高海濤,徐 潤，+,曹衛(wèi)鑫,嚴(yán)業(yè)繪媚,周 旭,許 茜,2,3,*

(1.東南大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系,江蘇南京 210009;2.東南大學(xué) 環(huán)境與醫(yī)學(xué)工程教育部重點實驗室,江蘇南京 210009;3.東南大學(xué) 蘇州市環(huán)境與生物安全重點實驗室,江蘇蘇州 215123)

食品乳化劑相關(guān)的食品安全風(fēng)險

高海濤1,徐 潤1，+,曹衛(wèi)鑫1,嚴(yán)業(yè)繪媚1,周 旭1,許 茜1,2,3,*

(1.東南大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系,江蘇南京 210009;2.東南大學(xué) 環(huán)境與醫(yī)學(xué)工程教育部重點實驗室,江蘇南京 210009;3.東南大學(xué) 蘇州市環(huán)境與生物安全重點實驗室,江蘇蘇州 215123)

食品乳化劑的消耗量逐年遞增,人群通過膳食攝入乳化劑的水平亦隨之增高。乳化劑可增加腸細(xì)胞的通透性,誘發(fā)自身免疫性疾病,同時還可提高食品中污染物質(zhì)的生物利用率。關(guān)注食品乳化劑對污染物質(zhì)內(nèi)暴露劑量的影響,防止食品安全風(fēng)險被低估,有利于控制食品乳化劑帶來的潛在危害。

食品乳化劑,腸通透性,生物利用率,食品安全

食品乳化劑是指通過改變界面的表面張力使食品的多相體系(水、蛋白質(zhì)、脂肪、糖類等)各組分相互融合,形成穩(wěn)定、均勻的形態(tài),改善內(nèi)部結(jié)構(gòu),簡化和控制加工過程,提高食品質(zhì)量的一類添加劑[1]。按不同的應(yīng)用,乳化劑又叫表面活性劑或去污劑,由親水性的頭部和疏水性的尾部構(gòu)成。文獻(xiàn)中的表面活性劑、去污劑,本文均統(tǒng)稱為乳化劑。

乳化劑應(yīng)用廣泛,除食品工業(yè)外,還可應(yīng)用于塑料、高分子材料、化妝品、制藥等方面[2]。在制藥工業(yè)上,乳化劑不僅利于藥物的生產(chǎn)加工,維持藥物的穩(wěn)定性,更能促進(jìn)難吸收藥物(如蛋白質(zhì)、多肽等大分子藥物)的吸收,提高其生物利用率從而增強(qiáng)藥效[3-5]。如吐溫80包裹在葛根素納米顆粒上,可促進(jìn)其通過血腦屏障,提高藥效[6]。在諸多情況下,加入食品中的乳化劑正如在藥劑中使用的一樣,如蔗糖酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等[7],有著促吸收作用,可促使食品中的污染物進(jìn)入機(jī)體,提高其內(nèi)暴露水平,增強(qiáng)其毒害作用,可能導(dǎo)致與之相關(guān)的食品安全問題。

本文就食品乳化劑的使用現(xiàn)狀、與自身免疫性疾病的關(guān)系以及食品乳化劑相關(guān)的食品安全等進(jìn)行了綜述,為食品乳化劑與食品安全相關(guān)的科學(xué)研究提供一些基礎(chǔ)資料。

1 食品乳化劑使用現(xiàn)狀

1.1 國內(nèi)外乳化劑的消耗量

聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織/世界衛(wèi)生組織食品添加劑和污染物聯(lián)合專家委員會(簡稱JECFA)公布的具有乳化功能的食品添加劑有69種,其中消費量最大的5類食品乳化劑中,居首位的是脂肪酸甘油酯,超過總量的50%,居第二位的是大豆磷脂(卵磷脂)及其衍生物,約占總量的20%;蔗糖脂肪酸酯(簡稱蔗糖酯)和失水山梨醇脂肪酸酯(司盤)各約占10%,丙二醇脂肪酸酯約占6%[8-9]。20世紀(jì)80年代中期,全球食品乳化劑的消費量為20萬t/年,1990年食品乳化劑的需求量已超過25萬t,其中美國食品乳化劑的消費量為18.3萬t,日本2.5萬t,德國5萬t[1,10]。2009年數(shù)據(jù)顯示,歐、美等發(fā)達(dá)國家及地區(qū)對食品乳化劑的需要量超過30萬t,日本每年的需要量約17萬t,其中70%都是用在面包、蛋糕、餅干等烘焙食品的加工[11]。1993年,我國食品乳化劑的消費量約1.1萬t,而1996年我國的食品乳化劑的產(chǎn)量才達(dá)到9000 t[10]。2004年底數(shù)據(jù)顯示,我國年產(chǎn)蔗糖脂肪酸酯約150萬t,司盤(Span)、吐溫(tween)系列約2000 t,所有乳化劑的產(chǎn)量較10年前翻了一倍[9]。隨著食品加工業(yè)的不斷發(fā)展,加工食品的種類和消費量的提高,食品乳化劑的消耗量也逐年提升。

1.2 我國食品乳化劑的種類及使用范圍

1986年頒布的《GB2760-86 食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中允許使用的食品乳化劑僅12種[12];到了1996年,《GB2760-1996 食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中允許使用的食品乳化劑約20種,除酪蛋白酸鈉、單硬脂酸甘油酯和改性大豆磷脂可在各類食品中按生產(chǎn)需要適量使用外,其他乳化劑在常見食品中的最大使用限值范圍為0.01～10 g/kg,而且每種乳化劑的使用范圍較窄[13]。2014年頒布的《GB2760-2014食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》中的食品乳化劑達(dá)40種/類,且每種乳化劑可應(yīng)用于多種食品,如雙乙酰酒石酸單雙甘油酯(DATEM,INS:472e)可應(yīng)用于62種/類食品當(dāng)中,其最大使用量限值范圍為1～50 g/kg。一種食品中也可能使用多種乳化劑,如面制品中可能同時添加了單硬脂酸甘油酯、改性大豆磷脂、硬脂酰乳酸鈉等[14]。此外,單雙硬質(zhì)酸甘油酯、改性大豆磷脂、酶解大豆磷脂、磷脂、乳酸脂肪酸甘油酯、乙?；瘑坞p甘油脂肪酸酯等6種(GB2760-2014 表A.2)作為食品乳化劑可在各類食品中按生產(chǎn)需要適量使用[14]?？梢?我國允許使用的食品乳化劑種類數(shù)目、使用劑量和范圍均有明顯的擴(kuò)大。而美國、日本可作為乳化劑的食品添加劑僅有27種/類和8種/類[15-16],遠(yuǎn)低于我國的40種/類。我國常用的食品乳化劑主要有單硬脂酸甘油酯(單甘脂)、大豆磷脂(卵磷脂)、蔗糖酯、司盤(Span)和吐溫(Tween)、硬脂酰乳酸鈉(SSL)和硬脂酰乳酸鈣(CSL)等。其中,單甘酯的使用量約占所有食品乳化劑的50%,其在各類食品中可按生產(chǎn)需要使用使用[9,14]。

1.3 我國人群食品乳化劑的攝入水平

根據(jù)我國2002年膳食與營養(yǎng)素攝入狀況的調(diào)查報告,結(jié)合當(dāng)時有效的《GB2760-1996 食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》所允許最大使用限值的要求進(jìn)行評估,我國居民當(dāng)時通過日常膳食攝入各種乳化劑的總劑量不小于254 mg/kg/d[13,17]。人群除了通過膳食攝入乳化劑,還可能通過藥物、洗滌劑、塑料制品等攝入一定劑量乳化劑。據(jù)估計,20世紀(jì)80年代成人通過洗滌用品攝入的乳化劑約1 mg/kg/d,而嬰兒的攝入水平在7～10 mg/kg/d[18]。目前,人們通過非膳食途徑攝入各種乳化劑的水平將更高。有研究認(rèn)為,環(huán)境中存在的乳化劑還可在動植物體內(nèi)富集,隨著食物鏈的傳遞,在人體內(nèi)蓄積[19]。隨著我國食品、制藥、日化等行業(yè)的快速發(fā)展,乳化劑消耗量的提升,人們通過各種途徑攝入乳化劑的水平日益提高。

2 食品乳化劑與自身免疫性疾病

2.1 食品乳化劑增加自身免疫性疾病的發(fā)生率

人和動物的腸消化系統(tǒng)存在著四道防線:腸道表面疏水性的黏液層、腸上皮細(xì)胞膜、細(xì)胞膜上的P-糖蛋白(P-gp)、細(xì)胞間的緊密連接,可阻礙外源性大分子進(jìn)入機(jī)體,而食品乳化劑可攻擊這四道防線,提高腸消化系統(tǒng)的通透性,進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫性疾病,如糖尿病、克羅恩病、乳糜泄、腸易激綜合征等的發(fā)病率提高[7,20]。有報道稱,自身免疫性疾病和應(yīng)變性疾病的發(fā)病率較上世紀(jì)有明顯的升高,這可能與日常膳食攝入的食品乳化劑有關(guān)[7]。食品乳化劑單雙脂肪酸甘油酯、麥芽糖醇、雙乙酰酒石酸單甘油酯、乳酸鈣等中的一種或多種應(yīng)用于食糖的生產(chǎn)加工,而且后三種乳化劑在糖的加工過程中可按生產(chǎn)需要適量使用[14]。因此,在攝入食糖的同時,也攝入了一定量的食品乳化劑,從而提高患克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險[21]。而降低糖的攝入可有效預(yù)防乳糜泄和糖尿病[22]。人群隊列研究顯示,每日攝入大量的奶酪和人造黃油的人群患克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險較大[23];而奶酪和黃油的生產(chǎn)加工需要添加一種或多種食品乳化劑,而且允許使用的劑量都相對較大,如吐溫、單雙脂肪酸甘油酯等[14]。

2.2 食品乳化劑誘導(dǎo)免疫性疾病的機(jī)理研究

細(xì)胞膜的通透性和細(xì)胞膜上的P-糖蛋白(P-gp)是乳化劑誘導(dǎo)自身免疫性疾病機(jī)理的兩個重要方面。細(xì)胞膜可防止細(xì)胞外物質(zhì)自由進(jìn)入細(xì)胞,從而保證細(xì)胞內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定,使各生化反應(yīng)有序進(jìn)行。當(dāng)細(xì)胞膜的通透性增加,細(xì)胞膜的選擇性功能降低或者消失,細(xì)胞外物質(zhì)可進(jìn)入細(xì)胞,可對機(jī)體造成損傷。而細(xì)胞膜上的P-gp可阻礙細(xì)胞外的大分子進(jìn)入細(xì)胞,也可將細(xì)胞內(nèi)的外源性物質(zhì)排出體外,若其功能受到抑制,將增加外源性有害物質(zhì)的毒理作用。

2.2.1 提高細(xì)胞膜的通透性 諸多研究已證實,應(yīng)用于食品中的乳化劑可提高腸細(xì)胞的通透性,甚至造成腸屏障功能損傷[24-26]。Ilback等[24]認(rèn)為,脂肪中存在著天然的乳化劑,長期高水平高脂膳食有誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞損傷,提高腸細(xì)胞通透性的風(fēng)險。單次給予SD大鼠灌胃5 mL 1%和10%(w/w)的食品乳化劑吐溫80可促進(jìn)大鼠胃腸道對膳食脂肪(甘油三酯)的吸收,而10%的吐溫80對大鼠腸道有一定的毒性作用[25]。對于乳化劑十二烷基聚乙二醇醚(Brij35),它能夠降低大鼠腸上皮細(xì)胞膜的疏水作用從而提高其通透性,導(dǎo)致外源性大分子和毒物等可通過腸細(xì)胞進(jìn)入機(jī)體,從而造成損傷[26]。有研究表明,乳化劑還能夠?qū)е卤丘つさ膿p傷,降低其防御功能[27]。

離體實驗也證實了乳化劑能夠增加細(xì)胞膜的通透性。吐溫系列乳化劑(吐溫20、吐溫60、吐溫85)能夠濃度依賴性的增加Caco-2細(xì)胞膜的通透性[28],如0.5%(v/v)吐溫80能夠顯著提高Caco-2細(xì)胞膜的通透性,其與1%(v/v)丙二醇脂肪酸酯的混合物可將Caco-2細(xì)胞的通透性提高10倍,同時也導(dǎo)致細(xì)胞損傷[4];0.01%(v/v)吐溫80能夠使E.coli穿過Caco-2細(xì)胞膜的能力提升59倍,而0.1%(v/v)吐溫80還能夠提高E.coli穿過人微皺褶細(xì)胞(M-細(xì)胞)和派爾集合淋巴結(jié)(Peyer’s patch)的能力[29]。0.4 mmol/L十二烷基磺酸鈉(SDS)暴露20 min可恢復(fù)性的增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞膜的通透性,提高其對甘露醇和聚氧乙烯的吸收;當(dāng)暴露時間超過2 h時,Caco-2細(xì)胞通透性的改變不能再恢復(fù)[30]。說明細(xì)胞膜的通透性與乳化劑暴露還存在著時間的依賴性。

腸表面細(xì)胞損傷能夠快速地修復(fù),然而當(dāng)其損傷嚴(yán)重時,腸細(xì)胞膜的通透性增加,細(xì)胞內(nèi)的乳酸脫氫酶(LDH)、磷脂等釋放進(jìn)入胃腸道,因此腸道中LDH和磷脂水平的顯著變化可提示腸細(xì)胞損傷程度[4,31]。細(xì)胞膜通透性的增加會伴有跨膜電阻降低(TEER)以及細(xì)胞形態(tài)的改變。如蔗糖酯可降低細(xì)胞膜的跨膜電阻,提高細(xì)胞膜和緊密連接的通透性,提高LDH水平[32];0.4 mmol/L SDS使Caco-2細(xì)胞的微絨毛縮短,使細(xì)胞頂部的細(xì)胞膜損傷,微絲肌動蛋白解聚,細(xì)胞間的緊密連接分離[30]。

以上說明,乳化劑可提高細(xì)胞膜的通透性,導(dǎo)致有害物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞,還可造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變,從而對機(jī)體造成損傷。

2.2.2 抑制P-gp的活性 P-gp是一種ATP依賴性的跨膜蛋白,由多藥耐藥基因MDR1編碼,可阻礙腸道中大分子藥物、細(xì)菌、毒素等進(jìn)入細(xì)胞,同時也能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的有毒有害物質(zhì)排出體外。有研究表明,食品乳化劑單硬脂酸甘油酯和單油酸甘油酯(500 μmol/L)是P-gp的抑制劑,可抑制P-gp蛋白的表達(dá)[33];聚氧乙烯(40)硬脂酸酯能夠通過抑制P-gp ATP酶活性從而抑制P-gp外排系統(tǒng)的功能,且存在濃度依賴性[34]。聚氧乙烯蓖麻油和吐溫80也是P-gp的抑制劑,在體內(nèi)外實驗中已經(jīng)得到了證實[35-36]。當(dāng)P-gp活性受到抑制,腸道中的外源性化學(xué)物質(zhì)、細(xì)菌等進(jìn)入機(jī)體,誘發(fā)自身免疫性疾病。本課題組研究表明,吐溫80可損傷線粒體的結(jié)構(gòu)與功能,導(dǎo)致線粒體的供能作用不足,從而影響P-gp調(diào)節(jié)的外排系統(tǒng)的功能,致使塑化劑鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)的生物利用率提高[37]。

3 食品乳化劑相關(guān)的食品安全問題

經(jīng)口生物利用率/度是描述物質(zhì)在胃腸道內(nèi)釋放、吸收、代謝、最終到達(dá)循環(huán)系統(tǒng)的過程,是被機(jī)體攝入后經(jīng)消化吸收后而達(dá)到組織產(chǎn)生毒性作用的劑量水平(內(nèi)暴露劑量)占外暴露劑量(食品污染物的污染總量)的比例[38]。腸細(xì)胞通透性的增加可促使大分子化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體,從而可提高其生物利用率。十二烷基聚乙二醇醚(Brij35)(6,30,60 μmol/L)可通過抑制P-gp活性,提高Caco-2細(xì)胞膜的通透性,降低其外排作用(72.0%,81.7%,89.7%),從而提高B12H(雙(12)-5-氨基-5,6,7,8-四氫喹諾啉酮)生物利用率[39]。十二烷基麥芽糖苷(dodecyl maltoside,DM)可將安替瑞林在大鼠體內(nèi)的吸收提高8.7倍;當(dāng)與檸檬酸混合,以膠囊的方式給藥時,DM可將安替瑞林在犬體內(nèi)的生物利用率從14.9%提高到43.5%[40],同時也說明合理的給藥方式也能夠提高藥物的生物利用率。乳化劑在提高藥物生物利用率的同時,也能夠提高毒素等有害物質(zhì)的生物利用率,增加其內(nèi)暴露水平,從而提高有害物質(zhì)致病的風(fēng)險,如食物中毒、引起機(jī)體的慢性危害以及致畸、致癌等作用。本課題組的前期研究已經(jīng)證實,吐溫80可將SD大鼠對塑化劑DEHP及其代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單(2-乙基己基)酯(MEHP)的相對生物利用率分別提高1.9倍和2.2倍,從而增加其毒理作用[37]。

不同乳化劑的促吸收作用機(jī)理可能不同,同一種乳化劑的促吸收作用可能存在多種機(jī)理相互復(fù)合。而且不同的乳化劑之間存在著協(xié)同作用,其作用效果更為顯著,由此引起的食品安全風(fēng)險更高。例如,含有0.5%吐溫80和1%丙二醇脂肪酸酯的混合物可將Caco-2細(xì)胞的通透性提高10倍[4];TX-100與N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用,可將大鼠腸細(xì)胞對葡聚糖標(biāo)記的異硫氰酸熒光素的吸收率增加22.5倍,絕對生物利用率提高了11.7%[41]。0.1%的十二烷基醚硫酸鈉、癸烷基三甲基溴化銨和椰子酰胺基丙基羥基磺內(nèi)鹽(chembetaine)聯(lián)用可將Caco-2細(xì)胞對甘露醇和地高辛的通透性分別提高15倍和8倍[42]。中鏈脂肪酸和卵磷脂以質(zhì)量比3∶1混合,混合物濃度≥4 mmol/L時,可將其對甘露醇和肝素的表觀滲透系數(shù)(Papp)提高10倍[43]。

根據(jù)Meezan等人[44]的專利可知,親水性蔗糖酯是許多藥物的高效吸收促進(jìn)劑,其在多肽類中的有效作用劑量為200 μg/d。在我國,一份60 g的面包制品可能含有0.18 g蔗糖酯,這已達(dá)到有效作用劑量的900倍[14];在美國,一份100 mL的嬰兒奶粉中可能含有12 mg蔗糖酯,也已經(jīng)是有效劑量的60倍[45]。因此,鑒于這些乳化劑在極低濃度時其吸收促進(jìn)的效果很明顯,在食品工業(yè)中用量又相對較高,食品中污染物的生物利用率極可能被顯著提高,內(nèi)暴露劑量增大,導(dǎo)致相關(guān)的食品安全問題,如食物中毒。

食品污染物種類繁多,如生物毒素、農(nóng)/獸藥殘留、重金屬、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等[46-47]。前已述及,在食品的生產(chǎn)加工過程中,同一種乳化劑可應(yīng)用于多種食品,一種食品中也可以同時添加多種乳化劑[14]。實際應(yīng)用過程中,食品中同時添加多種乳化劑更有利于生產(chǎn)加工和改善品質(zhì)。在物質(zhì)充裕的今天,人們不可避免地會同時食用多種加工食品。這意味著人群通過日常膳食可同時攝入多種乳化劑,而且總劑量應(yīng)不小于254 mg/kg/d[13,17],且多種食品乳化劑之間也存在著協(xié)同效應(yīng)[4,37],這將進(jìn)一步加大化學(xué)危害物的毒性效應(yīng)。然而,現(xiàn)行的食品安全風(fēng)險評估體系未考慮添加劑(如乳化劑)的促吸收作用,可能導(dǎo)致人類食品安全風(fēng)險被低估。

符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的食品本身是安全的,但食品中存在的乳化劑可能會促進(jìn)消化系統(tǒng)對腸道中原本存在的細(xì)菌、毒素以及外源性化學(xué)物質(zhì)的吸收,且此作用具有長期性和連續(xù)性,極有可能由此造成原本“安全”的食品中污染物實際暴露劑量的累積性提高,引發(fā)毒理效應(yīng)。因此,由乳化劑引起的食品安全問題不容忽視,但令人遺憾的是,迄今相關(guān)的研究尚是空白。

4 展望

膳食是人群污染物暴露的主要途徑,膳食污染物暴露呈現(xiàn)多種類、長期、低劑量的特點,尤其是在食品安全受到社會各界前所未有關(guān)注的今天,相關(guān)的研究工作應(yīng)更加深入細(xì)致,才能更準(zhǔn)確的評估食品的安全風(fēng)險。

污染物的吸收受到食物基質(zhì)、污染物的理化性質(zhì)、食物中其他營養(yǎng)素水平以及機(jī)體的營養(yǎng)狀況的影響[38]。乳化劑在加工食品中廣泛使用,其種類數(shù)目多、人均攝入水平高,是一種值得關(guān)注的食品基質(zhì)因素。污染物的生物利用率是確定內(nèi)暴露量的重要依據(jù),但當(dāng)前的人群隊列研究僅說明食品乳化劑消耗水平與自身免疫性疾病的發(fā)生率呈正相關(guān)[20],還缺乏食品乳化劑引發(fā)食品安全問題直接的確鑿證據(jù)。食品中的乳化劑影響污染物的生物利用率研究目前仍存在相當(dāng)大的空白,相關(guān)的研究有望為改進(jìn)食品安全相關(guān)的健康風(fēng)險管理措施提供科學(xué)依據(jù),無疑具有重要的實際意義。

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Food safety risk related to food emulsifiers

GAO Hai-tao1,XU Run1,+,CAO Wei-xin1,YAN Ye-hui-mei1,ZHOU Xu1,XU Qian1,2,3,*

(1. Department of Nutrition and Food Hygiene,School of Public Health,Southeast University,Nanjing 210009,China;2. Key Laboratory of Environmental Medicine Engineering,Ministry of Education,Southeast University,Nanjing 210009,China;3. Suzhou Key Laboratory of Environment and Biosafety,Southeast University,Suzhou 215123,China)

The application of food emulsifiers has been increased year by year,as well as its daily intake by people. Food emulsifiers can improve the permeability of intestinal epithelia,and induce autoimmune diseases. Meanwhile,they can increase the bioavailability of contaminats in food. In order to control their potential hazards being brought to people,attentions should be paid to the effects of food emulsifiers on contaminats’ internal exposure level,preventing food safety risks being underestimated.

food emulsifier;intestinal permeability;bioavailability;food safety

2015-03-27 +同為第一作者

高海濤(1986-)，男，博士研究生，研究方向：營養(yǎng)與食品衛(wèi)生，E-mail:gaohaitaosky@163.com。 徐潤(1991-)，男，碩士研究生，研究方向：營養(yǎng)與食品衛(wèi)生，E-mail:1046834156@qq.com。

*通訊作者:許茜(1968-)，女，博士，教授，研究方向：食品安全,E-mail:q_xu68@163.com。

國家自然科學(xué)基金項目(81172721；81473019)；東南大學(xué)SRTP項目(T15422010；15422009)。

TS201.6

A

1002-0306(2015)23-0280-05

10.13386/j.issn1002-0306.2015.23.049