抗氧化應(yīng)激，并能上調(diào)HSP的表達(dá) 。耐力訓(xùn)練能夠改善骨骼肌和心肌的HSP70的蛋白含量，而慢性的低強(qiáng)度訓(xùn)練24h之后HSP90并沒有改變。慢性低強(qiáng)度的運(yùn)動后以及心肌缺血后，Mn-SOD下降，而Cu-Zn SOD和CAT的含量增加。Powers發(fā)現(xiàn)10周的有氧訓(xùn)練之后，心臟經(jīng)歷10min的再灌注和20min的缺血后，運(yùn)動組比非運(yùn)動組的HSP72含量和SOD的活性增加。通過運(yùn)動可以增加缺血再灌注損傷后心肌的耐力。Kevin認(rèn)為運(yùn)動強(qiáng)度是HSP70表達(dá)的重要因素。心臟保護(hù)作用與HSP72過表達(dá)相關(guān)，而運(yùn)動同樣也可以改善心肌的HSP72，HSP72過表達(dá)在各種應(yīng)急情況下都可以表現(xiàn)出心肌缺血再灌注后心肌的損傷。研究進(jìn)一步表明長期有氧訓(xùn)練能夠保護(hù)心肌抵抗心臟缺血再灌注的損傷和提高心肌的HSP72。Lajoiem在繼發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertension tat，SHR） 的左心室發(fā)現(xiàn)，Bcl-2 的表達(dá)和抗調(diào)亡蛋白HSP-72在運(yùn)動組明顯改善，并伴有Bax蛋白表達(dá)的改善，在運(yùn)動大鼠的Bcl-2/Bax的比值并沒有改變，提示SHR心肌抗調(diào)亡機(jī)制有效地代償了促基因的表達(dá)。

2.3 AMPK與運(yùn)動

對于心肌缺血，AMPK是一個極其重要的信號蛋白。Hardie等研究證實AMPK通過LKB1→AMPK→TSC2通路負(fù)調(diào)節(jié)TOR。在細(xì)胞能量調(diào)節(jié)中AMPK發(fā)揮著重要作用。已有的研究表明AMPK可以在低氧的骨骼肌、缺血的心肌以及骨骼肌的收縮運(yùn)動的生理性刺激下被激活。Coven等對大鼠給予遞增負(fù)荷下不同強(qiáng)度的運(yùn)動，發(fā)現(xiàn)心肌中AMPK的激活與運(yùn)動強(qiáng)度呈現(xiàn)正相關(guān)性變化，對運(yùn)動強(qiáng)度具有依賴性，但并沒有發(fā)現(xiàn)AKt的磷酸化，運(yùn)動主要激活了AMPKct2亞單位，缺血激活A(yù)MPK和運(yùn)動是心臟的一種重要的代償調(diào)節(jié)機(jī)制。Ido在體外研究發(fā)現(xiàn)AMPK的激活可以抑制高血糖誘導(dǎo)的人的內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象，但AMPK在細(xì)胞凋亡中的作用尚有爭議。

3 運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的影響

3.1 低強(qiáng)度運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的影響

運(yùn)動對心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控主要是通過腺苷酸活化蛋白激酶、氧化應(yīng)激和熱休克蛋白等機(jī)制實現(xiàn)的。低強(qiáng)度運(yùn)動可以降低阿霉素誘導(dǎo)的caspase-3的活性和心衰大鼠的心功能失常。雖然在運(yùn)動過程中心臟同樣存在缺血再灌注、缺氧等現(xiàn)象，但并不會造成心臟心肌細(xì)胞損傷。因此，低強(qiáng)度的適量運(yùn)動會使心肌細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性重塑，當(dāng)心肌細(xì)胞再一次受到較高強(qiáng)度的刺激時，心肌細(xì)胞對缺氧、缺血的耐受能力較之前肯定會明顯變強(qiáng)，盡管受損的細(xì)胞也會發(fā)生心肌凋亡，但這只是受損的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的自我恢復(fù)以及心肌細(xì)胞的自我更新與清除。

3.2 高強(qiáng)度運(yùn)動或超負(fù)荷訓(xùn)練對心肌細(xì)胞凋亡的影響

研究表明，科學(xué)系統(tǒng)的有規(guī)律的運(yùn)動可使心臟產(chǎn)生良好的適應(yīng)，這是心臟生理代償變化的結(jié)果。然而，過度訓(xùn)練則會導(dǎo)致機(jī)體和心臟不同程度的損傷，特別是對于最敏感的心臟器官來講，當(dāng)心肌細(xì)胞受到受到機(jī)械應(yīng)力作用或牽張被拉長超負(fù)荷和壓力超負(fù)荷時，可造成心肌細(xì)胞凋亡。近年來，大量的研究表明，超負(fù)荷運(yùn)動或力竭運(yùn)動時，心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量顯著增加，且細(xì)胞凋亡的程度與運(yùn)動強(qiáng)度成正相關(guān)。相關(guān)研究也證實，大量的、長期的高強(qiáng)度運(yùn)動會導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量的增加。

4 結(jié)論

細(xì)胞凋亡是一個高度調(diào)空的過程，主要通過死亡受體和線粒體以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控三個方面進(jìn)行。心肌的凋亡在心臟疾病中的作用是不容忽視的，而運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、上調(diào)HSP蛋白的表達(dá)和激活A(yù)MPK等途徑調(diào)控心臟疾病心肌凋亡。適度運(yùn)動并不引起心肌細(xì)胞凋亡增加，而高強(qiáng)度超負(fù)荷運(yùn)動可引起心肌細(xì)胞凋亡的增加。因而尋找適宜的運(yùn)動方式對患有心臟疾病的心臟有保護(hù)作用，研究運(yùn)動對心肌凋亡的作用，對于進(jìn)一步理解各種心血管相關(guān)疾病中運(yùn)動對心肌作用及其分子機(jī)制都有重要意義。

［1］吳 薇，李 欣.不同運(yùn)動方式對衰老小鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響［J］.天津體育學(xué)院學(xué)報，2009（6）.

［3］田振軍，蔡夢昕，邢維新，等.有氧運(yùn)動對心肌細(xì)胞增殖/凋亡的影響及其機(jī)制探討［J］.體育科學(xué)，2012（3）.

［3］張 鈞，許豪文，楊小英，等.運(yùn)動對心肌線粒體鈣和細(xì)胞色素C的影響［J］.體育科學(xué)，2003（2）.

［4］Chalah A，Khosravi—Far R.The mitochondial death pathway ［J］.Adv Exp Med Biol，2008，615，25-45.