李倩影等

摘要：目的 評(píng)價(jià)替莫唑胺（Temozolomide；TMZ）聯(lián)合放療（radiotherapy）治療與單純放療相比，治療腦轉(zhuǎn)移瘤（Brain Metastasis）的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed（2004年1月～2014年1月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（2004年1月～2014年1月）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)CKI（2004年1月～2014年1月）、維普醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（2004年1月～2014年1月）參考文獻(xiàn)。納入替莫唑胺聯(lián)合放療治療新診斷的腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量分析依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.0[3]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10個(gè)RCT，共包括528例患者。Meta分析結(jié)果顯示，替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組比較，其總有效率[RR=4.27，95%CI（2.64，6.92）]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替莫唑胺聯(lián)合放療治療引發(fā)的副反應(yīng)，如：白細(xì)胞減少與單純放療相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而胃腸道反應(yīng)與單純放療相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 目前國(guó)內(nèi)的有限證據(jù)表明，與單純放療相比，替莫唑胺聯(lián)合放療能提高腦轉(zhuǎn)移瘤的總有效率，但由于納入研究樣本量小且質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需要高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

關(guān)鍵詞：替莫唑胺；腦轉(zhuǎn)移瘤；放療；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，更是腫瘤患者主要致殘及死亡原因之一。與原發(fā)腦腫瘤相比，腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率高10倍，20%～40%成人惡性腫瘤患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。目前對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療多以手術(shù)、放療、化療聯(lián)合的綜合治療為主。

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ），系一種新型咪唑四嗪類(lèi)口服抗腫瘤藥。其口服后迅速吸收，生物利用度近100%[1]。該藥進(jìn)入人體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，而是廣泛分布于全身各處，通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，聚集在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，有報(bào)道稱(chēng)，其腦脊液/血漿藥物濃度比接近30%～40%[2]。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1設(shè)計(jì)類(lèi)型納入國(guó)內(nèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。

1.1.2研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18歲；②受試對(duì)象均為CT、MRI等影像學(xué)方法初次診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤；③所有受試對(duì)象血液檢查表示血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)處于正常水平；④肝腎功能基本正常；⑤卡氏評(píng)分KPS均超過(guò)50分；⑥預(yù)計(jì)患者的生存期超過(guò)3個(gè)月；⑦排除對(duì)放化療過(guò)敏者、妊娠期或哺乳期婦女；⑧受試對(duì)象種族、地域不限的中國(guó)人群；⑨未合并其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；⑩納入文獻(xiàn)能提供原始數(shù)據(jù)。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組替莫唑胺聯(lián)合放療，對(duì)照組單純放療。

1.1.4觀察指標(biāo) 主要測(cè)量指標(biāo)：有效率（response rate，RR），其中有效率為完全緩解+部分緩解。次要測(cè)量指標(biāo)：血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有重大心、腦、肺疾病而影響研究的病例；②任何時(shí)間已接受過(guò)輔助放療、化療、免疫治療和/或靶向治療的病例；③血常規(guī)及肝腎功能異常者；④未設(shè)立對(duì)照組的臨床病例報(bào)告或綜述；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑥原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)不完整而無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略 所有檢索均采用主題詞[MEDLINE（MeSH）、EMBASE（EMTREE）]與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略均通過(guò)多次預(yù)檢索后予以確定。中文檢索詞為（腦轉(zhuǎn)移瘤OR顱腦轉(zhuǎn)移瘤）AND（替莫唑胺OR泰道OR蒂清）AND（放療OR放射治療）。計(jì)算機(jī)檢索PubMed（2004年1月～2014年1月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（2004年1月～2014年1月）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)CKI（2004年1月～2014年1月）、維普醫(yī)學(xué)網(wǎng)（2004年1月～2014年1月）參考文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題名和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2名研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，如有不同意見(jiàn)則通過(guò)討論或由第3人裁定以解決分歧。制定資料提取表，提取內(nèi)容主要包括：①一般資料，即題名、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征，即研究對(duì)象的一般情況和干預(yù)措施；③研究的隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、不完整結(jié)果的報(bào)道、選擇性報(bào)道結(jié)果及其他偏倚；④測(cè)量指標(biāo)，即有效率（response rate，RR）和血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.0[3]RCT質(zhì)量的6條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法；④不完整數(shù)據(jù)報(bào)告；⑤選擇報(bào)道結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。

1.6療效判定 所有患者復(fù)查顱腦CT或MRI，根據(jù)多田公式計(jì)算腫瘤體積的變化。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0[4]軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類(lèi)變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）表示療效的效應(yīng)量，可信區(qū)間（confidence interval CI）規(guī)定為95%。各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用V2檢驗(yàn)，若納入研究具有足夠一致性（P>0.1和I2<50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若納入研究存在異質(zhì)性時(shí)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)臨床意義時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。必要時(shí)采用敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入研究的特征 初檢相關(guān)文章42篇。閱讀文題和摘要，排除重復(fù)、無(wú)具體實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容、非臨床研究、非治療性的文獻(xiàn)13篇，剩余29篇做進(jìn)一步確定，最終10個(gè)RCT[5～14]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，合計(jì)528例腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其中試驗(yàn)組269例，對(duì)照組259例。其實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組在性別、年齡、臨床分期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。TMZ治療組為替莫唑胺聯(lián)合放療，對(duì)照組為單純放射治療。

2.2療效分析

2.2.1總緩解率的評(píng)價(jià) 10個(gè)RCT[5～14]報(bào)道了有效率（response rate，RR），各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.29，I2=0%）。Meta分析顯示TMZ聯(lián)合放療組與單純放療組相比，有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=4.27，95%CI（2.64，6.92）]。見(jiàn)圖1。

圖1

2.2.2血液學(xué)不良反應(yīng) 7個(gè)RCT[5，7～12]報(bào)道了對(duì)TMZ聯(lián)合放療與單純放療的白細(xì)胞減少的比較，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.27，I2=0%）。Meta分析顯示TMZ聯(lián)合放療組與單純放療組相比，血液學(xué)不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.90，95%CI（1.14，3.15）]。見(jiàn)圖2。

圖2

2.2.3胃腸道不良反應(yīng) 6個(gè)RCT[5、7～9、12、14]報(bào)道了對(duì)TMZ聯(lián)合放療與單純放療的胃腸道反應(yīng)的比較，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random effect model），Meta分析顯示TMZ聯(lián)合放療組與單純放療組相比，胃腸道反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.66，95%CI（0.87，3.18）]。見(jiàn)圖3。

圖3

3 討論

腫瘤腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)極其復(fù)雜多階段、多步驟的病理過(guò)程。顱腦是各類(lèi)惡性腫瘤中常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)病率較高，而且患者預(yù)后多不佳，一般認(rèn)為，腦轉(zhuǎn)移瘤的中位生存期在未作正規(guī)治療的患者是1個(gè)月；單純皮質(zhì)激素治療的是2個(gè)月；接受放療的是5～6個(gè)月；綜合治療可望達(dá)6個(gè)月以上[15]。替莫唑胺是一種新型抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制明確，既可以作用于分裂時(shí)期的腫瘤細(xì)胞，致使其上的甲基化鳥(niǎo)嘌呤失去配對(duì)堿基，從而損傷其系統(tǒng)；還可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯于G2和M期，引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其細(xì)胞毒作用。

本研究利用Meta分析評(píng)估替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及安全性，結(jié)果顯示：與單純放療相比，放化療聯(lián)合方案能夠提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者的有效率，同時(shí)對(duì)血液系統(tǒng)反應(yīng)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率略有影響，對(duì)胃腸道不良反應(yīng)無(wú)明顯影響。

本研究考慮到納入研究樣本量較小，部分文獻(xiàn)未明確提及是否采用隨機(jī)分配方法及分配隱藏，同時(shí)關(guān)于有效率及對(duì)血液系統(tǒng)及胃腸道反應(yīng)等遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率的研究由于納入文獻(xiàn)數(shù)目較少，不排除存在發(fā)表偏倚的可能。上述結(jié)論的得出尚需要高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

總而言之，腦轉(zhuǎn)移瘤作為惡性腫瘤的晚期表現(xiàn)，預(yù)后較差，因此在患者一般情況尚可的條件下，綜合替莫唑胺聯(lián)合放療的治療方式為一種較好的選擇，對(duì)于改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命、減少治療副反應(yīng)，具有重要意義。相信隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及新的治療方案的探索聯(lián)合治療方案的不斷完善，相信對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療一定會(huì)有更高的飛躍，給患者帶來(lái)生存獲益。

參考文獻(xiàn)：

[1]崔向麗，武迎磊，孫爽，等.替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究進(jìn)展[J].藥物與臨床，2010，7（16），49-51.

[2]Verschuur AC，Grill J，Lel0uch-Tubiana A，et al.Temozolomidein paediatric high-grade glioma：a key for combinationtherapy[J].Br JCancer，2004，9 l（3）：425-429.

[3]HIGGINS JPT，GREEN S（EDITORS）.Cochrane handbook for systematic reviews of in terventions version 5.0.0（updated February2008）[EB/OL].[2008-07-7].http：//www.cochran e-handbook.

[4]ReviewM anager（RevMan）（Computer program）.Version 5.0.0ForWindows[M].Copenhag en：TheNordic CochraneCentre，TheCochrane C ollaboration，2008.

[5]畢卓菲，劉宜敏，何艷，等.替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志，2012，21（4），412-418.

[6]董正，范益民，劉曉東，等.肺癌腦轉(zhuǎn)移不同化療藥物聯(lián)合全腦放療治療臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜，2010，10，8（10），1263-1264.

[7]彭濟(jì)勇，曾建倫，朱澤文，等.口服替莫唑胺同步放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9（11），37-38.

[8]鄔德東，楊芬，姚定珠.替莫唑胺聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀察[J].臨床腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，9，21（9），1997-1999.

[9]謝家印，向德兵，王閣，楊鎮(zhèn)洲，李毅，余嫻，羅唯，王東.替莫哇胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2007，10，36（19），1941-1941.

[10]晏黨，歐陽(yáng)艷君，陳小英，等.口服替莫咄胺同步放射治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效評(píng)價(jià)[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，10，18（20），3485-3486.

[11]張耀勇.替莫唑胺口服同步全腦放療治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的療效[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，10，8（28），162-163.

[12]楊永輝，李欣欣，楊璟.腦轉(zhuǎn)移瘤再次放療聯(lián)合替莫唑胺治療與單純?cè)俅畏暖煹寞熜П容^[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，2（34），631-633.

[13]應(yīng)學(xué)明，吳浩源，熊建萍，等.放療同步口服替莫唑胺治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤療效評(píng)價(jià)[J].實(shí)用癌癥雜志，2006，9，21（5），516-518.

[14]周蕾，安廣宇，岳振東，等.替莫唑胺聯(lián)合放療在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中的臨床研究[J].中國(guó)藥房，2011，22（22），2072-2073.

[15]Posner J.Management ofcent r al nervous systemMetastasis[J].Semi Oncology，1997，4（1）：8l-91.

編輯/許言